特发性膜性肾病免疫抑制治疗的最新研究进展

Advanced Progress in Immunosuppressive Therapy for Idiopathic Membranous Nephropathy

摘要: 特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy, IMN)是肾病综合征常见的病因，IMN发病率逐年增加，大约1/3的IMN患者自行缓解，1/3的患者进展为终末期肾脏病，针对高风险的IMN需采取治疗，延缓其进入尿毒症期。目前主要药物包括皮质类固醇激素、烷化剂、钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司、环孢素A)、霉酚酸酯、促肾上腺皮质激素、利妥昔单抗及新型抗CD20单克隆抗体。

Abstract: Idiopathic membranous nephropathy (IMN) is one of the most common causes of nephrotic syn-drome, and its incidence rate is increasing year by year, with approximately 1/3 of IMN patients remiss to their own and 1/3 patients progressing to end-stage renal disease, and treatment is needed for high-risk IMN to delay its progression to uremic stage. Current drugs include cortico-steroids, alkylating agents, calcineurin inhibitors (tacrolimus, cyclosporine), mycophenolate mofetil, adrenocorticotropic hormone, rituximab, and anti-CD20 monoclonal antibodies.

1. 膜性肾病概述

膜性肾病(Membranous nephropathy, MN)是肾病综合症常见的病因，多见于40~50岁人群，儿童相对少见，男女比为2:1，其发病率约为1/10万 [1] 。MN典型病理特征为抗原–抗体免疫复合物沉积于肾小球毛细血管壁，导致基底膜弥漫性增厚。已知某种病因导致MN称为继发性膜性肾病(Secondary membranous nephropathy, SMN)，如恶性肿瘤、药物损害、毒物接触、代谢相关疾病导致膜性肾病。除外继发因素的MN称为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)，其机制尚未完全阐明，大约占MN的70%~80%。多数学者认为IMN产生与自身抗体有关，循环自身抗体与足细胞抗原结合形成免疫复合物，复合物沉积于肾小球基底膜导致足细胞损害。其抗原主要包括抗中性肽链内切酶、M型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2 receptor, PLA2R)、血小板反应蛋白7A域等。

有研究认为IMN发病率与环境污染有关 [2] ，特别是暴露于PM2.5细颗粒物中，PM2.5浓度每增加10 μg/m³，MN发生率将增加14%。Xu等 [2] 发现IgA肾病是我国最常见的肾小球疾病，发生率为28.1%，其次为MN，占23.4%。刁宗礼 [3] 对北京地区肾脏病理调查发现2008~2011年至2016~2020年膜性肾病发病率由20.3%增至37.3%。研究还发现31.7%的IMN患者能自发缓解，复发率仅为5.7%，自发缓解患者死亡率和终末期肾脏病发生率明显低于持续肾功能不全或接受免疫制剂的患者 [4] 。

关于IMN的治疗主要包括对症支持治疗，即用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂降低肾小球滤过压、抗血小板粘附、他汀类药物调脂等治疗。皮质类固醇激素联合烷化剂作为IMN一线用药，苯丁酸氮芥副作用大，因而国内选择环磷酰胺作为初始用药。拒绝使用烷化剂或烷化剂不耐受的这类患者推荐钙调神经磷酸酶抑制剂作为二线用药，其短期疗效优于环磷酰胺，长期疗效两者相似，钙调神经磷酸酶抑制剂副作用相对环磷酰胺少，但复发率高。与烷化剂和钙调神经磷酸酶抑制剂相比，霉酚酸酯表现出较好的耐受性和疗效性，目前霉酚酸酯作为IMN的二线用药。RTX是膜性肾病患者持续蛋白尿或肾功能恶化的一线选择，60%~70%膜性肾病患者初始用RTX治疗能达到缓解，但仍有30%~40%的IMN患者无免疫反应或25% PLA2R相关膜性肾病复发，对RTX无免疫应答或RTX耐药的IMN患者，需要其他免疫制剂治疗，如奥法木单抗、奥妥珠单抗、利妥昔单抗、贝利尤单抗、奥克莱珠单抗等。下面我们将对IMN治疗进行逐一综述。

2. 特发性膜性肾病的治疗

2.1. 支持治疗

膜性肾病主要表现为高脂血症、大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿。指南推荐低风险患者即尿蛋白小于3.5 g/d，血清白蛋白大于30 g/L，eGFR正常的患者采取保守治疗。保守治疗包括饮食调节、限盐以及使用利尿剂，同时肾素–血管紧张素系统抑制剂通过抑制RAS系统降低肾小球滤过压，减少蛋白的丢失，从而保护肾脏，同时增加IMN自发缓解机会 [5] 。血清抗PLA2R抗体水平与自发缓解及诱导缓解率呈负相关，而与IMN严重程度以及持续肾功能下降呈正相关 [6] 。研究发现抗PLA2R抗体滴度先于蛋白尿下降，抗PLA2R抗体水平逐渐下降，而肾功能稳定的这类患者，可以延长3~6个月非免疫治疗 [7] 。肾病综合征常见并发症包括高胆固醇血症和高甘油三脂血症，此类患者血液粘稠，增加血栓形成及心血管事件的风险，他汀药物能延缓心血管事件加速的因素 [8] 。患者血清白蛋白小于20 g/L时导致血浆胶体渗透压降低，水分渗透到组织液后血液粘滞，则需加抗血小板聚集或抗凝剂降低血栓形成的风险。

2.2. 皮质类固醇激素

既往西方国家的一项荟萃分析发现单用皮质类固醇激素与对症支持治疗IMN的缓解率相似，因此KDIGO不推荐单用皮质类固醇激素治疗IMN [9] 。然而亚洲国家，如日本、韩国、中国香港的研究发现单用皮质类固醇激素有一定疗效。皮质类固醇激素作为日本IMN初始治疗的一线用药，研究发现皮质类固醇组肾脏生存率高于支持治疗组[47.0 (24.0~89.0) P = 020.0] [10] 。单用皮质类固醇激素或与细胞毒性药物联合治疗IMN均有治疗反应 [11] 。韩国一项包括179例IMN的研究发现对症支持治疗组、单用皮质类固醇激素组、皮质醇类激素联合环孢素组1年的完全缓解率分别为10.5%、61.5%、42.9% [12] 。因此笔者认为IMN发病率受种族、基因、地域的影响，指南应根据每个国家的国情进行调整，寻找最佳方案。

2.3. 烷化剂

烷化剂包括苯丁酸氮芥和环磷酰胺(CTX)，Ponticelli首次证实皮质类固醇激素和苯丁酸氮芥能降低蛋白尿，有效延缓肾功能进行性恶化 [13] 。然而环磷酰胺和苯丁酸氮芥联合皮质类固醇激素的对照试验发现苯丁酸氮芥副作用频繁发生 [14] 。KDIGO指南推荐环磷酰胺联合皮质类固醇激素作为特发性膜性肾病免疫抑制剂的初始治疗 [15] 。环磷酰胺是唯一被证实能有效预防慢性肾脏病进展为终末期肾脏病的药物，鉴于其毒性反应，仅限于高风险的IMN患者使用 [16] 。Jha等人 [17] 对比环磷酰胺联合皮质类固醇激素和支持治疗的疗效分析，随访10年发现接受环磷酰胺联合皮质类固醇激素组约有72.3%患者达到缓解，而支持治疗组仅有34.80%患者缓解。与此同时环磷酰胺剂量不断积累会导致许多不良事件发生，包括18%患者发生白细胞减少、17%患者感染、13%患者发生心血管事件、8%患者发生恶性肿瘤 [18] 。因此在使用环磷酰胺时要限制其积累剂量。

2.4. 钙调神经磷酸酶抑制剂

2.4.1. 环孢素A

钙调神经磷酸酶抑制剂主要抑制T淋巴细胞去磷酸化，降低白介素2、白介素3、白介素4和干扰素的转录，减少炎症细胞产生和聚集，起到免疫抑制作用。环孢素A通过保护足细胞骨架蛋白、修复足细胞损伤从而降低蛋白尿。KDIGO指南推荐钙调神经磷酸酶抑制剂作为皮质类固醇激素和烷化剂的替代治疗 [19] 。长期服用环孢素A的主要不良反应为肾损害，IMN肾功能损害患者应避免使用环孢素A，推荐激素和烷化剂交替治疗6个月 [20] 。关于环孢素A与环磷酰胺联合激素治疗IMN疗效的研究显示，短期内环孢素A缓解率明显高于CTX组，随着药物时程延长两组缓解率相近，且环孢素A组复发率高于CTX组 [21] [22] 。研究还发现单用激素治疗IMN完全缓解率低于环孢素组，肾功能进展为终末期肾脏病风险增高，感染率较环孢素A组多 [23] 。低剂量激素联合环孢素A和环孢素A单药治疗IMN的比较，短期内两组完全缓解率为19% vs 5%，长期缓解率为64% vs 80%。长疗程治疗发现两组复发率为15% vs 47%。当环孢素A药物浓度小于100 ng/mL时环孢素A组复发率将增多，加入小剂量激素使其复发风险下降 [24] 。KDIGO推荐治疗IMN时环孢素A剂量为3~5 mg∙kg⁻¹∙d⁻¹，国内多项研究发现使用小剂量的环孢素A (2.5 mg∙kg⁻¹∙d⁻¹)，时病情就达到缓解 [25] [26] 。中等剂量激素(0.4~0.5 mg∙kg⁻¹∙d⁻¹)，联合低剂量环孢素A (2.5 mg∙kg⁻¹∙d⁻¹)，总体疗效优于低等剂量激素(0.15 mg∙kg⁻¹∙d⁻¹)，联合环孢素A(2.5 mg∙kg⁻¹∙d⁻¹)， [27] 。KDIGO指南推荐环孢素A治疗IMN有效且无肾毒性时，疗程至少大于1年。

2.4.2. 他克莫司

他克莫司是钙调神经磷酸酶抑制剂，通过破坏细胞因子的表达、影响足细胞骨架的稳定性起到减少尿蛋白作用，高复发是其主要缺点。研究发现他克莫司免疫抑制作用比环孢素A强，而肾毒性较弱，在调整血脂浓度以及改善心血管危险因素方面优于环孢素A [28] 。小型RCT证实他克莫司单药能有效缓解IMN，在第18个月保守治疗组与接受他克莫司单药组缓解率分别为35%、94%，他克莫司停药后50%患者复发 [29] 。皮质类固醇激素联合环磷酰胺是治疗IMN的首选，当环磷酰胺不耐受时他克莫司成为替代方案。Zou等 [30] 回顾性评估环磷酰胺和他克莫司治疗IMN疗效，短期内他克莫司疗效和安全性优于环磷酰胺，长疗程治疗时他克莫司诱导肾脏缓解与环磷酰胺相似。其副作用与环磷酰胺相比轻微且可控，表明他克莫司具有更好的耐受性 [31] 。Yuan等人 [32] 假设延长他克莫司用药时长能降低IMN复发率，患者接受他克莫司和激素治疗，长期治疗组6个月、12个月、24个月缓解率均在80%以上，短期治疗组缓解率分别为80%、50%、45%。综上所述，笔者认为延长他克莫司疗程可以维持IMN的缓解率，减少其复发。

2.5. 霉酚酸酯

霉酚酸酯(MMF)通过抑制抗体形成，减少T细胞和B细胞增殖，下调粘附因子表达，阻碍肾间质纤维化，减少炎症反应。目前主要用于狼疮性肾炎、IMN和肾移植的患者 [33] [34] 。先前研究发现单用MMF不能有效降低蛋白尿 [35] ，而MMF联合皮质类固醇激素与皮质类固醇激素和细胞毒性药物交替使用疗效相似 [36] 。一项包括696例IMN的荟萃分析，比较MMF、烷化剂与钙调神经酶抑制剂的疗效分析发现钙调神经酶抑制剂疗效相对烷化剂好，其完全缓解率和部分缓解率较高、副作用较少。MMF具有较高的完全缓解率或部分缓解率，但完全缓解率不显著 [37] 。最近的研究发现MMF与环孢素联合低剂量皮质类固醇激素治疗高风险IMN疗效及副作用相似 [38] 。MMF副作用主要包括白细胞减少、感染、贫血、腹泻、消化不良。与细胞毒性药物和钙调神经磷酸酶抑制剂相比，MMF表现出更好的耐受性和相当的疗效以及较少副作用。

2.6. 促肾上腺皮质激素

促肾上腺皮质激素(ACTH)被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗肾病综合征，包括合成ACTH和Acthar凝胶。合成ACTH由天然存在于ACTH分子前24的氨基酸组成 [39] 。Berg [40] 等人的研究报道合成ACTH对MN治疗有益，降低血脂，使尿白蛋白排泄量降低90%，肾小球滤过率增加25%。一项随机对照试验对甲泼尼龙联合细胞毒性药物与合成ACTH治疗IMN的疗效进行比较，16例IMN患者接受甲泼尼龙和细胞毒性药物交替治疗6个月，24例IMN患者接受12个月ACTH治疗，两组均有治疗反应，蛋白尿显著降低，两组缓解率相似，而ACTH副作用相对较少 [41] 。研究发现ACTH治疗高风险的IMN受益较少，药物治疗9个月时ACTH缓解率仅为55%，而皮质类固醇激素联合环磷酰胺组缓解率为95%，此外合成ACTH组与许多不良事件有关 [42] 。ACTH的不良反应主要包括水肿、体重增加以及失眠。Acthar凝胶治疗20例IMN，剂量为40或80IU，每周给药两次，随访1年发现65% IMN蛋白尿下降50%，血清白蛋白和脂质明显改善，2例IMN完全缓解，10例IMN部分缓解，接受80 IU Acthar凝胶的患者比接受40IU表现出更好的治疗反应，提示剂量依赖效应 [43] 。KDIGO指南推荐ACTH作为中高风险IMN患者的治疗性药物。

2.7. 新型免疫制剂

2.7.1. 利妥昔单抗

利妥昔单抗(Rituximab, RTX)是一种嵌合型单克隆IgG1抗体，通过与CD20结合耗竭B细胞，约2/3 MN患者蛋白尿得到缓解 [44] 。RTX早期用于治疗非霍奇金淋巴瘤、ANCA相关血管炎。鉴于其良好的安全性，RTX被认为是膜性肾病患者持续蛋白尿或肾功能恶化的一线选择。在一项多中心随机对照研究(GEMRITUX试验)中 [45] ，患者被随机分为RTX联合非免疫制剂抗蛋白尿治疗和单纯非免疫制剂抗蛋白尿治疗，实验组给予RTX 375 mg/m² (每周一次)联合非免疫制剂抗蛋白尿治疗，对照组仅给予非免疫制剂抗蛋白尿治疗。随访6个月时，实验组和对照组蛋白尿缓解率分别为35.1%、21.1%，两组无统计学差异。延长随访时程，中位时间为17个月，实验组蛋白尿缓解率为64.9%，对照组缓解率为34.2%，两者具有统计学意义，两组不良事件发生率相似，证明RTX联合非免疫制剂抗蛋白尿治疗IMN安全性和疗效性较好。

MENTOR实验 [46] 对比RTX和环孢素两种药物治疗IMN疗效评估，RTX治疗组给予RTX 1 g/次，间隔14天，若第6个月仍有蛋白尿则重复该方案1次。环孢素组给予3.5mg∙kg⁻¹∙d⁻¹，，持续1年。随访12个月RTX组和环孢素组缓解率分别60%、52%。随访24个月RTX组60%患者达到缓解，而环孢素组仅20%达到缓解，且两者不良事件发生率相似。Fervenza等 [46] 得出结论RTX和环孢素在12个月时诱导蛋白尿缓解的效果无显著差异，但RTX在24个月时疗效优于环孢素。RTX组血清抗PLA2R自身抗体下降速度、幅度、力度以及持续时间均优于环孢素。Waldman [47] 对10例持续高危的膜性肾病进行研究，患者均接受1 g RTX(间隔14d给药)联合3 mg∙kg⁻¹∙d⁻¹环孢素诱导治疗6个月，随后18个月环孢素每3周减量50 mg，根据药物浓度调整剂量，药物浓度维持在125~190 μg/L避免肾毒性。随访6个月时80%患者蛋白尿减少，随访第9个月时92%患者完全缓解或部分缓解，随访第12个月时54%患者完全缓解。RTX联合环孢素使高危MN受益更多。国内关于一项RTX治疗难治性膜性肾病的研究 [48] ，36例患者接受RTX治疗前均行免疫治疗，但无免疫反应，给予RTX治疗，中位随访4个月，15例(41.7%)实现缓解，其中2例完全缓解。随访期间2例出现PLA2R抗体阳性，再次接受RTX治疗，1名患者出现抗PLA2R抗体滴度升高，给予2个疗程RTX联合他克莫司病情缓解，随访期间肾功能保持稳定。与RTX单药治疗IMN的第一个疗程相比，RTX联合他克莫司缓解快。

RI-CYCLO随机实验证实环磷酰胺联合激素与RTX方案具有相似的缓解效果 [49] ，研究发现66%患者抗PLA2R抗体阳性，多数患者实现了免疫应答。较低的抗体水平预示较高的缓解率，RTX组抗PLA2R抗体下降速度较CTX组快，且两组免疫反应发生在蛋白尿减少之前。表明两种方案对自身抗体介导的膜性肾病患者有效，两组的免疫缓解率相似。关于RTX与环磷酰胺联合类固醇治疗IMN的疗效和安全性评估 [50] ，结果显示RTX组有64例(70.6%)患者达到部分缓解低于环磷酰胺组94.8%，但两组完全缓解率无显著差异。RTX组不良事件明显低于环磷酰胺组，RTX仅出现瘙痒和输液反应等轻微不良事件，而环磷酰胺组恶性肿瘤、心血管事件、感染、败血症、白细胞减少等恶性不良事件发生率明显增加。鉴于其安全性，RTX可能取代环磷酰胺成为IMN的一线替代免疫制治疗。

关于RTX治疗剂量仍是争论话题，GEMRITUX试验 [45] 每周给RTX 375 mg/m²，中位随访时间为17个月，其缓解率为64.9%。MENTOR [46] 和RI-CYCLO随机实验 [49] 给予1 g RTX，间隔14 d，随访12个月缓解率分别为62%、60%。不同治疗方案有效性和安全性仍需要在未来前瞻性的试验中进行。RTX治疗12个月总体缓解率波动在60%~70%之间，仍有30%~40% IMN患者在初始RTX治疗无免疫反应，25%的PLA2R相关膜性肾病复发 [44] 。因此这类对RTX无免疫应答或RTX耐药的患者，需要其他的免疫制剂治疗。

2.7.2. 奥法木单抗

奥法木单抗(ofatumumab)是I型人源化抗CD20单克隆抗体，与RTX结合的表位靶点不同，其通过C1q位点结合，增强补体介导的细胞毒性诱导杀伤B细胞。Ofatumumab被FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病。意大利报道1例ofatumumab治疗难治性MN的病例 [51] ，患者肾活检明确为MN，接受类固醇联合环孢素治疗，治疗期间蛋白尿减少，因类固醇严重的副作用，给予4剂量RTX，外周血B细胞耗竭，肾病综合征症状缓解。随后反复出现蛋白尿，多次输注RTX 375 mg/m²诱导PLA2R抗体降低。第7次RTX治疗出现发热、关节痛、皮疹等症状。第8次输入RTX患者出现疲劳、恶心、感染以及肾功能恶化。基于青年患者对皮质类固醇激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂和RTX治疗无效，考虑耐药性和药物不良事件，首次给予300 mg ofatumumab，该方案使外周CD19 B细胞完全耗竭，循环PLA2R自身抗体降低至阳性阈值以下。证实对RTX耐药的IMN患者，ofatumumab是具有良好的安全性和有效性的治疗。Podestà等人 [52] 报道3例ofatumumab联合双重血浆置换治疗MN的病例，其中1例PLA2R抗体滴度极高，因出血时间延长未行肾活检，给予100 mg ofatumumab和连续4次双重血浆置换治疗，随访发现PLA2R抗体滴度下降，第6个月检测不到PLA2R抗体。1名输注RTX出现过敏反应的患者，接受100 mg ofatumumab和3次双重血浆置换。前3个月PLA2R抗体保持在阳性阈值以下，随访6个月自身抗体上升至治疗前的水平。另1例行类固醇激素、RTX治疗PLA2R抗体滴度仍高，3次双重血浆置换后给予100 mg的ofatumumab，病情未得到缓解。在此期间Boyer-Suavet等 [53] 也发现ofatumumab能有效治疗难治性膜性肾病，2名患者接受2个疗程RTX出现耐药现象，产生中和性RTX抗体，另外1名RTX治疗复发。患者体内RTX抗体与ofatumumab无交叉反应，不影响其活性。按照治疗方案第1天给予300 mg ofatumumab，根据免疫反应情况在第8天或21天给予1 g ofatumumab，随访3个月患者病情均缓解。以上研究证实奥法木单抗对RTX耐药IMN有效，但目前仅是个案研究，缺乏对照性实验，这可能是未来的研究方向。

2.7.3. 奥匹妥珠单抗

奥妥珠单抗(Obinutuzumab)识别独特的CD20表位，其修饰臂铰链氨基酸序列，导致组装复合物空间改变，诱导细胞死亡和抗体介导的细胞毒性作用增强。Obinutuzumab联合化疗药治疗某些B细胞肿瘤的作用比RTX强。Obinutuzumab针对CD20表位靶点与RTX的表位不同，引起更多的B细胞凋亡反应。2020年Sethi等 [54] 对Obinutuzumab治疗难治性膜性肾病研究，10例难治性膜性肾病均接受Obinutuzumab治疗，中位随访时间6个月，其中4例完全缓解，5例患者部分缓解，另外1例蛋白尿较前下降48%。Obinutuzumab治疗难治性膜性肾病使60%患者达到完全或部分缓解，这与Obinutuzumab消耗B细胞有关。评估其安全性，主要不良事件包括喘息、白细胞减少、感染。Boyer等 [53] 认为Obinutuzumab是人源化单克隆抗体，免疫原发风险相对偏低。同样Klomjit [55] 报告3例PLA2R抗体阳性相关MN，3名患者接受1 g RTX治疗，但未能诱导免疫或临床缓解，随后患者接受1 g Obinutuzumab (第1天100 mg，第2天900 mg)获得免疫缓解，其中2例患者随后获得部分缓解。总之，对RTX耐药或复发的膜性肾病，Obinutuzumab似乎是一项具有前景意义的替代治疗策略。

2.7.4. 贝利尤单抗

贝利尤单抗(Belimumab)是一种重组人源型IgG1-λ单克隆抗体，是B淋巴细胞刺激因子抑制剂，与B细胞结合减低B细胞存活和分化、抑制其异常增殖、减少浆细胞的产生。目前主要用于治疗活动性狼疮性肾炎，Belimumab可降低双链dsDNA自身抗体水平，升高C3、C4达到减少蛋白尿和缓解肾功能的作用。Barrett等首次证实Belimumab减少PLA2R阳性相关IMN患者的蛋白尿和血清抗PLA2R抗体滴度水平 [56] 。14例经肾活检确诊为IMN的患者接受10 mg/kg的Belimumab治疗，每4周1次，直至第100周或病情完全缓解后3个月，若尿蛋白/肌酐比值大于1000 mg/mmol时，缩短给药周期，改为2周1次。Belimumab治疗28周时，PLA2R抗体滴度从168 RU/mL下降至46 RU/mL，较基线值下降73%。继续治疗到第104周时抗PLA2R抗体滴度为4 RU/mL，且停用Belimumab血清PLA2R抗体无复发现象。与其他抗体一致，基线抗PLA2R抗体滴度越高的患者其治疗周期越长，抗PLA2R抗体滴度先于蛋白尿早几个月下降 [45] 。28周时尿蛋白肌酐比值较前下降31%，由基线724 mg/mmol下降至498 mg/mmol。第104周及最后一次给药后的第6个月尿蛋白肌酐比值分别为130 mg/mmol、75 mg/mmol。Belimumab治疗期间无蛋白尿复发，其不良事件主要是感染的发生。因此，对于Belimumab治疗MN暂时取得了一个令人鼓舞的结果，但尚处于初始阶段，后期仍需进行大量的临床试验。

2.7.5. 奥克莱珠单抗

奥克莱珠单抗(ocrelizumab)属于新型CD20单抗，主要用于治疗多发性硬化症。Schmidt [57] 报道1例多发性硬化症合并MN的病例，经肾活检证实为PLA2R抗体相关MN，血清抗PLA2R抗体为68 RU/mL，初期对症支持治疗6个月无好转，抗PLA2R抗体升至123 RU/mL。结合患者多发硬化症病史最终选择有效消耗B细胞的ocrelizumab，2周内接受2剂(300 mg/剂) ocrelizumab，随访16周B细胞数小于3个/µL，12个月时抗PLA2R抗体降至21 RU/mL。14个月时因多发性硬化症病情进展，给予1剂300 mg的ocrelizumab，再次给予ocrelizumab治疗时B细胞数降至0/µL，随后2年内无PLA2R抗体升高、无蛋白尿，多发性硬化症病情平稳。

综上所述，IMN的治疗仍面临许多难题。虽然环磷酰胺作为IMN的一线用药，效果明显、价格便宜，但药物剂量累积不良反应较多。钙调神经磷酸酶抑制剂作为二线用药，短期疗效明显，复发率高。他克莫司在降脂、改善心血管风险优于环孢素A，肾毒性较弱。RTX疗效优于环孢素A、不良反应较轻，部分患者出现无免疫反应或者耐药，现阶段奥法木单抗、奥妥珠单抗及奥克莱珠单抗对RTX无免疫反应或耐药的IMN患者具有一定的疗效，但研究尚处于初期，缺乏大样本对照试验，暗示未来IMN治疗可能会朝着靶向免疫制剂发展。