伊维菌素在COVID-19的临床应用析论

The Clinical Application of Ivermectin in COVID-19

摘要: 伊维菌素(Ivermectin, IVM)是美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的广谱抗寄生虫药，已证明对多种DNA和RNA病毒具有抗病毒活性，包括SARS-CoV-2，加上成本低廉、可用性强、耐受性和安全性良好，在COVID-19的临床应用中极具潜力。越来越多证据表明IVM可用抗SARS-CoV-2病毒，但将IVM纳入COVID-19管理的最终呼吁仍然没有定论。因为FDA只评估了IVM在特定动物物种中的安全性和有效性，且IVM动物性药物会对人造成严重伤害。WHO认为IVM治疗COVID-19患者方面尚无定论，IVM在COVID-19中的有效性仍然存在不确定性，其中许多研究没有发现IVM对结局有效。展望未来，IVM或许有望和其他COVID-19治疗方法提供更明确的答案，但现阶段IVM治疗COVID-19不确定的风险仍在，建议不要使用IVM来预防或治疗COVID-19。

Abstract: Ivermectin (IVM) is a broad-spectrum antiparasitic drug approved by the Food and Drug Administration (FDA) that has shown antiviral activity against a variety of DNA and RNA viruses, including SARS-CoV-2; combined with low cost, strong availability, good tolerance and safety, it has great potential for clinical application of COVID-19. More and more evidence suggests that IVM may be used in COVID-19. But the final call to incorporate IVM into COVID-19 management remains inconclusive. Because the FDA has only evaluated the safety and efficacy of IVM in specific animal species, animal-based IVM drugs can cause serious harm to humans. In addition, WHO believes that IVM treatment of patients with COVID-19 is inconclusive, the effectiveness of IVM in COVID-19 is still uncertain, and many of these studies have not found IVM effective for many outcomes. Looking ahead, IVM may be expected to provide a more specific answer to the other COVID-19 treatment, but the risk of the IVM treatment of COVID-19 at this stage is still there, and it is recommended that IVM should not be used to prevent or treat COVID-19.

1. 引言

COVID-19病原体严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是一种单链正链RNA病毒，与SARS-CoV密切相关。伊维菌素(Ivermectin, IVM)是美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的大环内酯化合物，传统上用于治疗寄生虫感染，并且已经从以前的体外研究中显示出抗病毒潜力 [1] 。IVM是1981年引入的除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)的衍生物，很容易与吗啡(1827)、阿司匹林(1899)和青霉素(1942)等药物并列，这些药物因其对人类和人类的重要益处而著称。自1987年以来，这种化合物在兽药中得到了广泛的应用，并且在人类中的应用也得到了扩展 [2] 。IVM因其在兽医和人类医学中的重要性而享有盛誉，直到今天，它主要保留在寄生虫学领域 [3] 。许多预先存在的药物，如托珠单抗、IVM、秋水仙碱、干扰素和类固醇，已被评估为重新用于治疗COVID-19。其中，IVM是建议的重新利用药物之一，其在SARS-CoV-2复制中表现出体外抑制活性。用于治疗COVID-19的最推荐剂量IVM为150~200 μg/kg，每日两次。随着IVM在COVID-19中的采用增加，美国FDA发布了关于其在大流行期间使用的警告。然而，IVM仍然是临床医生感兴趣的，并且在观察性研究中显示出一些希望 [1] 。IVM是美国FDA批准的广谱抗寄生虫药，已证明对多种DNA和RNA病毒具有抗病毒活性，包括SARS-CoV-2。IVM可作为兽药在市场上获得，也已应用于人类治疗盘尾丝虫病和类圆线虫病。IVM的抗病毒活性尚未在体内得到一致证实。虽然目前正在患者身上研究IVM对抗SARS-CoV-2的活性，但对制剂挑战的重视不够 [4] [5] 。本文就IVM在COVID-19的临床应用做一综述。

2. IVM的作用机制

IVM是阿维菌素(avermectin) B1的半合成衍生物，由同源22,23脱氢B1a和B1b的80:20混合物组成 [6] 。IVM是一种抗寄生虫药，对包括病毒在内的各种感染因子也显示出有效的药理活性。SARS-CoV-2主要是通过血管紧张素转化酶II (ACE2)受体进入细胞后，利用IMPα/β1异二聚体进入宿主细胞核。IVM通过抑制输入蛋白-α (IMPα)和IMPβ1亚基的形成以及解离IMPα/β1异二聚体显示出抗病毒活性，并具有抗SARS-CoV-2的体外功效 [7] 。IVM最近在体外显示出对SARS-CoV-2的疗效，是体外COVID-19致病病毒SARS-CoV-2的抑制剂，在细胞培养48小时内，单次处理能够使病毒减少约5000倍 [8] 。

有研究对SARS冠状病毒的蛋白质揭示了感染的SARS冠状病毒核衣壳蛋白的信号依赖性核质关闭过程IMPα/β1的潜在作用 [9] ，这可能会影响宿主细胞分裂 [10] 。此外，SARS-CoV辅助蛋白ORF6已被证明通过将IMPα/β1隔离在粗糙的ER/高尔基体膜上来拮抗STAT1转录因子的抗病毒活性 [11] 。总之，这些报告表明IVM的核转运抑制活性可能对SARS-CoV-2有效。

IVM已证明对DNA和RNA病毒具有广谱抗病毒活性。由于它有可能干扰SARS-CoV-2核衣壳蛋白向细胞核的转运，因此有人提议它也具有针对该病毒的抗病毒活性，这已在体外研究中得到证实。然而，体外到体内外推研究表明，在口服给药剂量高达批准的抗蠕虫药剂量的10倍后，IVM无法达到所需的IC50水平 [12] 。在建模仿真研究中，在具有潜在抗病毒活性的水平上观察到药物在肺部的积累。据推测，IVM的吸入制剂可能对SARS-CoV-2有效。因此，需要在临床前和临床研究中探索通过吸入途径给药的IVM在COVID-19中的潜在有益作用。基于很少的体外和体内报告，假设药物在冠状病毒相关的严重呼吸系统疾病中具有抗炎作用的可能性，仍需要临床证实 [12] 。IVM可能是一种具有抗SARS-CoV-2活性的强效药剂。然而，IVM不能通过酶阻断或病毒膜破坏的常用途径阻断病毒复制；相反，它通过宿主导向的蛋白质起作用，防止病毒复制所需的因子传播 [7] [13] 。

而IVM通过抑制包括输入蛋白α/β1异二聚体和整合酶蛋白在内的病毒蛋白而具有广泛的抗病毒活性 [14] 。它对包括某些病毒在内的许多微生物有效。几项研究报告了IVM素对RNA病毒的抗病毒作用，例如寨卡病毒、登革热、黄热病、亨德拉病毒、甲型禽流感和SARS-CoV-2等。此外，有一些研究表明IVM对DNA病毒有抗病毒作用，如马疱疹1型、BK多瘤病毒、伪狂犬病、猪圆环病毒2和牛疱疹病毒1。IVM在多种生物学机制中发挥作用，因此它可以作为潜在的候选药物用于治疗多种病毒，包括COVID-19以及其他类型的正链单链RNA病毒 [15] 。IVM可以作用于蛋白质的不同结合位点，减少病毒复制。随着COVID-19的到来，IVM其体外抗病毒活性的证据 [8] 。确定了IVM的抗病毒活性，在48小时后抑制Vero-hSLAM细胞中的SARS-CoV-2病毒减少病毒RNA [3] 。

鉴于最近的大流行，将病媒综合防治重新用于抗击SARS-CoV-2引起了极大的关注。一项有希望的研究报告，在向Vero-hSLAM细胞施用IVM时，释放的病毒粒子水平显着降低93%，未释放的病毒粒子水平显着降低99.98% [16] 。IVM的作用方式围绕通过破坏Importin异二聚体复合物(IMPα/β1)和下调STAT3来抑制病毒蛋白的细胞质-核穿梭，从而有效减少细胞因子风暴。此外，IVM阻断病毒3CLpro和S蛋白活性位点的能力破坏了病毒复制和附着等重要机制。对近期工作的集体审查表明，病媒综合防治具有预防作用，将是治疗SARS-CoV-2临床试验的有力候选者 [16] 。

3. IVM的机会与挑战

3.1. IVM的机会

常规大规模给药包括IVM在内的预防性化疗药物的国家COVID-19的发病率显着降低 [17] 。法国一长期护理机构(Long Term Care Facility, LTCF)中同时发生COVID-19和IVM治疗的疥疮爆发。口服IVM用于长期护理机构疥疮爆发，为了控制疥疮，整个LTCF人群都被给予IVM，同时宣布COVID-19爆发。没有暴露于IVM的LTCF居民发展为严重的COVID-19或死亡，而来自对照LTCF的居民则表现出更高的COVID-19发病率 [18] 。孟加拉国国达卡的一项为期5天的IVM疗程被发现对治疗轻度COVID-19成年患者是安全有效的 [5] 。印度的研究显示IVM可以成为预防和治疗冠状病毒感染者的潜在分子，因为它具有抗病毒特性，加上成本低廉、可用性强、耐受性和安全性良好 [19] 。

一项系统评价对15项测量死亡率的RCT进行了meta分析，得出的结论是，与不使用IVM相比，IVM与不使用IVM相比，死亡风险平均降低了62%，GRADE方法将其评估为“中等质量”证据 [20] 。

对于重症，一项基于IVM的多药治疗在严重缺氧、非卧床COVID-19患者中的有效性研究发现，在24名因高风险特征、缺氧和未经治疗的中度至重度症状平均9天拒绝住院的COVID-19受试者中，给予了IVM、多西环素、锌和维生素D和C的这种新组合。结果所有受试者都解决了症状(平均在11天内)，氧饱和度在24小时内有所改善。没有住院或死亡，低于背景匹配的CDC数据库对照。三联疗法即使在有中度至重度症状的门诊患者中也是安全有效的 [21] 。

IVM在多个国家(澳大利亚、法国、日本、荷兰、美国等)被批准用于人类，用于治疗盘尾丝虫病、淋巴丝虫病、类圆线虫病和/或疥疮，已确定用于人类使用的安全性 [2] ，并且已获得FDA批准用于多种寄生虫感染。重要的是，最近的评论和荟萃分析表明，高剂量IVM与标准低剂量治疗具有相当的安全性，尽管没有足够的证据可以得出关于妊娠安全性的结论。进一步评估COVID-19患者可能获益的关键下一步将是检查模拟IVM目前批准在人类中使用的多次额外给药方案。

IVM可能是用于晚期COVID-19的临床上有用的抗炎剂 [22] ，IVM可能是治疗COVID-19的潜在候选药物 [23] 。IVM已证明具有不同的作用机制，可潜在预防COVID-19感染和COVID-19相关合并症。根据表明预防效果的研究以及IVM已知的安全性，在巴西实施了一项使用IVM预防COVID-19的全市预防计划，该研究的目的是评估定期使用IVM对后续COVID-19感染和死亡率的影响。113,845名(71.3%)经常使用IVM，45,716名(23.3%)未使用IVM。该结论认为在这项大型PSM研究中，定期使用IVM作为预防药物与显着降低COVID-19感染率、住院率和死亡率有关 [24] 。

3.2. IVM的挑战

巴西一项临床试验发现，在早期诊断为COVID-19的门诊患者中，使用IVM治疗并未降低因COVID-19进展或延长急诊观察时间而住院的发生率 [25] 。LimSCL等在这项针对轻度至中度COVID-19高危患者的随机临床试验中，早期疾病期间的IVM治疗并未阻止进展为严重疾病。研究结果不支持对COVID-19患者使用IVM [26] 。高浓度的IVM在体外表现出抗SARS-CoV-2的抗病毒活性。该研究的目的是评估大剂量IVM在降低早期SARS-CoV-2感染者病毒载量方面的安全性和有效性。这是一项随机、双盲、多中心、II期、剂量探索、概念验证临床试验。参与者是最近被诊断出患有无症状/少症状SARS-CoV-2感染的成年人。该研究发现大剂量IVM是安全的，但没有显示出降低病毒载量的功效 [27] 。

一项评估IVM在COVID-19住院患者中的有效性和安全性。该研究共纳入了286名COVID-19患者。确定主要死亡率结局的单因素分析和治疗组之间的比较。使IVM组的患者除了在第1天和第3天的常规临床护理外，还接受了2剂200 μg/kg的IVM。IVM组的住院时间明显高于对照组，对照组重症监护病房(ICU)住院时间和机械通气持续时间较长。然而，IVM治疗没有观察到死亡率获益。比较组与对照组之间在住院时间、ICU入院率、插管率和院内死亡率方面没有差异 [28] 。另一项2021年针对10项RCT的系统评价得出结论认为“IVM没有降低全因死亡率” [29] 。Cochrane综述纳入了14项随机对照试验，结论是不确定IVM是增加还是降低死亡率，证据“极低质量” [30] 。作者指出，完成的研究规模很小，“很少被认为是高质量的”。他们的结论是，“可靠的证据不支持使用IVM治疗或预防COVID-19”，除非在设计良好的RCT中 [30] 。

羟氯喹与阿奇霉素联合使用时，并没有提供临床益处，同时会带来心脏安全风险，尤其是在弱势人群中 [13] ，应特别注意使用。由于担心不良事件，特别是神经毒性，以及缺乏支持性证据，目前有研究不建议使用IVM作为COVID-19感染的常规治疗或预防措施 [31] 。建议在针对SARS-CoV-2的随机试验中评估高剂量IVM [32] 。

在此，有研究提出了联合用药的基本原理和支持证据，即如果同时使用FDA批准的药物，包括IVM、法莫替丁和多西环素，可以提供有效对抗COVID-19的预防用药，因为人们等待疫苗广泛接种的同时，IVM可能有效减缓疾病的传播，那么使用这种潜在的预防将特别有价值 [17] 。除了临床试验单一IVM用药外，联合疗法已被证明有效 [33] 。有研究表明，在试验中给予每位患者12毫克的剂量可诱导有效的抗病毒作用，但没有安全问题 [15] 。因此，在临床试用应注意剂量上的使用，并联合用药以达到最安全的药效辆，降低不确定的风险。

4. 讨论

“老药新用”变成一种过度的策略，但仅当产品安全性已确定且重新利用药物的实验在临床相关浓度下进行时才可行 [34] 。尽管越来越多的证据表明可能使用IVM，但将IVM纳入COVID-19管理的最终呼吁仍然没有定论。2020年美国FDA担心消费者可能通过服用用于动物的IVM产品进行自我治疗，认为它们可以替代用于人类的IVM。人类不应该服用动物药物，因为FDA只评估了它们在标记的特定动物物种中的安全性和有效性，IVM动物性药物会对人造成严重伤害 [35] 。WHO认为IVM治疗COVID-19患者方面尚无定论，所以暂不支持使用IVM预防或治疗COVID-19。IVM在COVID-19中的有效性仍然存在不确定性，其中许多研究没有发现IVM对许多结局有效。来自严格和伦理研究的证据不支持使用IVM预防或治疗COVID-19，Cochrane评价和WHO得出了相同的结论，并补充说，IVM应在RCT中进一步研究 [36] 。此外，生产IVM的默克(Merck)公司也得出结论，“没有有意义的证据”支持使用其产品对抗COVID-19 [37] 。展望未来，IVM或许有望和其他COVID-19治疗方法提供更明确的答案，但现阶段IVM治疗COVID-19不确定的风险仍在，建议不要使用IVM来预防或治疗COVID-19。

基金项目

本文获2022年宁德师范学院引进人才项目基金(2022Y24)支持。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。