费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病治疗进展

Progress in the Treatment of Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphocytic Leukemia

摘要: 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)在成人中较常见，发病率随年龄增长而增加，恶性度较高，传统的化疗效果不佳，造血干细胞移植是治愈该疾病的手段，在首次缓解期(CR1)行异基因造血干细胞移植能提高患者的预后，但也面临着复发、供者来源和受者自身情况的限制。随着酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在临床上的应用提高了患者的缓解率，使更多的人获得移植的机会，成为Ph+ ALL治疗策略的基石，但是由于TKIs的耐药性导致复发等问题，进一步研发的新型的TKIs和单克隆抗体的应用减少了对化疗的依赖，挑战了异基因造血干细胞移植的地位，但目前认为异基因造血干细胞移植仍是治疗Ph+ ALL最具潜力的方法。本综述介绍了Ph+ ALL的治疗进展。

Abstract: Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) is more common in adults. The incidence rate increases with age, and the malignancy is high. The traditional chemo-therapy is not effective. Hematopoietic stem cell transplantation is the means to cure the disease. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the first remission period (CR1) can improve the prognosis of patients, but also faces the limitations of recurrence, donor source and recipient’s own conditions. With the clinical application of tyrosine kinase inhibitors (TKIs), the remission rate of patients has been improved, and more people have been given the chance of transplantation, which has become the cornerstone of Ph+ ALL treatment strategy. However, the drug resistance of TKIs leads to recurrence and other problems. The application of further developed new TKIs and monoclonal antibodies reduces the dependence on chemotherapy and challenges the status of al-logeneic hematopoietic stem cell transplantation. However, at present, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is still the most promising method for the treatment of Ph+ ALL. This re-view introduces the treatment progress of Ph+ ALL.

1. 前言

费城染色体在1960年时被发现，它是9号染色体与22号染色体的长臂之间相互易位形成的融合基因BCR/ABL，此融合基因在急性淋巴细胞白血病的发病中起重要作用并影响预后，其编码的具有酪氨酸激酶活性的致癌蛋白，使多种细胞内信号通路的改变、自我更新、增殖和肿瘤生长，最终导致疾病的发生。费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph⁺ ALL)占成人ALL的20%~30%，成人发病率高于儿童，Ph⁺ ALL具有耐药性、容易复发和预后较差等特点，随着对其不断的探索，治疗策略也在不断的变化，这篇综述中我们总结了Ph⁺ ALL的治疗进展。

2. 药物与免疫治疗

2.1. TKIs时代前的化疗

TKIs时代前，Ph⁺ ALL传统标准化疗疗效较差 [1] ，缓解时间短，长期生存率小于20%，容易复发。杨嫄 [2] 等在对8例Ph⁺ ALL患者给予VDLP常规化疗，结果显示诱导CR率为50%，中位缓解持续时间为2个月。Takeuchi等 [3] 在对180名成年患者进行四个疗程强化缓解治疗和维持，结果显示CR率和预测的5年OS率分别为69%和15%。Faderl [4] 等在对纳入的67位Ph⁺ ALL患者的研究中，38位接受标准化疗方案，29位接受强化治疗方案，结果显示：完全缓解(CR)率分别为55%和90%，中位无病生存期(DFS)为29周与42周，中位生存期为45周比66周，比较发现强化治疗的总体生存率无优势。综上可见国内外对Ph⁺ ALL传统化疗的结果不令人满意。

2.2. TKIs时代到来

TKIs的应用在Ph⁺ ALL的治疗中具有划时代的意义。改变了Ph⁺ ALL的治疗局面。研究证明随着TKIs联合化疗的使用，使患者有了更高的缓解率及缓解持续时间 [5] [6] 。更多的人获得移植的机会，减少复发率获得更长的生存。

第一代TKIs伊马替尼(imatinib)是BCR-ABL酪氨酸激酶的选择性抑制剂，能够抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特异性地抑制ABL的表达和BCR-ABL细胞的增殖，但不影响正常细胞的生长及凋亡。Ottmann OG等 [7] 研究显示，单用伊马替尼治疗48例Ph⁺ ALL患者6个月时估计总生存率为40%，中位进展时间为2.2个月。虽有抗白血病疗效但反应持续时间较短，这使得人们探索伊马替尼联合化疗治疗Ph⁺ ALL。郑培浩等 [8] 对46例Ph⁺ ALL患者给予伊马替尼联合化疗方案。结果显示：CR率为67.4%。缓解后继续巩固及强化治疗的15例患者中位缓解期为13个月。Lou Y等 [9] 回顾性分析使用CALLG2008方案联合伊马替尼治疗的153名新诊断的Ph⁺ ALL患者，结果显示CR为96.7%，3年OS和无事件生存率(EFS)分别为49.5%和49.2%。Ottmann OG等 [10] 在对55名老年Ph⁺ ALL患者的研究分析中，伊马替尼诱导组总体CR率为96.3%，多药化疗诱导组总体CR率为50% (P = 0.0001)。且中位无病生存期显着延长。以上研究表明伊马替尼的使用在临床取得较好治疗效果。但由于广泛的使用，出现了耐药性问题，主要机制为BCR/ABL激酶结构域点突变，这促进了第二代酪氨酸激酶抑制剂的研发。

第二代TKIs如达沙替尼和尼罗替尼，达沙替尼能同时靶向BCR-ABL1和SCR家族激酶，对除T315I外的大多数伊马替尼耐药BCR-ABL1突变体有效 [11] 。Zhu Y等 [12] 通过对27例伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病患者口服达沙替尼100~140 mg/d。27例患者中88.8%达到完全血液学反应(CHR)，29.6%达到主要细胞遗传学反应(mCyR)，37%达到完全细胞遗传学反应(CCyR)，18.5%达到主要分子反应(MMR)。达沙替尼治疗后达到CCyR的患者的总生存期在统计学上比未达到CCyR的患者更长(63 m vs 9 m, P = 0.0126)。与伊马替尼相比，使用达沙替尼患者的长期生存率有所提高，这可能归因于更深的分子反应 [13] 。而对于年龄较大伴有合并症不能安全接受强化化疗的患者，Rousselot P等 [14] 研究显示：达沙替尼联合低强度化疗耐受性良好，36%的Ph⁺ ALL老年患者长期存活。尽管TKIs提高缓解率，改善生存，但仍存在局限性，复发率高，长期生存仍有提升空间，且受制于BCR-ABL1激酶区突变。Talpaz M等 [15] 研究显示，T315I突变赋予体外对达沙替尼和伊马替尼的耐药性。T315I阳性复发占复发的大多数。这也促使第三代TKIs的研发。

第三代TKIs普纳替尼(Ponatinib)对T315I突变有效。克服了高达75%的伊马替尼或二代TKIs后复发患者中存在的T315I突变 [16] 。CORTES，J.E.等 [17] 进行的2期临床试验，纳入的449名CML或Ph⁺ ALL患者，这些患者对达沙替尼或尼罗替尼或BCR-ABL T315I突变具有耐药性或不可接受的副作用。Ponatinib的初始剂量为45 mg，每天一次，中位随访时间为15个月。在32例Ph⁺ ALL患者中，41%有主要的血液学反应，47%有主要的细胞遗传学反应，在二代TKIs耐药或不耐受的患者，普纳替尼单药疗效良好，具有显著的抗白血病活性。Jabbour E [18] 等研究结果显示：ponatinib (79%)达到CMR的患者TKIs (34%)达到CMR的患者百分比。与早期TKI的合并OS相比，ponatinib百分比高于联合化疗加早期观察到更大的OS (2年，83%对58%；3年，79%对50%)。ponatinib与早期TKIs的优势比为CMR为6.09 (95% CI, 1.16~31.90; P = 0.034)，2年OS为3.70 (95% CI, 0.93~14.73; P = 0.062)，4.49 (95% CI, 1.00~20.13; P = 0.050)为3年OS。在新诊断的Ph⁺ ALL患者中，Ponatinib联合化疗可能比早期TKIs化疗有更好的疗效，获得更优的生存转归。普纳替尼在临床中的疗效得到了进一步验证。但是既往三代TKIs面临严重心血管(CV)事件的风险呈剂量依赖性增加，治疗管理策略包括减少ponatinib剂量，以及预防与治疗相关的CV事件的安全措施。同时对伴有T315I突变的≥2个突变患者的疗效较差。这也促使新型的三代TKIs研发。

奥雷巴替尼(耐立克)是一种新型口服活性TKIs，对BCR-ABL以及T315I突变等多种BCR-ABL突变体有效。Tan X [19] 等研究显示在治疗新诊断的成人Ph⁺ ALL患者中，奥雷巴替尼耐受性良好且有效。但仍有患者对其耐药，相关研究表明Ph⁺ ALL患者对奥雷巴替尼的耐药性与嘌呤代谢改变有关 [20] 。

2.3. 免疫治疗

Blinatumomab的引入允许进一步开发无化学策略。Blinatumomab为一个双特异性指向CD19 CD3 T-细胞衔接器结合至B-系来源细胞表面上表达的CD19和在T细胞的表面上表达CD3。它介导T细胞和肿瘤细胞间突触的形成，细胞粘附分子的上调，细胞溶解蛋白的生产，炎性细胞因子的释放和T细胞的增殖，能对CD19+白血病细胞发挥细胞毒作用。Blinatumomab已被批准用于复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗。Rambaldi [21] 、Jabbour E [22] 等研究进一步支持blinatumomab作为Ph⁺ ALL患者的治疗选择。免疫治疗联合TKI协同效果更好，Yuda等 [23] 通过分析blinatumomab和ponatinib联合治疗复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病后分子缓解2例报告，结果显示在两个案例中，二者联合治疗对R/R Ph⁺ ALL非常有效，没有任何严重不良事件的发生。由此可见blinatumomab和ponatinib联合治疗策略是有效的，而其副作用也可以控制，无治疗中断，是一种有前景的无化疗，去移植的治疗方案。

2.4. 伊珠单抗奥佐米星(Inotuzumab Ozogamicin)

Inotuzumab Ozogamicin为大分子抗体–药物偶联剂，它是与细胞毒性剂缀合的人源化抗CD22单克隆抗体，其在与CD22结合并内化后诱导细胞凋亡。Stock等 [24] 研究证明InO是R/R Ph⁺ ALL患者的重要治疗选择。Ueda T等 [25] ，报告了两例R/R Ph⁺ ALL在allo-SCT之前用InO-Blina作为桥接方案成功治疗的病例，在allo-SCT之前，单周期InO和Blina序贯方案对于R/R Ph⁺ ALL作为桥接方案是有效和安全的。由于InO和Blina都不能通过血脑屏障，从中枢神经系统预防的角度来看，这种方案可能是不够的，应增加适当的中枢神经系统预防措施，以防止中枢神经系统复发。

2.5. CAR-T细胞疗法

CAR-T疗法是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，治疗精准。C X He等 [26] 回顾性分析2016年11月至2019年4月接受CD19 CAR-T细胞治疗的14例R/R Ph(+)B-ALL患者的临床资料。结果显示：在这项研究的14位患者中，男性7位，女性7位，中位年龄为33 (7~66)岁。在CAR-T细胞输注后第28天评估功效；总有效率为100.0% (14/14)，完全缓解率(CR)为92.9% (13/14)，部分缓解率(PR)为7.1% (1/14)。CAR-T细胞输注后，12例(85.7%)发生细胞因子释放综合征(CRS)：1级CRS 1例，2级CRS 4例，3级CRS 6例，4级CRS 1例。此外，1例发生CAR T细胞相关性脑病综合征(CRES)；III-IV型血液学毒性14例；13例CR患者有B细胞发育不良。这些不良反应都是可控的。中位随访时间为441 (182~923) d。中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)分别为515 [95%置信区间(CI) 287~743]天和207 (95% CI 123~301)天。CD19 CAR-T细胞治疗对R/R Ph(+) B-ALL治疗安全有效。但是，长期疗效需要进一步提高。

3. 异基因造血干细胞移植

随着TKIs的应用及免疫治疗时代的到来，新型的TKI、Blinatumomab、Inotuzumab Ozogamicin及CAR-T细胞疗法为Ph⁺ ALL患者带来新的希望和选择，冲击了异基因造血干细胞移植的地位 [27] ，目前在新的治疗方法下是否仍需要异基因造血干细胞移植？答案是肯定的 [28] 。相关研究表明成人Ph⁺ ALL所有接受HSCT的患者比没有接受HSCT的患者有更好的生存结果 [29] 。目前仍主张适合做移植的患者尽量早期行异基因造血干细胞移植。

异基因造血干细胞移植极大改善了Ph⁺ ALL患者的预后，在TKIs时代之前，异基因造血干细胞移植较传统化疗表现出更好的疗效 [30] 。但未获得缓解而不适合行造血干细胞移植的患者，临床疗效较差，长期存活率较低。TKIs的应用使更多的患者获得缓解，选择移植的机会增加。Hirschbühl K等 [31] 、Cheng Z等 [32] 、Nanno S等 [33] 研究证明通过TKIS联合异基因造血干细胞移植取得较好疗效。异基因造血干细胞移植的时机在完全缓解1 (CR1)期或者MRD(−)患者中。Nishiwaki S等 [34] 为了阐明MRD对CR1和CR2的影响，分析了一个登记数据库的数据，表明在CR1和CR2期间，异基因HCT时的MRD是Ph⁺ ALL患者的重要危险因素。Laport GG [35] 的研究显示CR1期行异基因造血干细胞移植是Ph⁺ ALL患者的最佳选择，Chen H [36] 等相关研究表明移植时>CR1与复发风险增加。尽管异基因造血干细胞移植能改善预后，但复发仍是移植失败的关键原因，而对MRD的监测及移植后TKIS的维持治疗能预防复发，获得更好的生存状态。Nishiwaki S [37] 、Akahoshi Y [38] 等研究证明MRD(+)是复发的重要危险因素。故监测MRD对长期治疗疾病十分重要，根据移植前MRD的情况使用敏感的TKIs维持治疗是一种有效的预防复发的方法。但是何时使用TKIs、使用剂量、维持时间等目前没有普遍接受的标准，Warraich Z [39] 等研究认为对于CR1患者，allo-HSCT后使用TKIs (所有世代)可改善OS，作为预防性或先发性方案。第二代TKIs (即达沙替尼)具有更好的OS，特别是在MRD阳性状态的患者中。Uchida T [40] 等研究表明与以前的报告相比，使用了较低剂量的TKI，并且该分析表明该剂量作为治疗是安全有效的。EBMT (欧洲血液和骨髓移植组织)建议在移植后若无法检测MRD，应预防性应用TKIs，MRD持续阴性1年后可停用TKIs。CR2后或更晚缓解后移植的患者，应一直应用TKIs，除非无法耐受不良反应、对有伊马替尼耐药、有ABL激酶区突变和中枢神经系统白血病(CNSL)病史的患者，推荐应用二代TKI [41] 。

4. 结语与展望

Ph⁺ ALL的治疗策略正在迅速发展，现有疗法的优化以及新分子的开发非常有前景，目前异基因造血干细胞移植仍然是适合移植的成人Ph⁺ ALL的最佳方法，但应该更精准。异基因造血干细胞移植后达沙替尼治疗较好，但其他TKI (普纳替尼、氟马替尼)值得进一步研究，最佳的停药时间尚需进一步研究。

NOTES

^*通讯作者。