COPD“肥胖悖论”的相关混杂因素分析

Analysis of Confounding Factors Related to Obesity Paradox in COPD

摘要: 低体重指数(Body Mass Index, BMI)是慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)患者死亡的独立危险因素，COPD的发生发展与体重减轻和骨骼肌萎缩相关。然而，目前肥胖的全球流行改变了COPD患者所观察到的营养异常的性质。近几年国内外众多研究结果提示，COPD患者同冠心病、心力衰竭、高血压、II型糖尿病一样，也存在“肥胖悖论”，即肥胖未必缩短患者的预期生存时间，对一些慢性病而言，可能反而是保护性因素。然而关于“肥胖悖论”的议题一直存在争议。这一议题对慢性阻塞性肺疾病亦非常感兴趣，也是正在进行研究的一个重要领域。但现有证据来看，肥胖与COPD之间的关系似乎更加复杂，其中多个混杂因素参与并导致了这一结果。

Abstract: Low Body Mass Index (BMI) is an independent risk factor for death in patients with Chronic Ob-structive pulmonary Disease (COPD), the development of which is associated with weight loss and skeletal muscle atrophy. However, the current global epidemic of obesity has changed the nature of the nutritional abnormalities observed in patients with COPD. In recent years, many domestic and foreign research results suggest that COPD patients, like coronary heart disease, heart failure, hypertension, type II diabetes, there is also an “obesity paradox”, that is, obesity may not shorten the expected survival time of patients, but for some chronic diseases, may be a protective factor. However, the issue of the obesity paradox remains controversial. This topic is also of great interest to chronic obstructive pulmonary disease and is an important area of ongoing research. But the available evidence suggests that the relationship between obesity and COPD is more complex, with multiple confounding factors contributing to the outcome.

1. 引言

“肥胖悖论”(Obesity Paradox)指的是在包括COPD在内的几种慢性疾病状态下观察到的超重和肥胖与延长生存时间有关，特别是在严重疾病中 [1] 。一个前瞻性队列研究评估了190名按BMI分类的稳定期COPD患者，发现超重组的存活率往往更高，但这一数据分析没有达到统计学意义 [2] 。在另一项针对187,647名因COPD急性加重而住院的患者的回顾性队列研究中，发现肥胖是使用无创正压呼吸机及有创机械通气的危险性因素，相反，肥胖却与较低的住院死亡率相关，然而，在调整了潜在的混杂因素后，这种关联不再具有统计学意义，在使用逆概率加权法的分析中，结果相似 [3] 。上述研究均对“肥胖悖论”提出了质疑。结合西北大学在JAMA心脏病学杂志发表的一项大型前瞻性队列研究提示，肥胖者心血管发病率和死亡率显著增加，而且寿命更短，“肥胖悖论”之所以存在，是因为胖子发病时间早，即而生存时间更长了，就如癌症筛查，早发现者比晚发现者有更长的生存期 [4] 。那我们是不是也可以认为肥胖本身的原因导致了肥胖COPD患者被更早地诊断为COPD，而获得了比非肥胖者更长的预期寿命。除了上述的观点，在目前关于COPD“肥胖悖论”的研究常常混淆了肌肉和脂肪在COPD的病情发展中发挥的作用。我们熟知的BMI，它里面包涵了肌肉质量和脂肪质量，肌肉质量一直是COPD患者的保护性因素，故若“肥胖悖论”成立时，是不是可以认为相对于肥胖，良好的肌肉质量在这过程中发挥了更重要的作用 [5] 。另外，COPD病情程度、是否吸烟及是否与复杂的不同种类的疾病(如COPD)之间相互作用等混杂因素均会影响临床的研究结果。故面对上述对于COPD“肥胖悖论”的争议性，我们从现有的理论出发，分析哪些可能的因素会导致COPD患者“肥胖悖论”这一现象。

2. 肥胖导致机体有更低的FEV1

评估与BMI相关的肺功能变化的研究发现，在健康的年轻人中，随着基线BMI的增加和BMI的增加，FEV1和FVC都会下降，同时减重的人群，这些肺功能参数也会相应的增加 [6] 。在这些前提下，可以肯定肥胖本身导致FEV1降低，导致肥胖患者被错误地归类为与他们实际的COPD临床阶段相比有更严重的支气管阻塞。因此，高BMI对肺功能的影响导致肥胖COPD患者疾病初始可能被误认为比非肥胖COPD患者处于更严重的肺功能等级，或者高BMI对气道阻塞加重的影响使得肥胖COPD患者更早出现症状，近而体现出较非肥胖COPD患者有更长的生存期。另外，COPD的“肥胖悖论”，这可能跟恶病质的反义词有关，疾病发展到后期，机体自身组织被消耗，食欲减退、体重下降、全身衰竭及代谢异常，此时，较高的BMI意味着更高的能量储备，相较BMI较低患者，亦可获得更长的生存期。故，按照上述的观点，肥胖在疾病的恶病质阶段确实起到了积极的作用。但对于“肥胖悖论”概念为肥胖因素延长了某一特定疾病的生存期来说，有待进一步研究，因为疾病的后期，机体的生理病理变化不单单是这一种疾病作用的结果，而是机体多系统、多因素共同作用的结果。故从某种意义来说，“肥胖悖论”的概念需重新设立更具体的适用背景。

3. 肥胖对肺过度充气的保护作用

慢性阻塞性肺疾病患者的主要症状是活动时进行性加重的呼吸困难。解释这一症状的主要病理生理改变之一为肺过度膨胀，其定义是呼吸道和肺内气体容量异常增加，导致功能残气量(FRC)明显增加 [7] 。在肥胖症中，ERV (呼气储备容量)和FRC (功能剩余容量)已被证明随着BMI的增加呈指数下降 [8] 。故与FEV1相匹配的瘦型COPD受试者相比，肥胖的COPD患者意味着平静呼气末再尽力呼出的气体量减少，即较非肥胖者表现出较少的肺过度充气。肥胖患者有较少的肺过度充气是由于脂肪在胸部和腹部积聚，限制了横隔膜的向下运动和胸壁的向外运动，故静态肺体积随着BMI的增加而减少 [9] [10] 。另外，与非肥胖COPD患者相比肥胖COPD患者有更高的吸气量和吸气量/TLC比率 [11] 。而且，已有研究表明，这些肺功能的改变可能对肥胖的COPD患者具有一定的预后优势；同时，肺过度充气的指标，如吸气量减少和吸气量/TLC比率减少，可能是死亡率增加的预测指标。故肥胖症对肺过度充气的保护作用为肥胖COPD患者预后的积极因素，也部分解释了肥胖COPD患者的更好结果。

4. 肥胖COPD患者可能有更低级别的肺气肿

在COPD患者中已经被证明，肺气肿的程度与脂肪质量的损失有关，因此与较低的体重有关 [12] 。此外，有研究示，肺气肿的肺减容手术(LVRS)后，患者的BMI较前显著增加 [13] 。结合临床COPD肺气肿组比无肺气肿组FEV1/预计值更低、肺功能(FEV1, FVC)更差、气体滞留重、平均BMI低这一现象。可以假设超重肥胖的一部分COPD患者无肺气肿或肺气肿程度较低。另外，肺气肿 > 20%是FEV1/预计值的显著负性预测因子及肺气肿的程度和COPD相关的死亡率有关 [14] 。因此，肥胖对COPD患者死亡率的保护作用一部分可以用低级别肺气肿来解释。然而，上述推测需要进一步研究，可以重点调查评估身体成分、气流受限和肺气肿程度对死亡率的综合影响。

5. BMI可能是COPD患者生存或健康结局的误导性指标

BMI没有携带任何关于身体成分的信息，而代谢和功能活跃的去脂体重(FFM)已被证实与生存呈正相关，是COPD死亡率的独立预测因子 [15] 。由于患者进行体力活动的能力，即心肺功能与FFM有关，故强调的是心肺功能(CRF)在“肥胖悖论”里面的潜在作用，在COPD中也是如此，决定心肺功能的FFM可能对死亡率的影响往往更大，而不是包含脂肪质量的BMI。另外，研究表明，心肺健康水平改变了肥胖悖论，无论肥胖状况如何，不健康的男性死亡的可能性大约是健康男性的两倍，肥胖的健康男性和非肥胖健康男性有一样的生存期 [16] 。此外，将BMI视为肥胖衡量标准的另一个局限性是，它不能区分区域脂肪分布。有研究表明，体脂分布与肺功能密切相关 [17] 。来自意大利的一项队列研究表明，腹型肥胖具有独立预测肺损伤的能力 [18] 。此外，已经证明，其他腹部肥胖标记物，如腰臀比或腹部高度，在调整BMI后与FEV1和FVC成反比 [19] 。另外，在2021年关于一项COPD患者胸部CT脂肪沉积定量分析及其与全死因死亡率的相关性的研究中指出，皮下脂肪组织和肌间脂肪组织指数在预测慢性阻塞性肺疾病患者死亡率方面的作用不同；皮下脂肪组织指数越高，死亡率越低；而肌肉间脂肪组织指数越高，死亡率越高 [20] 。故在评估肥胖和死亡率之间的关系时，未来的研究应该超越BMI，并考虑脂肪分布和无脂肪质量，这一点将是重要的。

6. 吸烟可能是体重和死亡率之间关系的主要混杂因素

吸烟在心血管疾病中作为肥胖悖论的潜在混杂因素的作用已经被假设 [21] 。而吸烟作为COPD患者发病的独立危险因素，在COPD中这个假设也可能是成立的。为了确定COPD患者吸烟者和不吸烟者之间的肥胖悖论是否存在差异，研究人员对1723名COPD患者进行了两次全国健康和营养检查调查，并跟踪调查死亡率。在调整了社会人口因素、肺功能和调查周期后，发现与正常体重者相比，吸烟的超重或肥胖COPD患者死亡风险较低，而从不吸烟的超重或肥胖的COPD患者死亡风险并没有降低。故从不吸烟的慢性阻塞性肺病患者似乎没有肥胖悖论。且发现在所有BMI类别中，与从不吸烟的慢性阻塞性肺病患者相比，有吸烟史的人的年龄标化死亡率更高。再次强调了吸烟在体重和死亡率之间的重要影响作用 [22] 。

总之，肥胖和COPD结局之间的因果关系尚未得到直接证实。体重超标可能会对COPD患者产生真正的保护作用，比如在疾病的恶病质阶段。然而，也不能忽略可导致COPD“肥胖悖论”结果偏差的混杂因素，如上文提到的肥胖本身对呼吸力学和肺容量的影响、肺气肿的程度、以及肌肉质量在COPD中的作用，以及不可忽略的吸烟对于COPD病理的交互作用。未来的前瞻性研究需要直接关注COPD患者的身体成分、COPD表型，以及额外评估吸烟者与不吸烟者之间的病理差异等来进一步阐明这一问题的复杂性。另外，我们需要针对超重和肥胖患者的前瞻性临床试验来确定减肥的效果，以进一步确定肥胖对COPD预后的真正影响。

NOTES

^*通讯作者。