偏头痛急性发作期新兴治疗药物的研究进展

Research Progress of Emerging Therapeutic Drugs in the Acute Onset Period of Migraine

摘要: 偏头痛是一种高度致残性神经血管性疾病，严重影响病人的工作和生活。以往，用于治疗偏头痛的急性药物包括镇痛药、非甾体抗炎药(NSAID)、阿片类、巴比妥酸盐、麦角衍生物和曲坦类，这些急性发作期药物治疗虽能快速止痛，但有较多不良反应的发生，部分患者出现拒绝服用的情况，因此更新治疗方案对偏头痛患者极为重要。本文从偏头痛病理生理机制出发，重点阐述血清素5-羟色胺1F受体激动剂(5-HT1F receptor agonists)及降钙素基因相关肽受体拮抗剂(CGRP receptor antagonists)等新型药物对偏头痛急性发作期治疗的研究，以期为临床医生提供更多、更佳的偏头痛治疗方案，提高患者的生活质量，降低患者及社会的经济负担。

Abstract: Migraine is a highly disabling neurovascular disease that seriously affects the patient’s work and life. In the past, acute drugs were used to treat migraine including analgesics, non-steroidal anti- in-flammatory drugs (NSAID), opioids, barbiturate, erggot derivatives and triptan. These acute onset drug treatments can quickly pain, but there are more adverse reactions. Some patients refused to take it, so updating the treatment plan is very important for migraine patients. Based on the path-ophysiological mechanism of migraine, it focuses on the study of novel drugs such as serotonin 5-HT1F receptor agonists and CGRP receptor antagonists in the treatment of acute migraine attacks, in order to provide more and better treatment options for migraine, improve the quality of life and reduce the economic burden of patients and society.

1. 引言

偏头痛(migraine)是一种常见的原发性头痛，作为一种复杂的神经血管疾病，其特征为反复发作的单侧和/或双侧中度至重度搏动性头痛，持续时间长达72小时，通常伴有其他症状，如恶心、呕吐和一些神经系统症状，包括畏光、恐声和情绪障碍 [1] 。世界卫生组织(WHO) 2017年全球疾病负担调查 [2] 表明，偏头痛是人类第六位常见疾病，根据失能所致生命年损失计算，偏头痛为第二位致残性疾病，在我国排名第五 [3] 。偏头痛在全球范围内的年患病率为15%，目前已有超过10亿例患者 [3] ；偏头痛影响着世界15%~18%的人口，女性是男性的3倍，其中每年有3%的发作性偏头痛患者转变为慢性偏头痛 [4] 。偏头痛具有高患病率、高致残率、且易反复发作，给社会经济带来严重的负担，并且大量的偏头痛急性发作期的患者得不到有效的诊治而逐渐转变为慢性偏头痛。长期慢性偏头痛不仅严重降低了患者的学习和工作效率，还明显增加了与焦虑、抑郁、脑出血、脑梗死、眩晕、心血管疾病、癫痫等多种疾病共病的风险，严重影响患者的身心健康 [5] 。

偏头痛发生的确切机制还尚不清楚，作为多因素共同作用的复杂的神经系统疾病，偏头痛的发病机制涉及血管、神经、炎症、脑结构和功能异常及基因遗传等 [6] 。1976年《柳叶刀》杂志发表“三叉神经血管学说”，三叉神经血管疼痛通路是导致偏头痛发生的最终共同通路 [7] 。三叉神经节及其纤维受到刺激释放血管活性神经肽，通过级联反应促使血管舒张，同时增加了血管通透性，使血浆蛋白渗出，产生无菌性炎症，激活分布在硬脑膜和脑膜血管的伤害性感受器，经三叉神经痛觉传入纤维将疼痛信号传入中枢，引发偏头痛 [8] 。Moskowitz [9] 在动物实验的基础上提出了三叉神经血管学说的概念，认为三叉神经血管学说是偏头痛发病机制中的关键环节。当该系统被激活时，三叉神经感觉神经触发血管活性神经肽：例如降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene Related Peptide, CGRP)、神经激肽A和P物质的释放。这些血管活性神经肽的释放触发血管舒张和硬脑膜血浆外渗，进而引发神经源性炎症。然后疼痛脉冲沿着三叉神经血管系统传递到三叉神经尾核，传递到大脑更高的皮质疼痛中心，促使头痛症状的发作 [10] 。其中CGRP在偏头痛病理生理学中扮演着核心的作用，在偏头痛发作期间血清水平升高，静脉内输注CGRP诱导偏头痛患者的偏头痛样发作 [11] 。CGRP已被确定为偏头痛神经生物学中的关键分子 [12] 。长期以来，人们注意到血清素与偏头痛的病理生理学有关。静脉注射5-羟色(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)可中止诱发的自发性偏头痛发作 [13] 。本文通过阐述5-HT_1F受体激动剂和CGRP受体拮抗剂对偏头痛急性期治疗的研究进展，进一步明确新型治疗药物的药理机制及临床疗效，从而为临床用药提供理论依据。

2. 5-羟色胺1F受体

2.1. 5-羟色胺1F受体在偏头痛中的作用

在人脑研究中，5-HT_1F受体可在苍白球、壳核、海马、黑质、三叉神经脊核、孤束核、胶状质和导水管周围灰质中发现 [14] 。5-HT首先被确定为血液中存在的血管收缩剂 [15] 。近年来，大量临床研究发现激动5-HT_1F受体通过非血管收缩效应产生急性镇痛作用，能有效缓解偏头痛 [16] 。2019年美国头痛协会声明将选择性5-HT_1F受体激动剂Lasmiditan作为偏头痛急性治疗的药物 [17] 。2010年，Nelson [18] 等在大鼠三叉神经节模型中观察到，口服选择性5-HT_1F激动剂Lasmiditan后硬脑膜血浆蛋白外渗明显减少并且三叉神经脊束核(Trigeminal Nucleus Caudalis, TNC)部位神经元激活标志物c-fos表达也明显降低。进一步证实了选择性5-HT_1F激动剂可有效缓解偏头痛。Vila-Pueyo [19] 等通过记录TNC电位变化也进一步证实上述研究结果，他们发现静脉注射Lasmiditan (5 mg/kg)能降低TNC部位硬脑膜诱发的电活动。CGRP是偏头痛发作中重要的神经肽类物质，偏头痛发作时从C纤维中释放，产生颅周血管舒张效应，同时作用于A纤维上的CGRP受体将痛觉信息进一步传至二级神经元，从而导致中枢敏化的作用 [20] 。Labastida-Ramirez [21] 等通过研究观察了Lasmiditan对三叉神经血管系统中CGRP的影响。该研究首先在离体的小鼠研究中观察到LY334370和舒马曲普坦均能抑制小鼠硬脑膜、三叉神经节和TNC释放的CGRP。在这项研究中发现，静脉注射Lasmiditan或高剂量的舒马曲普坦能显著减弱内源性CGRP释放引起的血管舒张反应。Nelsonet等认为5-HT_1F受体与5-HT_1B和5-HT_1D受体的亲和力更高，这表明5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1F受体中的一种或组合的激动作用导致CGRP释放的抑制，从而有效缓解偏头痛疼痛 [22] 。

2.2. 5-羟色胺1F受体激动剂在临床实验中的疗效及安全性

多年来，已经研究出了多种5-HT_1F受体激动剂，包括：LY334370、LY344864和LY573144 (Lasmiditan或COL-144)。最早作用于5-HT_1F受体的激动剂是LY334370，临床前研究中发现LY334370对肝脏有一定的副作用，因此未进一步应用于III期临床实验 [23] 。Lasmiditan是首个被批准进入III期临床试验用于偏头痛急性镇痛的“地坦类”药物，其对于5-HT_1F受体具有高亲和力，远超于对5-HT_1B/1D受体的亲和力 [18] 。Lasmiditan口服生物利用度为40%，1.5~2.5小时可达最大血清浓度 [24] 。在一项多中心的实验研究中，给偏头痛病人注射Lasmiditan (2.5 mg，5 mg，10 mg，20 mg，30 mg和45 mg)或安慰剂治疗，其主要研究的目标是治疗2小时后头痛缓解率(即头痛程度从中重度缓解至轻度或无痛)。该研究发现静脉注射Lasmiditan 2小时头痛缓解率明显高于安慰剂组(54%~75% Lasmiditan治疗组，45%安慰剂组) [25] 。另一项随机、双盲、空白对照研究中，给305名偏头痛病人接受不同剂量的Lasmiditan口服制剂(50 mg，100 mg，200 mg和400 mg) [26] 。到目前为止，Lasmiditan治疗成年人偏头痛急性发作共有5项III期临床试验为Lasmiditan治疗成人偏头痛急性发作提供了有力的证据。SAMURAI研究中2231名发作性偏头痛病人随机分配至Lasmiditan 100 mg和200 mg及安慰剂组，主要研究目标是2小时头痛消失比。发现口服Lasmiditan 100 mg/200mg 2小时内头痛消失及缓解比例均明显高于安慰剂组，并且在48小时内持续头痛缓解比例两组均高于安慰剂 [27] 。在SPARTAN随机对照研究中也证实不同剂量的Lasmiditan在2小时内头痛消失比例明显高于安慰剂组。值得注意的是，该研究纳入了具有心血管风险因素并且已有冠状动脉疾病、心律不齐及未受控制的高血压病人。该研究提示Lasmiditan对患有心血管疾病的病人同样适用 [16] 。与传统曲坦类药物相比，临床研究结果表明口服和静脉给予Lasmiditan均不会引起心血管不良反应 [28] 。在SAMURAI和SPARTAN两项研究中，3500名病人(78.8%)至少有一项心血管危险因素，1833名病人有至少2项心血管危险因素，但心血管危险因素并不影响2小时头痛缓解率 [29] 。在另一项针对SAMURAI和SPARTAN及GLADIATOR三项研究的事后分析显示，老年病人(>65岁)与其他病人出现不良事件的发生率并无差异，并且多次使用Lasmiditan并不会增加老年病人的心血管疾病的发生 [30] 。

3. 降钙素基因相关肽(CGRP)

3.1. CGRP在偏头痛中的作用

降钙素基因相关肽(CGRP)是一种37个氨基酸的调节性神经肽，是一种强效微血管扩张剂，于1982年首次被描述 [31] 。属于降钙素家族，包括降钙素、肾上腺髓质素、肾上腺髓质素2 (中间素)和胰淀素。在人体中，描述了两种形式，α-CGRP和β-CGRP [32] 。在猫和人的颈静脉中测量时，三叉神经血管系统的刺激导致CGRP和垂体腺苷酸环化酶激活肽水平升高 [33] 。此外，与发作性偏头痛患者相比，在慢性偏头痛患者急性发作期外周血中CGRP水平出现升高的趋势。静脉注射CGRP能够在偏头痛患者中诱导偏头痛发作 [13] 。CGRP在血管中的另一个重要作用是舒张血管。颅动脉和冠状动脉中均存在含有CGRP阳性纤维的平滑肌细胞。与内皮细胞相反，平滑肌细胞表达2种CGRP受体成分，降钙素受体样受体(CLR)和受体活性修饰蛋白1 (RAMP1)，参与了血管的舒张 [34] 。

3.2. CGRP抗体在治疗偏头痛临床实验中的疗效及安全性

CGRP是目前发现的诱发偏头痛的重要的活性多肽，大脑皮质、小脑、下丘脑核、脑干核等部位的神经元中均有表达，在偏头痛传递结构中起到疼痛传导作用；当偏头痛急性发作后，脑脊液、血清中的CGRP含量就会上升，进一步加重了偏头痛。其中CGRP受体拮抗剂等靶向制剂可通过降低三叉神经血管系统活性达到治疗和预防偏头痛发作的作用，且不引起血管收缩，安全性相对曲坦类更高，由此研究出了受体拮抗剂和单克隆抗体，是目前治疗偏头痛最有效的靶向治疗药物 [35] 。已批准上市的CGRP相关的靶向制剂有：Atogepant、Remigepant、Ubrogepant、Eptinezumab、Erenumab、Fremanezumab及Galcanezumab [36] 。目前主要用于偏头痛急性发作期治疗的为Remigepant和Ubrogepant。

Ubrogepant (MK-1602)是一种口服生物利用度高的CGRP受体拮抗剂，是一种无肝毒性的前代药物替代品 [37] 。目前，已完成2项III期、多中心、双盲、安慰剂对照试验(ACHIEVE I和ACHIEVE II)。ACHIEVE I纳入了1327例偏头痛患者，随机接受安慰剂、ubrogepant 50 mg或ubrogepant 100 mg [37] ，发现两种剂量均对2小时内实现无疼痛显著有效(ubrogepant 100 mg组为21.2%，ubrogepant 50 mg组为19.2%，安慰剂组为11.8%，P < 0.01)。Elevations在1355例患者中进行了ACHIEVE II，不良反应(AE)不常见(5%)，最常见的AE为恶心、嗜睡和口干 [38] 。为了评价药物的长期安全性和耐受性，在1254例完成ACHIEVE I或ACHIEVE II的患者中进行了一项开放标签、多中心、III期试验(UBR-MD-04)。在52周的时间里，患者服用50或100 mg的ubrogepant，每月治疗多达8次偏头痛发作。对于ubrogepant，不良事件为鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、尿路感染和流感。最重要的是，未发现药物诱导的肝毒性 [13] 。

Rimegepant (BMS-927711)是一种口服CGRP受体拮抗剂，进行了一项II期、剂量范围试验，将10~600 mg剂量的Rimegepant与安慰剂进行比较，并将100 mg舒马曲坦作为活性对照药物。舒马曲坦(100 mg)和Rimegepant (75、150和300 mg)在2小时内达到无痛的效果优于安慰剂(舒马曲坦为35%，Rimegepant在相应剂量下为31.5%、32.9%、29.7%，P < 0.002，安慰剂为15.3%)。该药物耐受性良好，副作用为恶心、头晕和呕吐，尤其是与600 mg剂量。舒马曲坦和Rimegepant均报告恶心、呕吐，仅舒马曲坦产生了胸部不适的反应 [13] 。最近完成了两项使用75 mg Rimegepant治疗单次偏头痛发作的III期试验。两项研究均达到给药后2小时无疼痛的效果，有效率分别为19.2%和19.6%，安慰剂组分别为14.2%和12% (P < 0.01)。与这些结果一致，另一项研究显示，Rimegepant 75 mg口服片剂与安慰剂相比，2小时后无疼痛(21.2% vs 10.9%, P < 0.0001) [39] 。这种类型的制剂可以更快地缓解疼痛。为偏头痛急性发作期的治疗提供更加可靠的依据。

4. 总结与展望

偏头痛的发病机制复杂，是一种常见的失能性疾病，给人们的生产生活带来严重负担，因此采用安全、有效的治疗方法极为重要。5-HT_1F受体广泛分布于偏头痛相关的疼痛传递及疼痛信息处理的神经元突触结构中。在外周三叉神经血管系统中激活的5-HT_1F受体可降低硬脑膜蛋白外渗，并减少CGRP和谷氨酸的释放。Lasmiditan对5-HT_1F受体具有高亲和力，是目前唯一进入III期临床试验的选择性5-HT_1F受体激动剂。临床研究证据显示与传统曲坦类药物相比，Lasmiditan并不产生心血管不良反应，有望用于更广泛的偏头痛人群。目前可用的疗法要么是非特异性的，要么局限于无心血管危险因素的人群。随着Lasmiditan、ubrogepant和rimegepant的III期临床试验均达到主要终点，靶向急性治疗的选择逐渐成为可能。对不同分型的偏头痛患者进行更加个体化的治疗，增加治疗的有效性，减轻患者及社会的负担。

NOTES

^*通讯作者。