精神分裂症患者自杀的生物学标志研究进展

Research Progress on Biological Markers of Suicide in Patients with Schizophrenia

摘要: 精神分裂症(Schizophrenia, SP)患者存在较高的自杀风险，不仅影响患者自身安全，还给家庭和社会带来严重的经济负担。目前对于SP患者自杀的发生发展机制尚未完全明确，寻找其生物学标志可以更好地预防和治疗。本文综述SP患者自杀的生物学标志的相关研究，为更好地理解SP自杀提供参考。

Abstract: Patients with schizophrenia (SP) have a high risk of suicide, which not only affects the patient’s own safety, but also brings a serious economic burden to the family and society. At present, the mecha-nism of the occurrence and development of suicide in SP patients has not been fully clarified, and finding its biological markers can better prevent and treat it. This article reviews the relevant re-search on the biological markers of suicide in SP patients, and provides a reference for a better un-derstanding of SP suicide.

1. 引言

精神分裂症(Schizophrenia, SP)是一组以认知、思维、情感及行为等多方面精神活动异常为主要表现的重性精神障碍，我国患者已达900万 [1] 。研究发现，SP患者与一般人群相比预期寿命将缩短10~20年，其中自杀是预期寿命缩短的最主要原因 [2] 。SP的自杀行为与生物、心理及社会因素密切相关。在临床上，SP患者的自杀意念通常不易暴露，难以通过直接报告发现，预防治疗都非常困难 [3] 。所以，寻找精神分裂症自杀的生物学标志物对自杀的预防尤为重要。越来越多的研究证实，可以用一些生物学指标来预测SP患者的自杀行为，本文就此做一总结。

2. 精神分裂症自杀的现状

自杀是指个体主动、自愿结束自己生命的不良社会行为，是近年来研究者日益关注的一项重要的公共卫生问题。据WHO统计，全世界每年有80万以上的人死于自杀，同时更多的人自杀未遂。研究发现，自杀身亡者中超过90%均患有精神障碍，其中SP患者占所自杀者的2%~12% [4] 。由于SP的发病率高，病程长，其自杀的绝对数远远高于正常人群，是自杀的高危人群，需要重点关注SP患者的自杀问题 [5] 。流行病学调查显示，在印度尼西亚，大约6.1%的SP患者有过自杀想法，加拿大一项前瞻的调查显示，SP患者中最终死于自杀者占1.71%，我国台湾的地区SP患者自杀死亡率为1.74%。国内最新的一项Meta分析(n = 129,243)显示 [6] ，我国SP患者自杀行为发生率为14.19%，自杀意念发生率为27.76%，自杀企图为17.95%，自杀死亡发生率为0.85%，需要足够重视。

3. 精神分裂症自杀的遗传学标志

3.1. 5-羟色胺2A受体基因

研究表明，遗传因素在自杀行为的发生中有重要的作用，估计在自杀的发生过程中遗传因素的作用为45%~69% [7] 。近年来研究证实，遗传学因素在SP自杀的发生发展中占有重要位置 [8] 。由于脑内5-羟色胺2A (5-hydroxytryptamine, 5-HT2A)主要分布在与执行功能、情感活动相关的额叶皮质，因此5-HT2A相关的基因在自杀行为中的作用最早被证实。5-HT2A受体基因位于第13号染色体长臂(13q14-21)，目前共发现有6种多态性，其中T102C和A1438G多态性的突变率均较高，可能与自杀相关。色氨酸羟化酶2 (Tryptophan hydroxylase 2, TPH2)是大脑中5-HT合成的关键限速酶，腾丽娟的研究证实，TPH2基因启动子去甲基化频率降低可能是SP自杀的一种发生机制。

3.2. 肿瘤坏死因子-α基因

肿瘤坏死因子-α (Tumor necrosis factor-α, TNF-α)基因多态性已被证实在多种精神障碍中发挥致病作用，研究者开始关注其在SP患者自杀行为预测中的价值。土耳其的一项研究发现TNF-α-238 G/A多态性与土耳其人群中SP患者的自杀企图有关 [9] 。另一项针对1087名慢性住院SP患者的研究发现，TNF-α-1031C/T基因型与自杀企图的起始年龄有关 [10] 。虽然TNF-α基因多态性与SP患者自杀的关联性证据逐渐增多，但其对SP患者自杀的预测准确性还有待进一步探讨。

3.3. 脑源性神经营养因子基因

Kim E J等 [11] 的研究发现，脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)基因的两个多态性(196G/A: rs6265和11757G/C: rs16917204)与SP患者临床特征存在相关性，是自杀的候选标志基因，前者的自杀企图更高。国内一项研究发现 [12] ，BDNF Val66Met基因型与SP患者的自杀未遂史有关。酪氨酸激酶B (tyrosine kinase receptor B, TrkB)基因是BDNF的一种高亲和力受体，一项对照研究发现 [13] ，TrkB基因的rs1565445的G多态等位基因与SP患者的自杀风险有关。目前，BDNF基因多态性逐渐成为SP自杀的最重要的备选生物学标志物之一。

3.4. 其他相关基因

有研究显示 [14] ，亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)基因Ala222Val (C677T; rs1801133)多态性与SP的自杀企图有关。Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子1 (Rap guanine nucleotide exchange factor1, RAPGEF1) 参与细胞粘附和神经元迁移，一项尸检报告发现 [15] ，伴自杀的SP患者脑中布罗德曼分区8 (Brodmann’s area8, BA8)中的RAPGEF1水平更高，其可能与SP自杀存在一定的联系。

4. 精神分裂症自杀的分子生物学标志

4.1. 5-羟色胺受体

5-HT受体有13种亚型，其中5-HT2A和5-HT1A亚型在自杀行为的研究中被广泛涉及。Pandey G N等发现，伴自杀的SP患者血小板5-HT2A受体水平显著升高，自杀死亡的患者的脑组织中5-HT2A受体含量也明显增加 [16] 。Dracheva S等发现，SP自杀者5-HT2C受体前体RNA编辑方式不尽相同。5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid, 5-HIAA)是可以反映大脑5-HT水平的一项指标，研究证实，SP自杀者脑脊液5-HIAA水平显著降低，且自杀行为的严重程度与脑脊液中5-HIAA水平呈负相关。Jokinen J等进一步证实，脑脊液5-HIAA水平降低是精神障碍患者自杀的独立危险因素。一项28年的随访调查研究发现 [17] ，儿童时期脑脊液中低水平5-HIAA可以预测SP患者成年后的自杀行为。

4.2. 脑源性神经营养因子

BDNF是脑组织中含量较多的一种营养物质，主要参与促进神经元生长、发育，增强其适应能力，调节蛋白质合成、突触可塑性等过程。白战生等发现，SP自杀未遂组BDNF水平显著低于无自杀行为组。Dwivedi Y等证实，自杀死亡者前额叶皮层及海马区BDNF含量以及mRNA表达水平显著低于正常对照组。BDNF是通过与TrkB受体结合发挥生物学效应，研究发现，自杀死亡SP患者的前额叶皮层和海马杏仁核区该受体含量显著降低。上述研究证实，脑组织结构中BDNF和TrkB受体含量降低对预测SP自杀具有重要价值。

4.3. 下丘脑–垂体–肾上腺轴

下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA)功能亢进是学者们比较公认的自杀学说之一。HPA轴在SP患者认知功能、代谢和情绪变化中均扮演重要角色。SP患者HPA轴过度激活导致患者皮质激素分泌增加、代谢综合征风险高、认知受损更严重 [18] ，高水平的皮质醇还可导致大脑海马的萎缩，这种结构上的改变可引起患者记忆和执行功能障碍，增加SP自杀风险。瑞典的一项研究还发现 [19] ，HPA轴功能亢进与女性自杀未遂者外周血中BDNF的减少有关，此结论一定程度上建立了HPA轴与BDNF之间的联系，而两者在自杀行为发生中究竟如何相互作用需深入探讨。

4.4. 细胞炎性因子

炎症反应被认为是SP发病重要的病理生理学机制。一项研究发现，青少年自杀死亡者前额叶皮层IL-1β、IL-6和TNF-α蛋白含量和mRNA表达量显著升高 [20] [21] ，说明炎性因子可能与自杀的发生存在关联。也有研究发现 [22] ，C反应蛋白(CRP)水平升高与伴抑郁SP患者抗抑郁药物治疗后抑郁症状未缓解有关，说明，CRP可能与SP患者自杀有一定的联系。Miola A [23] 和Osimo EF [24] 等研究证实，有自杀症状的SP患者CRP水平高于无自杀症状的患者，提示可以用CRP预测SP患者自杀。一项大样本Meta分析证实CRP与SP自杀相关 [25] 。也有研究证实，CRP是SP患者自杀的危险因素，但CRP如何影响SP患者的自杀行为尚不清楚。因此，该研究领域仍存在巨大的探索空间，相信随着研究的不断深入，有望从炎性因子中寻找到高敏感、高特异的自杀相关生物学标志物。

4.5. 寄生虫和病毒感染抗体

最新的研究表明，弓形虫感染与中间宿主大脑杏仁核中某些基因启动子的去甲基化有关，从而改变与恐惧相关的多巴胺能回路。有研究者探讨血清弓形虫抗体与SP自杀的关联。一项研究发现 [26] ，有自杀的SP患者血清弓形虫抗体阳性率高于无自杀未遂者，说明，血清弓形虫抗体与SP自杀有一定的联系，Sugden K等的研究支持该观点。另一项前瞻性地评估了733名SP患者平均8.15年 [27] ，证实SP自杀与巨细胞病毒抗体水平升高有关。

4.6. 其他的分子标志物

一项研究显示 [28] ，较低的瘦素水平与精神分裂症患者自杀行为的严重程度有关。Fond G等研究发现 [29] ，维生素D缺乏症与SP患者较高的自杀风险有关。Ayesa A等证实 [30] ，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和SP患者抑郁症状及自杀行为显着相关。Rym M等发现 [31] ，总胆固醇(TC)显著降低是SP患者自杀风险的生物标志物之一。

5. 精神分裂症自杀的影像学标志

一项大脑功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究显示 [32] ，在处理愤怒等情绪的状态下，伴自杀的SP患者的左侧扣带回、左侧额中回和左侧楔前叶的激活增加。另一项使用fMRI研究大脑奖赏活动与SP自杀企图的关系研究显示 [33] ，有自杀企图的SP患者内侧前额叶皮层的激活减少，表明，精神分裂症的自杀企图史与情绪决策过程中大脑奖励活动迟钝有关。有研究使用52通道近红外光谱的研究发现 [34] ，有自杀企图史的SP患者右侧背外侧前额叶皮层的激活减少，说明，右侧背外侧前额叶皮层激活降低与SP自杀企图有关。Huiran Z等通过动态随机建模研究了精神分裂症前额叶–扣带回回路与自杀风险的相关性，结果显示，从左内侧前额叶皮层到左后扣带回皮层的低连接与SP自杀风险有关。从影像学方面对SP自杀的相关研究相对较少，但也明确额叶皮层、左侧扣带回等区域的异常影响学及电生理学改变与SP自杀存在一定的联系，有待进一步研究明确。

6. 小结

目前研究发现精神分裂症患者的自杀行为可能受到5-HT2A、TNF-α、BDNF等基因的影响，在5-HT受体、BDNF、HPA轴及炎性因子等分子水平发现了SP自杀的相关证据，影像学也显示SP自杀有特异性的改变。但由于多数研究样本量较小，混杂因素较多以及研究一致性不佳，导致很多研究存在一定的局限性，尚未发现公认的SP自杀的神经生物学标志。有待进一步研究。

基金项目

重庆市长寿区科技计划项目(编号：cskj2022037)。