LncRNAs在皮肤黑色素瘤中的生物学功能和潜在临床应用

Biological Functions and Potential Clinical Applications of LncRNAs in Cutaneous Melanoma

摘要: 皮肤黑色素瘤是具有侵袭性的一种皮肤癌，其发病率逐年越来越高。尽管免疫疗法和靶向药物取得了成功，但大多数患者在治疗后出现疾病复发并死于疾病。非编码RNA (ncRNAs)已成为细胞信号传导和相关人类疾病的重要调节因子，长链非编码RNA (lncRNAs)是一类新的ncRNA，参与了细胞生长、侵袭和其他重要细胞功能的(表观遗传)调控。随着对lncRNAs认识的加深，研究发现其在包括黑色素瘤在内的多种癌症疾病中有特征性的表达方式，与肿瘤的生长和进展有关，更多的努力被用于分析所使用的潜在分子机制。我们广泛查阅国内外有关LncRNAs在皮肤黑色素瘤中相关的生物学功能研究文献，并进行总结讨论其潜在临床应用意义，这为皮肤黑色素瘤新的治疗方法和靶向RNA药物提供了新的理论基础。

Abstract: Cutaneous melanoma is an aggressive type of skin cancer, and its incidence is increasing year by year. Despite the success of immunotherapy and targeted drugs, a significant number of patients relapse and die. Noncoding RNAs (ncRNAs) have become important regulators of cell signaling and disease, and long noncoding RNAs (lncRNAs) are a new class of ncRNAs involved in the regulation of cell growth, invasion and other important cellular functions. With the understanding of lncRNAs, research has found that they are expressed in characteristic ways in a variety of cancer diseases, including melanoma, and are associated with tumor growth and progression. We have extensively reviewed the domestic and foreign literature on the biological function of LncRNAs in cutaneous melanoma, and summarized and discussed their potential clinical application significance, which provides a new theoretical basis for new treatments and targeted RNA drugs for cutaneous melanoma.

1. 引言

皮肤黑色素瘤(Cutaneous melanoma)是一种高度侵袭性和转移性的恶性肿瘤，虽然只有5%的皮肤癌会发生这种情况，但却会导致75%以上的患者死亡 [1] [2] 。疾病早期可以通过手术切除来治愈，常有较高的五年生存率；然而，当病情发展到转移性晚期(IV期)时，患者的5年生存率显著下降，甚至低于20% [3] 。尽管靶向治疗和免疫治疗积极应用于转移性黑素瘤的治疗中，但仍有很大部分患者对这些疗法产生原发性或获得性的耐药性 [4] [5] 。因此，更好地探究黑色素瘤的病因和遗传基础为寻求新的治疗策略更为重要，值得深入研究。近年来，学者们将确定新治疗靶点的关键问题从蛋白质编码部分转移到了基因组的非编码部分，后者最初被认为是“垃圾序列”，其可作为数千个长链非编码RNA (Long non-coding RNAs, lncRNAs)转录的模板，已被证明在不同组织生理病理过程调控中起着重要作用 [6] 。有趣的是，在包括黑素瘤在内的多种癌症中，lncRNAs位点经常发生突变，更多证据表明lncRNAs可以作为致癌基因或肿瘤抑制因子来发挥作用，可能成为生物标志物(诊断、预后、预测)或治疗靶点的完美候选 [7] [8] [9] 。在本篇综述中，我们回顾了关于lncRNA在黑色素瘤中的可用文献，试图阐明其作为分子标志物或治疗靶点的潜在作用，为其在黑素瘤中的应用提供前景。

2. LncRNAs概述及其生物学功能

非编码RNA (Non-coding RNAs, ncRNAs)是由基因组转录而成的不编码蛋白质的RNA分子。大规模的转录组分析表明，复杂生物的基因组编码大量的RNA，但这些RNA不具有任何蛋白质编码潜能；事实上，大约50%的细胞转录物是不同类型的非编码RNA [10] 。非编码RNA除了在转录和转录后水平上发挥作用外，还在基因表达的表观遗传学调控中发挥重要作用。NcRNAs可分为两种主要类型：基础结构型和调控型 [11] 。基础结构型ncRNAs在翻译和剪接中似乎起着类似管家基因的作用，包括核糖体RNA、转移RNA和小核RNA等种属。从表观遗传学的角度来看，调控型ncRNAs更加有趣，因为它们参与了其他RNA的修饰。在近十余年的科学研究中，非编码调控RNA可谓是研究最火的领域之一，从06年诺奖的siRNA，到这几年异常火爆的microRNA，到已登场并能风靡的lncRNAs，可谓如火如荼，在不同的疾病中发挥着作用 [12] [13] [14] 。其中，长度从200 bp到10 kb以上的lncRNA属于不编码蛋白，它们被认为是一个复杂的调控因子系统，作用于不同水平的基因表达，主要显示转录、转录后和表观遗传的调控机制。LncRNAs在发现的初始阶段被认为是基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能，它们具有发育依赖性和组织特异性的表达模式，以及它们强大的通用性，使它们成为非常热门研究的生物分子 [13] 。近年来的研究证明，lncRNAs参与染色体沉默、细胞周期调控和DNA损伤反应等多个关键细胞过程 [15] [16] [17] 。随着研究的深入，发现了lncRNAs表现出异常的表达模式，是肿瘤发生的重要因素，它们参与了致瘤性进展和许多恶性特征的获得，如对凋亡的保护、逃避生长抑制、侵袭和转移等 [18] 。一些lncRNAs已被证明具有作为某些肿瘤标志物的巨大潜力，例如：DD3^PCA3、MALAT1和PCAT-1在前列腺癌(尿液位置)中的作用 [19] ；MALAT1在肺癌中的作用 [20] ；HOTAIR在结直肠癌和宫颈癌中的应用 [21] [22] ；胃癌中的H19和LINC00152作用 [23] ；以及POU3F3在食管鳞状细胞癌中的表达情况 [24] 。其中，DD3^PCA3作为一种前列腺癌生物标志物，它比前列腺癌的传统蛋白质生物标志物PSA表现出更好的特异性以及阳性、阴性预测情况 [25] [26] 。这也指出lncRNAs有可能比目前的蛋白质生物标志物更好地用于疾病的诊断、预后和监测，具有深入的研究潜力 [27] 。恶性黑色素瘤基因组拥有所有癌症类型中最高的突变速率，尽管当前对黑色素瘤中lncRNAs的生物学功能和分子机制尚未完全阐明。但是有研究证实，在恶性黑素瘤细胞中，一些lncRNAs的表达水平会发生显著改变(表达的抑制或者过度)，都可能会导致黑色素瘤的发生和进程加速，这也表明了LncRNAs在恶性皮肤黑素瘤的发生和发展中扮演着重要角色 [28] 。

3. LncRNAs作为黑色素瘤生物标志物

黑色素瘤病变的早期发现能够明显改善患者的预后结果。迄今为止，黑色素瘤的诊断主要依赖于病理形态学标准，目前还没有无可争议的恶性标志物来诊断。肿瘤标志物是任何与癌症的存在或进展相关的物质，最相关的黑色素瘤生物标志物是LDH，它是该疾病进展的唯一有统计学意义的标志物，这也是为什么它被纳入AJCC (美国癌症联合委员会)晚期黑素瘤(IV期M1c疾病)分期系统的原因 [29] [30] 。然而，包括LDH在内的所有黑色素瘤生物标志物都存在许多局限性，主要是特异性的问题，以及它们不适用于0/I期黑色素瘤的早期检测。最近发现，血清中维生素D浓度的降低和IL-8水平升高显著的影响与经典生物标志物结合，有助于黑色素瘤的早期预测 [31] 。目前正在研究循环中的肿瘤细胞，以确定其预测黑素瘤转移和临床分期的适用性，分析患者血液中含有黑色素瘤标志突变的无细胞肿瘤DNA，可用于监测肿瘤负荷和对治疗的应答 [32] 。然而，所有这些研究都处于摸索阶段，所获得的结果还不够显著，对其在临床中的应用仍未达成普遍共识，这也迫切需要进一步思考新的研究方向。

在黑素瘤细胞中有相当广泛高表达的lncRNAs，它们在正常黑素瘤细胞向恶性黑素瘤细胞的致瘤过程中发挥着主导作用。我们的目标是提出这些lncRNAs作为黑色素瘤标志物领域的可能候选基因。特别有趣的是，其中一些lncRNAs在肿瘤发生进展的不同阶段存在差异表达，另外如若循环血液中存在这些分子，不仅可以用来确定患者是否患有黑色素瘤，还可以作为了解疾病阶段分期的信息工具，这也就有助于提供更个性化和更有效的治疗方法。在人类细胞中发现了lncRNAs与各种蛋白质结合并影响其稳定性和活性，许多lncRNAs基因位于癌细胞中经常被删除或扩增的基因组区域，致使具有抑癌特性的lncRNAs低表达或致癌lncRNAs高表达可能包括黑色素瘤在内的各种类型癌症的发生、发展中发挥重要作用 [33] [34] 。近些年的研究发现，lncRNAs被认为在黑色素瘤发生中具有重要调控功能的新兴分子，其主要表现为：1) 影响黑色素瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和凋亡；2) 直接参与黑色素瘤的发生、发展，并可能促进耐药性；3) 未来可能作为黑色素瘤的预后生物标志物；4) lncRNAs的组织特异性表达增强了其作为治疗靶点的能力 [35] [36] 。总结发现，参与黑色素瘤发生最常突出的长链非编码RNA有：BANCR、ANRIL、CASC15、GAS5、HOTAIR、Llme23、MALAT-1、SAMMSON、SNHG5、SPRY4-IT1、UCA-1和FENDRR。参与皮肤黑色素瘤发病机制的lncRNAs通过不同的通路发挥作用，并与不同的分子靶点相互作用(见表1)。

Table 1. Melanoma-related effects of LncRNAs and their potential clinical significance

表1. 黑色素瘤相关LncRNAs作用效应及其潜在临床意义

3.1. BANCR

BANCR是一个693 bp的lncRNAs，首先在BRAF突变的人类黑色素瘤中发现 [37] 。约50%的黑色素瘤携带激活性BRAF突变，其中90%产生活性突变型BRAF^V600E蛋白质，诱导大量参与细胞存活、增殖和侵袭的蛋白质和转录物上调。Flockhart等 [38] 报道BANCR是BRAF下游的激活基因之一。BANCR在原发性和转移性黑色素瘤细胞系和组织中反复过表达，其水平随着肿瘤分期而升高，这证明其在整个疾病进展过程中具有潜在的致癌作用。在人类患者中，高水平的BANCR与低生存率相关，这指出BANCR可作为不良临床结果的预测指标 [39] 。沉默BANCR基因可破坏MAPK信号通路，抑制肿瘤生长和迁移。事实上，BANCR的低表达能够通过上调趋化因子CXCL11来抑制黑色素瘤细胞的迁移，并通过调节ERK1/2和JNK (MAPK通路)来抑制黑色素瘤细胞的增殖，这些通路之间的联系表明了一种新的黑色素瘤增殖调控机制 [37] [40] 。然而，BANCR在膜囊泡内的分泌及其在血清中的存在尚未被研究。

3.2. ANRIL

ANRIL是一个3834 bp反义lncRNAs，由位于INK4/ARF位点的一个基因编码。ANRIL被转录为相对于P15/CDKN2B/INK4B-P16/CDKN2A/INK4A-P14/ARF簇的反义长链非编码RNA。后者基因簇编码3种肿瘤抑制蛋白，其转录是肿瘤生长的重要屏障。ANRIL由19个外显子组成，可选择性剪接，存在多种短、长和环状的同工异构体，其中某种异构体在一些黑色素瘤细胞系中差异表达 [41] 。大约20%~40%的家族性黑素瘤与CDKN2A突变有关，因此，ANRIL被认为直接参与表观遗传转录抑制。重要的是，GWAS研究发现了一个SNP (rs1011970)与黑色素瘤风险相关 [42] 。然而，ANRIL推定的潜在致癌作用和参与黑色素瘤发病机制尚不清楚，需要进一步研究以确定其在血清外泌体中的存在及其作为生物标志物的潜在用途。

3.3. CASC15

lncRNA癌症易感性候选基因15 (lncRNA cancer susceptibility candidate 15, CASC15)全长约530 kb，是一种长链基因间非编码RNA (long intergenic noncoding RNA, lincRNA)，位于转移性黑色素瘤组织中一个经常改变的基因组片段6号染色体SOX4和PRL基因之间 [43] 。它经常在转移性黑素瘤细胞系中表达，不依赖于它们的BRAF突变状态，而在正常黑素瘤细胞中不存在，实际参与了黑色素瘤的进展、转移和复发。研究发现，CASC15通过与EZH2直接相互作用而导致黑色素瘤基因抑制，CASC15在黑色素瘤组织中上调，其高表达与肿瘤、转移(TNM)分期以及远端淋巴转移有关。在黑色素瘤进展到远处转移的晚期阶段，CASC15转录水平稳步上升，并在转移性黑色素瘤细胞系中积极上调 [44] 。此外，在一项包含141例III期黑色素瘤淋巴结转移患者的队列研究中，CASC15高表达的患者DFS显著降低；额外的体外实验表明，CASC15可调节黑色素瘤细胞在增殖和侵袭状态之间的表型切换，CASC15水平是疾病复发和生存的独立预测因素 [43] 。由此可下调CASC15来抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制细胞侵袭，获得新的治疗策略。在黑色素瘤生物标志物领域的未来研究中，也应该研究黑色素瘤患者血清样本中该lncRNA的分泌和检测的可能性。

3.4. GAS5

长链非编码RNA生长停滞特异性转录物5 (GAS5)位于1号染色体上，由650个碱基(12个外显子)组成。GAS5被认为具有肿瘤抑制潜能，并在黑色素瘤和其他多种恶性肿瘤中下调 [45] 。研究发现，GAS5在黑色素瘤一些细胞系中GAS5表达降低，此外，缺失GAS5的细胞表现出更高的迁移能力，而在这些细胞中诱导的过表达降低了它们的迁移能力，GAS5的过表达导致基质金属蛋白酶(MMPs)的表达下降，特别是参与细胞外基质(ECM)降解 [46] 。这一事件导致细胞迁移和侵袭能力受损，认为GAS5增强具有假定的治疗价值。

3.5. HOTAIR

HOTAIR是一个位于人HOXC位点的2.2 kb碱基lncRNA。HOTAIR转录自HOXC簇，调控位于2号染色体上的HOXD簇(包括HOXD8、HOXD9、HOXD10和HOXD11)的转录。据报道，它参与染色质重塑，以PRC2依赖的方式抑制全基因组范围内转移抑制基因的表达，从而促进癌症转移，是几种癌症类型转移的关键调节因子 [47] 。在黑色素瘤领域，与原发性黑色素瘤相比，HOTAIR在转移组织中表达上调，并参与促进细胞活力和侵袭性，这一结果支持了HOTAIR有助于黑色素瘤转移行为的观点，事实上，HOTAIR敲除实验导致黑素瘤细胞活力和侵袭性下降，同时降低了细胞外基质降解能力 [48] 。有证据表明，HOTAIR可在细胞外的外泌体内高浓度分泌，并且已有人提出将其作为其他癌症类型的血清生物标志物 [49] 。

3.6. Llme23

Llme23只在人类黑色素瘤细胞系中过表达，通过与抑癌蛋白PSF的相结合，它被证明作为诱饵长链非编码RNA。Llme23与PSF的竞争性结合阻止了这种负调控蛋白与原癌基因RAB23 (RAS相关的小GTP酶)的启动子结合，有报道RAB23和Llme23的表达水平是一致的 [50] 。因此，确定Llme23是否适合作为黑色素瘤生物标志物，将为临床医师提供一个高度特异的黑色素瘤早期筛查和检测工具，这也需要进一步研究Llme23在患者血浆中的分泌和存在情况。

3.7. MALAT-1

MALAT-1是一个约8000 bp的lncRNA，也被称为NEAT2。MALAT-1的表达、功能和分子作用机制在癌症领域得到了广泛的研究，有报道它在多种肿瘤中表达上调，并具有广泛的致癌和转移促进功能，并发现它是肺癌转移的预后标志物 [51] 。有报道称前列腺癌患者的血浆和尿液样本中都存在MALAT-1，这也指示lncRNA可作为一种诊断生物标志物 [52] [53] 。

MALAT-1的分子作用模式尚不完全清楚，最近研究表明，MALAT-1可能通过与肿瘤抑制miRNAs结合，而作为竞争性内源性RNA (ceRNA)发挥作用。在黑色素瘤领域，关于MALAT-1的数据文献仍然非常有限。但有研究发现，黑色素瘤与癌旁正常组织相比，MALAT-1呈现高表达状态，有淋巴结转移的黑色素瘤显示MALAT-1水平显著升高，而影响黑色素瘤细胞迁移的潜在机制尚未阐明 [54] 。

3.8. SAMMSON

SAMMSON位于黑色素瘤特异性癌基因黑色素生成相关转录因子(melanogenesis associated transcription factor, MITF)下游30 kb处，SAMMSON主要定位于细胞质，部分分子定位于线粒体。p32是维持线粒体膜电位和氧化磷酸化所必需的蛋白质，已被确定其为SAMMSON的结合伙伴，在包括黑色素瘤在内的多种癌症中，P32表达水平升高，其抑制可降低肿瘤生长 [55] 。沉默SAMMSON表达降低了p32的线粒体定位，从而扰乱了其至关重要的线粒体功能，但总p32水平仍然不受影响。线粒体p32水平的降低或SAMMSON敲低均可破坏线粒体呼吸链，并使线粒体膜电位下降，最终导致黑色素瘤细胞线粒体依赖性凋亡。在黑色素瘤中，SAMMSON是黑色素母细胞/黑色素瘤特异性转录因子SOX10及其辅因子的靶点，SOX10是一种位于SAMMSON转录起始位点(TSS)上游的转录因子，通过增强线粒体代谢参与恶性黑色素瘤的发生 [56] 。SAMMSON在人原发性黑色素瘤和转移瘤中可检测到表达，而SAMMSON在正常健康组织中未检测到表达。敲低实验确定了这种lncRNA在黑色素瘤细胞活力和生长中的作用，而与它们的突变状态(BRAF、NRAS、TP53)无关 [57] 。令人惊讶的是，在BRAF抑制剂获得性耐药的细胞中，SAMMSON敲低也与BRAF和MEK抑制剂相互协同作用，这可能是由于耐药细胞对线粒体氧化磷酸化的依赖性。这些结果揭示了其在黑色素瘤中的致癌活性，以及它可作为一种新的有效的组织特异性治疗靶点的作用。

3.9. SNHG5

SNHG5是非编码的多小核仁RNA宿主基因家族的一部分，包含524个碱基对，已知该位点参与人类β细胞淋巴瘤 [58] 。在胃癌中也有SNHG5的研究，指出SNHG5的下调与肿瘤、淋巴结和转移分期相关 [59] 。有学者发现，恶性黑色素瘤患者血清中SNGH5水平明显高于正常对照和鳞癌患者，这表明SNGH5可能在黑色素瘤的发生中发挥作用，对SNGH5的作用机制仍需要进一步深入探讨 [60] 。

3.10. SPRY4-IT1

SPRY4-IT1来源于SPRY4基因的内含子，通过抑制MAPK通路作为肿瘤抑制因子在黑色素瘤发病中发挥重要作用。利用lncRNA微阵列发现，与正常黑色素细胞和角质形成细胞相比，SPRY4-IT1在黑色素瘤细胞系中表达上调 [61] 。通过siRNA介导敲低SPRY4-IT1的表达，可以抑制黑色素瘤细胞的侵袭和增殖，并诱导细胞凋亡，提示该lncRNA在黑色素瘤的发生和发展中发挥重要作用。更有趣的是，SPRY4-IT1在30个不同的患者样本中被发现水平升高，这些样本被分类为原发原位黑色素瘤、区域转移、远处淋巴结转移黑色素瘤 [62] ，SPRY4-IT1高表达患者的生存期确实比SPRY4-IT1低表达患者短，这表明它在黑色素瘤分期和早期检测方面具有潜在的用途。

3.11. UCA-1

UCA1最初被在膀胱移行细胞癌中检测到，被认为促进了侵袭和癌症的进展。1.4 kb的UCA-1在黑色素瘤中的水平也显著高于邻近正常组织，特别是在晚期(III/IV期)，在晚期时它似乎具有潜在的侵袭和转移功能 [54] [63] 。UCA1被认为是通过充当miR-507的miRNA海绵来发挥其致癌功能。因此，在黑色素瘤细胞系中，敲除UCA1时，miR-507的靶基因FOXM1下调，从而抑制细胞增殖 [64] 。这也提示到，敲低UCA1抑制了黑色素瘤细胞的迁移，UCA1可能参与了肿瘤的扩散。

3.12. FENDRR

FENDRR作为一种长链非编码RNA，位于后中胚层是多种恶性肿瘤的标志。同源人FENDRR基因全长3099 bp，由位于ch3q13.31的4个外显子组成。FENDRR在胃癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、骨肉瘤、肾癌等不同的癌组织中有不同的表达 [65] 。FENDRR在调控实体癌的生长和进展、促进细胞凋亡、抑制细胞增殖以及体外的侵袭和迁移等方面的作用已被证实；此外，FENDRR的表达与病理分期和转移呈负相关，这可能是抗转移治疗的关键靶点 [66] 。LncRNA FENDRR在恶性黑色素瘤组织和细胞系中下调，导致肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭被诱导；在SK-MEL-110细胞中，过表达FENDRR降低了细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而敲低FENDRR则出现了相反的结果 [67] 。潜在的FENDRR负调控恶性黑色素瘤细胞转移表型的机制是抑制JNK/c-Jun通路的激活及MMP2、MMP9的表达，这种形式的表达调控可以作为调控其他发散基因的模型 [65] [68] 。然而，要全面了解FENDRR的结构和功能，特别是其空间结构和亚细胞定位，还有很长的路要走。根据目前了解，FENDRR是一种肿瘤抑制因子，通过多种机制调节细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭，包括肿瘤抑制miRNA海绵化和/或蛋白相互作用，因为它在一些体外癌症研究中表达较高，表明其在未来具有诊断和治疗意义。

4. LncRNAs在皮肤黑色素瘤中的潜在临床应用

当发现早期皮肤黑色素瘤(0/I期)时，多以活组织检查确认可疑皮肤改变的良恶性。然而更局限的是，发现潜在的致瘤性皮肤病变必须能够早期诊断出来。在某些情况下，这种初级判断对于0/I期黑素瘤不够早，一方面是由于患者缺乏对检测潜在恶性皮肤改变的能力，另外早期黑素瘤的表现并没有特征性，再就是一些黑素瘤具有高度恶性和侵袭性，早期可能就已侵及更深的组织层次。分泌型lncRNAs可能是替代活检的关键，lncRNAs显示出许多特征在黑色素瘤早期阶段的表达已经被描述，使其成为早期发现、诊断和预后黑色素瘤患者的临床工具，它们可以作为生物标志物在常规血液检测中分析，以作用于检测0/I期黑色素瘤患者，从而避免早期判断的局限性 [69] [70] 。目前大多数蛋白质生物标志物存在特异性问题，而一些lncRNAs具有高度的黑色素瘤特异性。为避免肿瘤特异性问题的最佳解决方案是建立发现一组由黑色素瘤细胞分泌的一定数量的lncRNAs，因此在患者血液中检测这一分子标记可以作为皮肤黑色素瘤的高度特异性指标。此外，恶性黑色素瘤细胞表达的lncRNAs可能提供关于肿瘤大小、恶性程度和进展阶段的准确信息，这使其不仅是一个很好的诊断工具，而且是一个很好的评判预后工具。

LncRNAs现在被广泛认为是在癌症中发挥着多样复杂作用的因素，作为潜在的生物标记物它们正受到越来越多的关注，并代表了一类新的目标分子。然而，我们对肿瘤发生过程的复杂性，以及lncRNAs在黑色素瘤和其他癌症类型中作用研究还在不断探索。lncRNAs作为预后和预测生物标志物与其癌症靶点的临床整合，提供了寻找新治疗手段的机会。然而，对于LncRNAs的研究我们面临着很多挑战：1) 更多地了解 lncRNAs所使用和调控的分子机制及过程。这项任务需要多种技术和新方法的开发，使我们能够以高度特定的方式观察和捕获 lncRNAs及其各自的相互作用伙伴和位点。例如，除了我们目前了解到lncRNAs通过与DNA/RNA或蛋白质相互作用来发挥其生物学效应外，lncRNAs也可能直接与其他代谢物相互作用，如脂质或糖 [71] ，识别和研究这些lncRNAs需要更新的技术和前瞻的探索思路。2) 建立lncRNAs敲除动物模型，需要考虑到多种策略，这些模型的建立就需与如黑色素瘤动物模型相结合，以研究lncRNAs的功能相关性和分子机制 [72] 。3) 这些新的动物模型可能是开发针对lncRNAs的有效治疗试剂的有价值基础工具，目前认为lncRNAs难以靶向，利用小分子等手段降低致癌性lncRNAs的表达或阻断其功能，可能为未来新的治疗策略及其临床应用奠定基础 [73] [74] 。

5. 结语与展望

在许多癌症中，与蛋白质编码基因相比，lncRNAs代表了更精细和更具体的细胞过程调节因子。事实上，正如本综述所述，不同的研究证明了lncRNAs在皮肤黑色素瘤发生和进展中的作用，这些研究中的大多数仍必须在体内研究和更广泛的患者队列中得到证实。在皮肤黑色素瘤中，它们可以作为临床诊断工具，也可作为预后和预测生物标志物以及药理学靶点的工具，更深入地理解黑色素瘤特异性lncRNA的作用机制(例如通过识别蛋白质伴侣)，可能有助于识别使用经典蛋白质靶向治疗的新漏洞。在未来，可能会有更多关于lncRNAs在黑色素瘤病因中的作用被研究发现，这肯定会帮助我们进一步深入了解黑色素瘤的生物学功能和潜在的临床应用意义。

基金项目

山东省医药卫生科技发展计划(202104101031)。

NOTES

^*通讯作者。