尿激酶超时间窗静脉治疗急性脑梗死的研究进展

Research Progress of Intravenous Urokinase in the Treatment of Acute Cerebral Infarction beyond the Time Window of Thrombolysis

摘要: 急性脑梗死是脑血管病变引起的疾病，具有较高的致死致残率，且发病人数逐年增多，造成了沉重的负担，静脉溶栓是经循证医学认证的有效实现再灌注的措施，但传统的治疗时间窗较窄，只有少数患者符合标准。多模式磁共振可帮助筛选存在缺血半暗带的超时间窗患者，使其从静脉溶栓中获益，本文针对国内外对尿激酶治疗超时间窗急性脑梗死的研究进展进行综述。

Abstract: Acute cerebral infarction is a disease which is caused by cerebrovascular disturbs. It has a high rate of death and disability. The number of patients is increasing year by year and causing a heavy load. Intravenous thrombolysis is an effective reperfusion measure that is certified by evidence based medicine, but the traditional treatment time window is narrow, and only a few patients meet the standards. Multimode MRI can help to select patient who is beyond therapeutic window but has is-chemic penumbra, and make them get benefit from intravenous thrombolysis. This article reviews the research progress of Urokinase in the treatment of acute cerebral infarction in the ultra-time window.

1. 引言

急性脑梗死，是因脑组织供血障碍造成脑细胞坏死继而出现神经功能缺损的一类临床综合征。全球疾病负担研究数据显示，2019年中国急性脑梗死的发病率及患病率分别为145/10万、1700/10万，在成人致死致残病因中排名第一，而且整体呈上升趋势，给患者、家庭及社会带来巨大的负担 [1] 。当前被广泛认可的恢复脑血流的方法是静脉溶栓，我国主要应用阿替普酶和尿激酶作为溶栓药物，公认的有效治疗时间窗为4.5 h内或6 h内 [2] 。但由于医疗资源的限制，加之患者对疾病认识的不足，在上诉时间内到达医院并进行溶栓治疗存在困难，若严格按照时间窗，会使大多数患者丧失有效的治疗机会 [3] 。随着影像学技术的进步，多模式磁共振被认为是较可行的扩展时间窗的方法，可为患者制定个性化的诊治方案，提高患病人群的整体治疗率。本研究现就尿激酶超时间窗静脉治疗急性脑梗死的研究进展综述如下。

2. 缺血半暗带

急性脑梗死超时间窗治疗的理论基础是存在缺血半暗带，这个概念最初于1981年由Astrup等提出 [4] 。急性缺血期的脑组织由中心坏死区及周围缺血半暗带组成，前者处于“膜泵衰竭”，局部脑血流 < 10 ml/(100 g∙min)；后者处于“突触传递衰竭”，局部脑血流 < 20 ml/(100 g∙min)。基础研究表明，缺血半暗带转变为梗死不是固定时间内的“全或无”，而是一动态的病理生理过程 [5] ，因此要积极识别并挽救缺血半暗带。Kawano等研究发现，相比于发病至治疗时间，基线梗死核心和缺血半暗带的体积，能更好地预测接受再灌注治疗患者的无残疾寿命 [6] 。一项荟萃分析显示，卒中发作后4.5~9 h或觉醒性卒中患者，经灌注–弥散MRI或灌注CT筛选出存在可挽救脑组织的病例入组，分别予以溶栓和安慰剂治疗，以3个月后mRS评分作为主要观测指标，结果显示，溶栓组功能结局(36%)明显优于安慰剂组(29%)，尽管溶栓组症状性脑出血发生率(5%)高于对照组(1%)，但并未抵消溶栓的总体净获益 [7] 。而江天丽等人的研究发现，扩大时间窗(发病时间4.5~8 h)与常规时间窗(发病时间 < 4.5 h)溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效相当，且并未增加出血风险 [8] 。

缺血半暗带的转归受很多要素影响，其中最重要的是侧支循环，主要包括Willis环、眼动脉和软脑膜动脉、新生血管等，它直接影响了急性脑梗死的最终梗死体积及临床预后，为临床决策的选择起到了指导作用 [9] 。Vagal等通过多中心队列研究发现，发病至成像的间隔时间与缺血半暗带体积和梗死灶增长速度间均不存在相关性(r = 0.06, P = 0.56; r = −0.05; P = 0.61)；侧支循环较差的患者比侧支循环良好的患者具有更多的梗死增长体积(52.3 vs 0.9 cm³; P < 0.01)和较少的可挽救半暗带体积(0 vs 5.9 cm³; P < 0.01)，认为良好的侧支循环可以降低梗死灶的增长速度，拯救更多的缺血半暗带，关注侧支生物钟可能比时间钟更为重要 [10] 。

3. 尿激酶作用机制及研究进展

尿激酶是一种从人血浆和尿液中提取的由411个氨基酸组成的丝氨酸蛋白水解酶，通过与血栓中的纤溶酶原直接结合，降解精氨酸和缬氨酸中的化学键使其转化为纤溶酶，继而作用于纤维蛋白，在溶栓中发挥作用 [11] 。但作为一种内源性纤溶酶原激活剂，尿激酶不具备选择特异性，其同时也结合血液中的纤溶酶原，因此存在出血风险 [12] 。近年来的研究表明，除了溶解血栓，尿激酶还可以促进缺血后神经再生，这可能是通过修复肌动蛋白细胞骨架和突触后区室，以及促进轴突再生等途径实现的 [13] 。

经循证医学认证的急性脑梗死患者的标准治疗是机械取栓和静脉溶栓 [14] 。研究表明机械取栓可以提高堵塞血管的再通率、扩大时间窗，但其对设备、技术要求高，价格昂贵，只有少数患者能获益 [15] [16] 。静脉溶栓常见的药物为阿替普酶、尿激酶，尽管前者是FDA唯一认可的可治疗急性脑梗死的溶栓药物，但由于成本高、治疗时间窗短，发展中国家广泛使用尿激酶进行溶栓 [13] 。Fan Sun等研究指出，在急性脑梗死时间窗内使用尿激酶和阿替普酶静脉溶栓可达到相似的治疗效果，但后者可降低脑出血风险，较尿激酶相对安全 [11] 。另一项针对阿替普酶及尿激酶疗效及安全性比较的荟萃分析显示，尿激酶组(n = 2062) 73.79%的患者在末次随访时报告了良好的功能结局，而阿替普酶组(n = 4061)为80.57% (P = 0.18)；尿激酶组2.83%的患者和阿替普酶组1.77%的患者发生症状性脑出血(P = 0.41)；尿激酶组5.42%和阿替普酶组5.03%的患者发生死亡(P = 0.30)，结论认为静脉使用尿激酶在安全性和疗效方面不劣于阿替普酶 [17] 。

针对尿激酶静脉溶栓的研究相对较少，有关治疗剂量、时间窗、疗效及安全性等问题仍在进一步的研究中。中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)认为急性脑梗死发病6小时内静脉应用100万~150万IU尿激酶相对安全有效 [2] 。有研究针对发病时间在6 h内的患者依据尿激酶剂量进行分组：25/45/75/150万IU组，并与仅接受基础治疗的患者对照，发现尿激酶组临床疗效均比对照组好，但使用大剂量尿激酶组疗效更显著，各组患者出血并发症的比较统计学无意义 [18] 。回顾性研究发现，应用120万~150万IU尿激酶溶栓的患者，其结局与使用100万IU尿激酶的患者相似，但颅外出血风险更高 [19] 。祝胜利、张宁等的报道也展示了相似的结论 [20] [21] 。研究表明发病时间在6~24 h的急性轻型脑梗死患者(美国国立卫生研究院卒中量表评分小于等于3分)应用小剂量尿激酶(20万IU)可以降低早期神经功能恶化发生率，改善患者的神经功能预后 [22] 。此外，有研究者依据TOAST分型的不同分析了尿激酶静脉溶栓的疗效，急性脑梗死按病因可分为大动脉粥样硬化型、心源型、小动脉闭塞型、其它明确原因型、原因不明型五种，溶栓治疗前及治疗3周后分别行NIHSS评分，以评分的变化评估治疗效果，总有效率分别为93.65%、34.21%、92.85%、76.92%、80.00%，将心源型脑梗死总有效率与另外四型分别进行比较，差异均有统计学意义(P < 0.01)，建议治疗方案的选择应个体化 [23] 。

4. 多模式磁共振成像的应用

磁共振成像技术自上世纪80年代初在临床应用以来，因其分辨率高、显像清晰且无电离辐射，成为研究热点得到了快速的发展，在疾病诊断、治疗及预测预后等方面发挥了巨大作用。近年来许多研究应用磁共振成像多序列相结合的方式，筛选存在缺血半暗带的患者，力图扩大传统的溶栓时间窗使更多患者得到治疗，取得了一定的进展，常涉及的序列有：弥散加权像(diffusion weighted imaging, DWI)、灌注加权像(perfusion weighted imaging, PWI)、T2液体衰减翻转恢复像(T2 fluid attenuated inversion recovery, T2-FLAIR)等。

4.1. 弥散加权像(Diffusion Weighted Imaging, DWI)

DWI为生物微观水分子运动敏感序列，其宏观表现用表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)表示，急性脑血流中断时，细胞缺血缺氧导致膜泵功能衰竭，细胞内外离子失衡，大量水分子进入细胞内造成细胞的水肿，水分子运动功能降低，继而在DWI上显示高信号，ADC值下降 [24] 。有研究发现这种信号变化最早可在发病数分钟内出现 [25] ，因此DWI常用于诊断超早期急性脑梗死。一项Meta分析显示，在诊断急性脑梗死时，DWI的敏感性及特异性均明显优于T2WI (94% vs 33%; 100% vs 73%) [26] 。此外，依据DWI图像上不同的病灶位置可协助评估卒中的发病机制，病灶体积的大小则被认为是出血性转化及疾病进展速度的预测因素 [27] 。有研究利用ADC值筛选缺血半暗带，定义rADC = 患侧病灶ADC值/健侧镜像区ADC值，认为梗死核心区及缺血半暗带可能的rADC阈值分别为0.65、0.85 [28] 。张茹等则报告了在评估缺血半暗带时结合ADC图的良好效果 [29] 。

4.2. 灌注加权像(Perfusion Weighted Imaging, PWI)

PWI是通过静脉快速团注对比剂后扫描获得组织的对比剂浓度—信号强度曲线，并计算出残余功能达峰时间(time to maximum of the residual function, Tmax)、脑血流量、脑血容量、平均通过时间等灌注参数，继而反映受检者的血流动力学情况 [30] 。在急性脑梗死患者中，通常把PWI异常看作缺血低灌注区，DWI异常则为梗死核心区，PWI大于DWI的异常区域考虑为缺血半暗带，经积极的再灌注治疗后有可能恢复正常 [31] 。但也有研究指出，由于良性低血供区及可逆性弥散区的存在，依靠PWI/DWI筛选的缺血半暗带可能与实际情况不符，需要进一步完善成像技术提高评估的精准度 [32] 。为了减少结果判读的视觉误差，临床研究多采用自动灌注软件对磁共振进行定量评估，常见的有RAPID、MIStar、Olea、GE等，通常定义梗死核心区脑血流量小于镜像区30%；低灌注区Tmax > 6 s [33] 。张艳波等人则运用PWI/DWI融合图像评估失匹配情况，认为其诊断效能高且相对省时、简单 [34] 。有研究者以PWI/DWI不匹配区 ≥ 20%且PWI异常灌注区最大直径大于2 cm等作为纳入标准，分析了发病时间在6 h~24 h的急性前循环脑梗死患者接受溶栓治疗的效果，认为效果较好且比较安全 [35] 。EXTEND试验定义不匹配为灌注损伤–缺血核心体积比值大于1.2，绝对差值大于10 ml且核心梗死体积小于70 ml，对发病时间在4.5 h~9 h或醒后卒中患者行多模式MR指导下溶栓治疗，发现患者的神经功能缺损症状得以改善 [36] 。但由于PWI操作复杂、成像耗时及价格等原因，其在临床科室推广存在限制 [37] 。

4.3. T2液体衰减翻转恢复像(T2 Fluid Attenuated Inversion Recovery, T2-FLAIR)

T2-FLAIR是抑制了脑脊液信号的T2加权像，在缺血组织内结合水含量增多时呈高信号，提示血管源性水肿及血脑屏障的破坏 [38] 。研究发现，FLAIR信号强度的演变与卒中发作后的时间相关，呈连续线性增加 [39] 。有文章报告DWI+/FLAIR−可预测疾病发病时间在3~6小时内，其灵敏度为83% vs 69%，特异度为71% vs 91% [40] ，这对觉醒型卒中及其他发病时间不明的急性脑梗死患者的诊治有重要指导意义。尹刘杰统计了210例发病时间在4.5 h~9 h的急性脑梗死患者的临床信息，发现48.75%的患者存在DWI/FLAIR失匹配，对这102例患者依据是否溶栓进行分组，发现溶栓组治疗7天后N1HSS、BI评分及90天后BI、mRS评分均优于对照组，认为多模式MRI可以辅助扩大溶栓时间窗。但该研究未比较影像学匹配患者是否接受溶栓治疗对临床结局的影响，且未报告失匹配患者不同治疗下出血及死亡率的情况 [38] 。涉及多中心的MR WITNESS试验及WAKE-UP试验均依据DWI/FLAIR失匹配的方法对超时间窗卒中患者进行筛选溶栓治疗，证实了其疗效及安全性 [41] [42] 。有学者在部分急性脑梗死患者的FLAIR序列中发现沿脑表面呈点状或条状的血管高信号征(FLAIR vascular hyperintensity, FVH)，Legrand认为FVH-DWI可有效识别能从血运重建中获益的患者，或可成为PWI-DWI筛选模式的替代方案 [43] 。此外，FVH征也被认为与血管闭塞、侧枝循环、临床预后等方面存在相关性 [44] 。

5. 小结与展望

总之，在多模式MRI指导下筛选存在缺血半暗带的超时间窗急性脑梗死患者行尿激酶治疗存在可行性，但研究相对较少，未来可进一步开展高质量的RCT研究，同时制定相对统一的影像学评估方案，减少MRI采集及处理时间，使更多的患者获益。

NOTES

^*通讯作者。