醒后卒中的昼夜节律及再灌注治疗的研究进展

Research Progress of Circadian Rhythm and Reperfusion Therapy in Wake up Stroke

摘要: 醒后卒中(Wake up stroke, WUS)指患者入睡前没有新的中风症状，但清醒后表现出某些神经功能缺损的症状。由于无法确定WUS具体的发病时间，通常被排除在特定时间窗的再灌注治疗之外。近年来，利用先进的神经影像成像技术筛选患者，发现对WUS患者进行静脉溶栓是安全且有效的。本文将对WUS的发生机制、治疗进展进行综述。

Abstract: Wake up stroke (WUS) refers to a patient who has no new stroke symptoms before falling asleep, but wakes up with some symptoms of neurological deficit. Because the specific onset time of WUS cannot be determined, it is usually excluded from reperfusion therapy in a specific time windows. In recent years, using advanced neuroimaging imaging techniques to screen patients, intravenous thrombolysis in WUS patients has been found to be safe and effective. This article will review the mechanism and treatment progress of WUS.

1. 引言

脑血管意外是全球第二大死因，死亡率约为550万/年，是全球残疾的主要原因，50%的患者遗留永久的残疾 [1] 。而中国是世界上卒中负担最重的国家，患病率为1596/10万，其中77.8%为缺血性中风 [2] 。醒后卒中(Wake up stroke, WUS)指患者入睡前没有新的中风症状，但清醒后表现出某些神经功能缺损的症状 [3] 。由于无法确定具体的发病时间，通常被排除在静脉溶栓的时间窗外，因此，往往错过最佳的治疗影响临床预后。急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke, AIS)是多种致病因素共同作用的结果，很多研究表明昼夜节律紊乱与AIS的发病及危险因素密切相关，可直接或间接导致AIS的发生，其发病高峰为早上6:00~10:00 [4] 。WUS发病机制目前仍然不清楚，有研究认为65%的WUS患者的中风的发作时间为睡眠的中点，即入睡和有症状醒来之间的时间点，因此可能与昼夜节律紊乱有关 [5] 。影响昼夜节律的因素有很多，如夜间交感神经活性增加、盐敏感性增加和钠排泄减少、凝血功能异常、睡眠相关呼吸障碍等 [6] 。本文对WUS的发生机制、影像学特征和治疗进展进行综述。

2. 醒后卒中的昼夜节律分析

2.1. 时钟基因与昼夜节律

昼夜节律受生物钟系统的调节，由视网膜、下丘脑视交叉上核及松果体构成，相互作用调控生理和行为节律，中央时钟为下丘脑的视交叉上核，是昼夜节律的起搏器，松果体是机体神经内分泌的转换器,节律性合成褪黑素，外周时钟几乎存在于所有的细胞和组织中，分子生物钟系统中存在特定昼夜不同步的特征 [7] [8] 。

2.2. 睡眠的昼夜节律

AIS患者的基本生物节律以24小时型为主，其白天稳定性差，昼夜变异性大，呈现白天睡眠增加和晚上睡眠减少、睡眠质量下降为主要类型的睡眠–觉醒周期障碍 [9] 。有研究显示AIS患者保留大部分的睡眠–觉醒周期的昼夜节律模式，清晨7点血浆皮质醇浓度较高、褪黑激素浓度较低，时钟基因(ARNTL (BMAL1)、NR1D1 (Rev-erba/b)、PER1和PER3)均有显著的昼夜节律，但在AIS患者中早上7点NR1D1 (Reverba/b)和中午PER1的表达降低，且清晨血浆皮质醇浓度较高、褪黑激素浓度较低 [10] [11] 。Peter-Derex等指出 [12] AIS的早高峰不仅与昼夜节律变化有关，还与快速眼动睡眠的清晨优势有关。MEKKY等 [13] 纳入WUS患者和白天卒中患者(Daytime stroke, DTS)并进行横断面多导睡眠图研究，结果显示，WUS患者REM期明显缩短(WUS为11.76% ± 5.48%，DTS为16.59% ± 5.33%，P = 0.008)、清晨REM时间较长(WUS为25.70 ± 13.13 min, DTS为4.15 ± 4.69 min, P =< 0.001)，REM呼吸暂停低通气指数(Apnea-hypopnea index, AHI)较高(WUS为6.29 ± 10.18，DTS为1.10 ± 4.57，P = 0.009)，REM期平均氧饱和度较低(WUS为92.70% ± 3.63%，DTS为95.45% ± 1.35%，P = 0.012)，表明在睡眠期间的短REM时间、高AHI和低平均SO₂，可能会增加WUS的发生风险。

2.3. 凝血系统的昼夜节律

目前的研究发现凝血系统存在昼夜节律变化，有研究通过对健康人群进行分析，结果表明，凝血系统中具有昼夜节律因子，它主要参与血小板激活和聚集、血小板止血、纤维蛋白凝块级联反应的形成，其大部分在白天升高、夜间下降，动脉粥样硬化相关凝血因子也是从夜间到白天过渡的时间段内表达上调，这与心脑血管事件的发病高峰时间存在交叉，被认为可能是通过对凝血功能的影响而增强动脉粥样硬化疾病的进展 [14] 。另外，证据表明，纤溶系统也具有昼夜节律，其基因表达受Bmal、Clock、Cry时钟基因，以及Rev-Erb和Ror辅助时钟基因的调控 [15] 。另外，一项对健康志愿者凝血功能的研究发现APTT和PT、纤维蛋白原和PLT也存在昼夜节律，APTT在8:00最长、14:00最短，纤维蛋白原浓度在上午8:00最高、20:00最低，PLT计数14:00最高，8:00最低，提示上午止凝血系统活性增加，表现为APTT延长、血小板聚集、纤维蛋白原浓度增加 [11] 。在人体生物钟的调控下，AIS发病的节律可能与早晨血小板聚集能力增加、纤溶活性减弱及促凝因子增加有关 [15] [16] 。有学者分析了WUS的凝血功能，发现WUS患者的APTT比非WUS患者延长，说明WUS患者内源性凝血活性可能更差 [17] 。

2.4. 心房颤动的昼夜节律

心房颤动(Atrial fibrillation, Af)的发生存在昼夜节律，可能与生物钟基因表达有关，有研究发现持续性房颤患者的生物钟基因BMAL1、CRY2、NR1D1、NR1D2、PER2、RORA、RORC和TIM表达水平较低 [18] 。Mitchell等 [19] 对15名植入心房除颤器的患者进行前瞻性研究，持续约两年的随访，发现阵发性和持续性心房颤动患者发作存在以夜间为主的昼夜节律变化，其中74%的发作时间在20:00~8:00之间，终止和转换为窦性节律常发生在上午6:00左右。Riccio等 [20] 一项前瞻性研究发现新诊断的心房颤动在WUS中是非WUS的3倍，新诊断的心房颤动与WUS独立相关。

2.5. 自主神经功能的昼夜节律

昼夜节律紊乱可导致自主神经系统失衡。既往研究发现AIS患者中大多数存在不同程度的自主神经功能失衡，研究证实WUS发病时间接近清晨觉醒时，此时机体快速眼动睡眠占主导地位时，交感神经活性增加，刺激肾素–血管紧张素–醛固酮系统，使血压升高和心率增快，进而脑血流动力学障碍引起脑组织缺血缺氧，极易诱发缺血性脑卒中 [21] [22] 。血压变异性(Blood pressure variability, BPV)反映血压在某一时间段内波动的情况，研究发现WUS患者的夜间BPV升高，当WUS发生后大脑自动调节功能受损，BPV通过改变血流动力学状态加重脑灌注不足，通过自身调节的侧支循环减少，使脑梗死面积增加，导致神经功能恶化进展 [23] [24] 。心率变异性(Heart rate variability, HRV)是窦性心律在一定时间内发生周期性改变的现象，反映自主神经系统的活性，还可以对心脏交感神经及迷走神经的张力和平衡性进行量化评估，当AIS合并心脏自主神经功能紊乱时HRV降低 [25] [26] 。

2.6. 其他影响昼夜节律的因素

有学者证实高血压为发生WUS的独立危险因素 [27] 。血压波动具有昼夜节律，通常在白天较高、晚上较低，夜间血压水平与心脑血管疾病风险显著相关 [28] 。急性缺血性卒中血压昼夜节律紊乱普遍存在，反杓型血压节律与卒中和心血管事件发作独立相关 [29] 。另外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)是WUS的高危因素，可能是由于OSAS导致异常的昼夜节律所致 [30] 。以往的多项研究发现OSAS与AIS发病有关，且和WUS的发生相关，OSAS在WUS患者中的发病率明显高于非WUS患者，OSAS患者出现WUS的几率较没有OSAS的患者高3.25倍 [31] [32] 。NREM期相关OSAS会对脑梗死患者的睡眠结构产生影响，使其浅睡眠1期延长，深睡眠(NREM 3期和4期)缩短，导致睡眠片段化，使脑梗死患者预后更差 [33] 。此外，OSAS患者的间歇性缺氧使血液黏度和血小板聚集增加，而纤溶活性降低，导致血液高凝 [34] ，从而间接性导致WUS的发生风险增加。

3. 醒后卒中的再灌注治疗

根据目前的指南，AIS静脉溶栓时间一般在发病后4.5~6小时内，既往认为WUS患者由于具体发病时间未知，从而不适合接受溶栓治疗。近年来，利用先进的神经影像成像技术筛选患者，对WUS或起病时间不明的患者进行静脉溶栓已被证明是安全有效的。

3.1. WUS基于CT的溶栓治疗

3.1.1. 非对比计算机断层扫描(Non-Contrast Computed Tomography, NCCT)

Cheng等 [35] 用自动化阿尔伯塔脑卒中计划早期CT评分(ASPECTS)和净水摄取(NWU)值，来估计发病时间在4.5~6小时内的AIS患者，结果显示对发病时间在4.5小时内患者的敏感性、特异性分别为87.10%和62.36%，发病时间在6小时内的敏感性、特异性分别为72.73%和81.16%，因此ASPECTS-NWU值可用于判断无症状或WUS患者的发病时间。2018年Urrutia等 [36] 的前瞻性研究、2020年国际多中心基于TRUST-CT的研究 [37] ，两项研究都利用NCCT筛查的WUS患者，并给予0.9 mg/kg重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗，结果均显示NCCT正常或接近正常的WUS中，静脉溶栓治疗后症状性脑出血(Symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)风险没有增加，且24小时症状改善程度及3个月的功能预后更好，因此WUS患者基于NCCT的溶栓治疗是可行、安全且有效的。

3.1.2. CT灌注成像(CT Perfusion Imaging, CTP)

CTP或磁共振灌注加权成像可显示中风发作后4.5小时以上潜在的存活脑组织 [38] 。CTP至再灌注时间与脑血流量和Tmax参数的最佳阈值有关，与后续梗死相关的最佳CTP阈值取决于从成像到再灌注的时间 [39] 。2019年一项EXTEND试验 [5] 利用CTP/PWI检查评估灌注损伤–缺血核心失配(即低灌注体积/缺血核心体积 > 1.2、体积绝对差 > 10 ml、缺血核心体积 < 70 ml)，发现发病时间在4.5~9.0小时内或WUS患者中给予rt-PA静脉溶栓治疗预后更好，但溶栓患者sICH发生率更高。而国内学者袁小娜等 [40] 根据CTP图像中局部脑血流量、平均通过时间(MTT)显著下降或延长,而局部脑血流量正常或轻度增加，判定为缺血半暗带，以此来指导rt-PA静脉溶栓治疗，溶栓组和对照组sICH发生率分别为3.84%和12.82%、表明WUS患者应用CTP指导静脉溶栓并不增加sICH的发生风险。

3.2. WUS基于多模式MRI的溶栓治疗

多模式的MRI主要包括灌注加权成像(Perfusion weighted imaging, PWI)、磁共振血管成像(Magnetic resonance angiography, MRA)、磁共振成像散加权成像(Diffusion weighted imaging mode, DWI)模式等。与常规MRI序列相比，多模式可在短时间内发现患者梗死位置的信号异常，是临床上认可的早期诊断脑组织核心梗死区影像学检查方法。

3.2.1. DWI-FLAIR不匹配

目前对WUS的影像学研究主要是DWI-FLAIR序列，DWI⁃FLAIR不匹配是指DWI上出现高信号，而FLAIR上表现为正常信号。Wei，XE等 [41] 发现DWI阳性和FLAIR阴性能识别出发病时间在4.5 h内的AIS患者，其敏感度和特异度分别为40.9%、76.9%，阳性预测值和阴性预测值分别为75%、43.5%，且0~4.5 h和4.5~6 h FLAIR阴性组溶栓治疗的再通率及预后均优于FLAIR阳性组。另外一项研究也发现，FLAIR阴性组中83%的患者发病时间在6小时内，特异性为94%，且FLAIR阴性判断WUS发病时间的特异性和阳性预测值随着DWI梗死灶体积的增加而增加，尤其是DWI上大于15 ml的病灶体积，特异度接近100% [42] 。Zhang J等 [43] 纳入78例WUS患者和122例发病时间明确的AIS患者，比较两组不同时间段DWI-FLAIR不匹配的特征，发现随着时间的增加，WUS组的DWI-FLAIR不匹配显著减少，从症状出现到行MRI检查的2~3小时、3~4小时和4~5小时期间，WUS组的DWI-FLAIR不匹配率显著低于发病时间明确的AIS患者，但两组在首次发现症状后2小时内的DWI-FLAIR不匹配无显著差异，认为WUS患者可能适合静脉溶栓治疗。Thomalla等 [44] 利用DWI-FLAIR不匹配估计发病4.5 h内的发病时间不明确的AIS患者，给予rt-PA静脉溶栓治疗，溶栓组90天的mRS评分更低，但溶栓组死亡率及症状性颅内出血率更高，但该研究后期资助中断研究提前中止。

有的研究则显示，DWI-FLAIR不匹配指导WUS溶栓治疗与发病时间明确的AIS患者溶栓治疗的预后及sICH发生率无显著差异。2019年一项来自奥地利36个卒中中心的研究 [45] 对107,895例AIS患者进行分析，大多数中心采用DWI-FLAIR不匹配，研究发现接受静脉溶栓治疗的WUS患者的初始严重程度更重，两组在3个月时的功能结局及sICH发生率无差异。另外有学者对DWI-FLAIR不匹配 > 20%的WUS患者进行分析，同样发现DWI-FLAIR不匹配指导下对WUS患者行rt-PA静脉溶栓治疗是安全有效，有利于改善预后 [46] 。此外，国内的一项研究发现DWI-FLAIR不匹配指导WUS患者低剂量静脉rt-PA (0.6 mg/kg)溶栓治疗也是安全且有效的 [47] 。因此，DWI-FLAIR可以预测WUS患者的发病时间，DWI-FLAIR不匹配可指导发病时间在4.5~6小时内的患者静脉溶栓治疗。

3.2.2. DWI-T2WI不匹配

DWI-T2WI不匹配，即DWI信号高、T2WI阴性。在AIS发病后的最初几个小时内细胞能量代谢破坏导致细胞毒性水肿，由于DWI上的表观扩散系数降低，可在几分钟内观察到细胞毒性水肿，在随后的数小时内，细胞液化和坏死导致组织渗透压升高，T2WI呈高信号，由于T2WI序列的成像时间比FLAIR短，且T2WI数据的获取比FLAIR图像的获取快约100秒，因此可以进一步缩短溶栓前DNT [48] 。Lu等 [49] 对来自两个卒中中心发病4.5小时以内的316例AIS和114例WUS患者进行研究，使用DWI-T2WI失配来筛查发病时间不明的WUS患者，并对这些患者进行rt-PT静脉溶栓治疗，两组之间在基线NIHSS或90天mRS评分方面没有显着差异，表明DWI-T2WI不匹配是指导WUS静脉溶栓治疗的安全且有效方法。

3.2.3. DWI-PWI不匹配

国内学者将PWI异常容积与DWI异常容积之差大于DWI容积的20%判定为WUS，两项研究分别给予100~150万U的尿激酶 [50] 和rt-PA静脉溶栓治疗 [51] ，结果显示溶栓组的短期、长期预后更好，而sICH发生率较对照组更低，因此DWI-PWI不匹配指导WUS患者进行静脉溶栓治疗有效。

3.3. WUS的机械取栓治疗

多中心的DEFUSE3试验 [52] ，将大脑中动脉近端或颈内动脉闭塞、初始梗死面积小于70 ml、灌注成像显示缺血组织体积与梗死体积之比 ≥ 1.8的患者随机分配至血管内治疗组，血管内治疗组较药物治疗组相比90天预后更好，而90天死亡率及严重不良事件发生率更低，但sISH发生率稍高。一项非DEFUSE-Non-DAWN试验 [53] 显示与最佳药物单独治疗组相比，机械血栓切除术(mechanical thrombectomy, MT)组患者预后更好，90天内的全因死亡率更低，sISH发生率并未增加。国内学者吴雅雅等 [54] 对直接取栓与桥接治疗的WUS患者行回顾性研究，纳入CTP核心梗死体积在70 ml以下，同时Mismatch体积比为1.8及以上的WUS患者，结果发现直接取栓和桥接治疗对急性前循环大血管闭塞的WUS临床疗效相似。

4. 总结

综上所述，昼夜节律紊乱与WUS的发病密切相关，睡眠–觉醒障碍、心房颤动、凝血功能异常、自主神经功能紊乱及高血压和OSAS等可直接或间接导致WUS的发生。多模式MRI包括DWI-FLAIR、DWI-T2WI、DWI-PWI不匹配等对WUS患者静脉溶栓治疗具有重要指导意义，可提高缺血性脑卒中的救治率，改善患者的预后，降低致残率及死亡率，是安全且有效的，对指导WUS治疗有很高的参考价值。

基金项目

中国醒后卒中多中心登记研究(GN-2018R0008)，云南省科技厅重点研发项目(202203AC100007-2)，昆明医科大学研究生创新基金(2022S291)。

NOTES

^*通讯作者。