胶质母细胞瘤的手术治疗进展

Advances in Surgical Treatment of Glioblastoma

摘要: 胶质母细胞瘤(GBM)是一种高度侵袭性疾病，预后不良。尽管近年来在治疗方面有所进展。手术切除肿瘤仍然是这些患者的主要治疗方法。尤其是在与辅助放化疗相结合的情况下，手术切除肿瘤仍然是治疗这些患者的主要选择。在本研究中，我们进行了全面的文献综述，探讨了外科治疗的最新进展和未来趋势。

Abstract: Glioblastoma (GBM) is a highly aggressive disease with a poor prognosis. Although there have been advances in treatment in recent years. Surgical resection of the tumor remains the primary treat-ment for these patients. Especially in combination with adjuvant radiotherapy, surgical resection of the tumor remains the main option for the treatment of these patients. In this study, we performed a comprehensive literature review to explore the latest advances and future trends in surgical treatment.

1. 简介

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤(Glioblastoma is the most common and malignant primary brain tumor in adults)，5年死亡率为90% [1] [2] 。美国每年报告的病例超过1万例 [3] 。我国脑胶质瘤年发病率为5~8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌 [4] 。

几十年来，GBM的标准治疗包括手术切除后的辅助放疗 [5] 。但自2005年起，辅助替莫唑胺联合术后放疗成为新的标准治疗方法，提高了这些患者的中位生存期 [6] [7] 。最大限度的安全切除仍然是这种治疗的一个基本部分，也是对这些病人进行手术的主要目标。由于它与患者的生存期有关，因此在对这些患者进行手术治疗时的主要目标是延长生存期 [8] 。

为了实现这一目标，新的技术和手术辅助手段(如荧光引导手术、术中磁共振成像(iMRI)、术中超声(IOUS))在过去几年中得到了研究和应用。然而，临床研究的结果仍然存在争议，目前研究的样本量均相对较小，且均为回顾性研究，以上新技术联合辅助胶质瘤手术的效果有待进一步研究。在本文中，我们对GBM手术治疗的最新技术和未来趋势进行了全面的文献综述。

2. 切除范围与残余肿瘤体积：共识与争议

切除范围(EOR)是GBM手术治疗中研究最多的话题之一。一方面，已经证明EOR影响GBM患者的总生存期(OS)；另一方面，关于EOR的最佳阈值也存在很多争论。Lacroix等人被高度引用的论文描述说，EOR≥的中位生存率从8.8个月提高了98% (95%的置信度至13个月(95% CI11.4~14.6)，p < 0.0001 [9] 。此外，他们报告了EOR与生存之间更强的关联预后因素如年龄和Karnofsky性能评分(KPS)是有利的。然而，在解释结果时必须更加谨慎，因为新诊断GBM和复发性GBM未单独评估。Orringer等人回顾性评价46例新诊断GBM，并得出EOR大于90%为GBM与1年生存率显著相关 [10] 。

Oppenlander等研究了170例复发性GBM患者，报告了EOR ≥ 80%患者的OS改善 [11] 。他们强调，与EOR < 80%的患者相比，EOR ≥ 80%的患者在术后早期出现神经系统疾病的风险更高 [11] 。然而，这种增加的风险并没有持续超过30天。另一项针对500名新诊断的GBM患者的研究显示，EOR对OS的影响也有类似的结果 [12] 。尽管更高的EOR与更高的生存率相关，但次全切除(STR)在GBM患者中的作用得到了证实，因为EOR仅为78% [12] 。这对于肿瘤位于邻近或在功能区内的患者尤其重要，在这些患者中，EOR ≥ 98%可能是不可能实现的。然而，一项涉及345例新诊断的GBM患者的研究表明，肿瘤完全切除与生存率显著提高相关(HR: 0.6, p = 0.003)，而接受不完全切除的患者的OS并不比接受穿刺活检的患者长 [13] 。

Bloch等人证实，无论初始EOR如何，复发时全切除(GTR)与提高生存率相关。他们报告了在复发时接受GTR时，初始STR患者的生存期改善(15.9个月至19个月，p = 0.004) [14] 。一项荟萃分析纳入1507例患者，包括1335例复发再手术(89%)，24例复发肿瘤中有3例在复发时最大限度地切除与改善生存率显著相关 [15] 。

另一项荟萃分析研究了1618名患者的3个回顾性和3个随机对照试验，并得出结论，与STR相比，GTR与更大的1年OS和PFS相关 [16] 。Chaichana等人评估了RV和EOR与新诊断GBM患者生存的关系，并建立了最低EOR和最大RV阈值。他们报告说，生存和复发的最低EOR阈值为70%，而生存和复发的最大RV阈值为5 cm³ [17] 。在另一项回顾性研究中，Chaichana等人评估了84例新诊断的GBM患者，这些患者根据术前影像学被认为适合GTR。RV和EOR与生存率独立相关。此外，他们报道了对OS影响最大的RV和EOR分别为<2 cm³和>95% [18] 。

Bette及其同事回顾性研究了209例新诊断的GBM患者，并证实手术切除仍然是一个主要的预后因素，因为即使在调整了年龄、KPS、MGMT状态和辅助放化疗等其他预后因素的模型后，RV仍然与生存显著相关 [19] 。2022年GBM切除范围的黄金法则是：在不引起神经功能恶化的情况下，尽可能多地切除增强肿瘤。由于大多数已发表的研究都是基于回顾性分析，因此医学文献提供的关于这一主题的证据水平有限。需要新的前瞻性随机研究来解决这一与GBM患者手术治疗相关的重要问题。

3. 荧光引导手术：一项不可或缺的创新

考虑到更高的EOR和更小的RV可以改善GBM患者的OS和PFS，因此有必要开发旨在提高切除率而不引起神经系统疾病的新技术。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)是血红蛋白的天然前体，是一种荧光染料，在手术前2~3小时口服后，肿瘤细胞更容易吸收 [20] 。改良的神经外科显微镜可以看到来自肿瘤细胞的荧光，从而提高EOR。在此背景下，Stummer等人对322例疑似恶性胶质瘤患者进行了一项多中心随机对照试验，以调查5-ala诱导的荧光是否对EOR和6个月无进展生存有显著影响，并通过MR图像评估。5-ALA组中65%的患者实现了GTR，而白光组为36% (p < 0.0001) [20] 。

与iMRI相比，5-ALA检测高级别胶质瘤(HGGs)切除腔边界肿瘤浸润的敏感性和特异性更高 [21] 。在一项涉及33例符合GTR的GBM患者的前瞻性研究中，证实了联合使用5-ALA引导的切除和iMRI对EOR的影响 [22] 。本组患者采用5-ALA和iMRI联合入路。对照组通过回顾性配对评估选择144例iMRI辅助手术患者。联合治疗组的平均EOR (99.7%)显著高于单独组iMRI (97.4%)，p < 0.004。此外，联合治疗组GTR发生率显著高于对照组(100% vs. 82%, p < 0.01)。另一项涉及72例GBM患者的研究表明，在毗邻皮质脊髓束的肿瘤中，当5-ALA引导切除结合术中单极成像时，GTR的发生率更高 [23] 。

在神经外科领域，它于20世纪90年代末在日本首次用于30名患者，并显示出有希望的结果。一项前瞻性研究评估了荧光引导手术对80例GBM患者GTR和生存的影响。作者报告了荧光素引导手术患者的GTR发生率明显高于常规手术患者(83% vs. 55%)。然而，两组患者的生存率并无差异。其他研究证实荧光素钠是安全的，并且可以在增强肿瘤的完全切除中获得较高的成功率 [24] [25] 。

4. 术中MRI：技术进步与医学证据

自1993年以来，术中MRI一直被用作胶质瘤手术的辅助工具，当时它首次由布里格姆妇女医院引入 [26] 。众所周知，脑移位现象降低了常规神经导航在脑肿瘤切除术中的准确性。因此，这项创新技术背后的主要思想是通过术中更新MR图像提高EOR的可能性。这种实时评估允许在同一手术中进一步切除的可能性 [27] 。然而，目前支持这一做法的证据仍然有限，因为大多数关于iMRI的研究都是回顾性队列研究和病例对照研究。

虽然已证明iMRI可提高脑肿瘤患者的EOR，但缺乏高水平的证据支持使用这一技术进步可显著改善PFS、OS和生活质量。此外，iMRI与较长的手术时间有关，意味着使用合适的手术器械，这可能导致较高的治疗费用 [28] 。为了研究iMRI是否为GBM患者提供了显著的生存益处，需要进行更大样本量和长期随访的新的随机对照试验。

5. 术中超声：一种广泛使用和廉价的检查工具

术中超声(IOUS)被认为是脑肿瘤手术治疗中广泛使用和廉价的辅助工具。过去几十年的几项研究已经证明了它的好处 [29] 。Jakola等人研究了基于3D超声的导航系统对88例胶质瘤患者生活质量(QOL)的影响。他们认为使用IOUS可能与这些患者生活质量的保存有关 [30] 。此外，另一项研究得出结论，在脑肿瘤手术治疗中，可导航的3D US是一种多功能、有用和可靠的术中工具 [31] 。另一项研究比较了导航和非导航IOUS对HGG患者EOR的影响，报告两组间肿瘤残留大小无差异 [32] 。最近的一项研究表明，与标准神经导航相比，术中导航超声可提高EOR和神经系统预后 [33] 。值得一提的是，IOUS是一种依赖于用户的工具。因此，神经外科医生的知识、技能和经验对这种辅助工具在GBM手术治疗中的应用起着决定性的作用。国家和国际神经外科学会可能会提供官方文凭和认证，以确保教学标准、技能要求和重新验证实践 [34] 。

尽管近年来发表了许多关于这一主题的研究，但仍然需要高质量的证据。进一步的研究将提高该方法在GBM手术中的实用性。

6. 结论

GBM虽然近年来有所进展，但仍是一种预后较差的恶性疾病。手术和标准放化疗相结合是对抗这种知名疾病的最佳治疗方法。对于GBM的手术切除，最大限度的安全切除是这种治疗方式的黄金法则。手术辅助手段，如荧光引导手术、iMRI，IOUS可以在适当的情况下使用，以提高这些患者的生存和生活质量。近年来，许多临床和实验研究已经发表，新的策略也不断发布。然而，对于大多数这些新技术，高质量的证据仍然是需要进一步证实的。

NOTES

^*通讯作者。