沙库巴曲缬沙坦对高血压及肾损害的研究进展

Research Progress on the Effects of Sacubitril Valsartan Sodium on Hypertension and Renal Damage

摘要: 高血压是临床上最常见的心血管疾病，是导致心脑肾等靶器官损伤常见因素，而沙库巴曲缬沙坦对于高血压所致心脑肾靶器官具有保护作用，本文就高血压致肾损害机制、沙库巴曲缬沙坦对肾损害机制及临床应用作一综述。

Abstract: Hypertension is the most common cardiovascular disease in clinical practice, which is a common factor leading to damage to target organs such as cardio-cerebral kidney, and sacubitril valsartan sodium has a protective effect on cardio-cerebral renal target organs caused by hypertension. This article reviews the mechanism of kidney damage caused by hypertension, the mechanism of kidney damage caused by sacubitril valsartan sodium and its clinical application.

1. 引言

高血压病是临床上常见的心血管疾病，高血压的患病率呈现出上升趋势 [1] ，患者发生高血压后易导致心脑肾及视网膜的靶器官损伤。而肾脏是高血压相关损害的重要靶器官之一，高血压肾损害是高血压造成的肾脏结构和功能受损，病理上表现为肾小血管病变导致的“肾脏缺血性改变”，是终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)的重要病因之一 [2] ，沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲与缬沙坦以1:1摩尔比例组合而成，具有沙库巴曲和缬沙坦两个作用靶点，第一靶点是沙库巴曲可代谢成为有活性的脑啡肽酶抑制剂前药沙库巴曲的活性代谢产物(LBQ657)，它能够抑制脑啡肽酶释放，第二靶点是沙库巴曲缬沙坦能够抑制RASS [3] 。

2. 高血压导致肾损害机制

随着我们对高血压及肾损害的研究进展，我们将高血压肾损害的危险因素总结为收缩压升高、高尿酸血症、肾血浆流量与GFR的相关性等几个方面，而高血压肾损害发病机制相对比较复杂，主要是血流动力学、肾素血管紧张素醛固酮系统、氧化应激与炎症反应、遗传因素等作用相互影响 [4] 的结果。

2.1. 肾素血管紧张素醛固酮(RASS)作用

醛固酮(RASS)释放引起肾脏疾病发生及发展 [5] 。肾上腺皮质肾小球带的醛固酮释放是由ANG II和[K⁺]驱动的，血管紧张素II (Ang II)直接作用于肾脏血管平滑肌细胞，导致出球及人球动脉收缩，肾小球内压力升高，血流量减少。Ang II可以促进内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞、平滑肌细胞的免疫炎性反应；诱导肾脏系膜细胞增生，产生转化生长因子(TGF)-B；促进血管平滑肌细胞膜上的还原型辅酶II (NADPH)氧化酶活性增高，活性氧(reactive oxygen, ROs)生成增加；Ang II刺激醛固酮产生，引起水钠潴留，醛固酮通过NADPH氧化酶途径发挥促氧化作用，通过核因子(NF)-KB途径参与肾脏炎性及纤维化反应，具有潜在的激活TGF-B的作用，促进肾脏纤维化 [6] [7] 。在心衰患者，特别是血压值较低的患者中，RAS的激活和血管紧张素ii介导的传出小动脉血管收缩导致肾小球血流动力学的机制是导致肾灌注减少。

足细胞是肾小球滤过膜分子屏障的结构基础，其细胞膜上存在丰富的Ang II受体，故高血压患者足细胞丢失可能与肾损害相关。Wang等 [8] 发现，在高血压肾损害患者中足细胞数量和足细胞相关分子基因表达减少，足细胞的丧失可直接导致肾小球硬化和肾功能丧失。高血压肾损害可能是通过Ang II及AT1受体的上调、肌动蛋白细胞骨架的重组，TGF-β增加和氧化应激引起足细胞丢失。而在其他肾脏疾病如糖尿病肾病、微小改变病中，足细胞丢失倍证实与肾小球硬化直接相关。

2.2. 氧化应激(ROS)和炎症反应

ROS是体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，从而导致细胞、组织损伤。肾脏是氧化应激高度敏感器官之一，ROS被认为是高血压致肾损害关键介质 [9] 。ROS可以加速一氧化氮(N0)灭活，导致血管内皮舒张功能受损，增加血管内皮的通透性，促进白细胞黏附，降解肾小球基底膜，最终损伤肾小球及肾小管功能 [10] [11] [12] 。相关研究证明巨噬细胞、炎症介质和趋化因子相互作用也可导致高血压肾损害。在Ang II微量灌注法诱导高血压肾损害大鼠模型中，CXC型趋化因子配体16及其受体CXC型趋化因子受体6在肾小管上皮细胞表达上调，使促炎症细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1βTGF-β1表达增加，巨噬细胞、T细胞浸润和募集成纤维细胞聚集，I型胶原和纤连蛋白表达增加，导致肾纤维化和肾硬化的发生 [13] [14] ，白细胞和巨细胞可以通过炎症介质反应产生ROS，进而引起氧化应激，加重靶器官损伤。

2.3. 血流动力学因素

相关研究指出高动力循环状态是高血压肾损害的初始因素，当长期高血压患者血管内压力超过肾血管自身调节，而为适应这种高动力循环，肾小动脉的顺应性下降，管腔变窄，继续发展而出现肾小动脉的组织学改变，从而导致高血压肾损害，另外血流动力学的改变还可使足细胞脱落，基底膜裸露，造成蛋白尿 [15] 。

2.4. 其他

非典型RAS系统、基因多态性、肥胖、铁代谢异常等相关因素也可引起高血压肾损害。

3. 沙库巴曲缬沙坦作用机制

3.1. 抑制RASS系统

沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂的前体和缬沙坦按摩尔比1:1组成的新型单一共晶体 [16] ，其中缬沙坦可直接阻断Ang II与受体结合，直接抑制RAAS，一方面可减少醛固酮分泌，调节肾脏对钠的重吸收，从而起到降压作用和靶器官保护作用 [17] 。

3.2. 利钠肽系统

脑啡肽酶是一种中性内肽酶，有多种活性底物，可降解内源性利钠肽、肾上腺髓质素、缓激肽、血管紧张素、等多种血管活性肽。内源性利钠肽主要包括A型钠尿肽、B型及C型钠尿肽。利钠肽(NPs)是一组肽激素，在控制肾脏、心血管、内分泌和骨骼稳态中发挥重要作用 [18] 。研究指出利钠肽过通过肾脏调节水和电解质的平衡，促进利钠、利尿，从而达到保护肾脏作用。除了这些作用外，NPs通过直接放松血管肌来帮助进一步降低血压，从而进而引起血管舒张，同时脑啡肽酶的作用可使体内利钠肽的水平降低，同时降低Ang II的水平，故沙库巴曲抑制脑啡肽酶使得体内利钠肽水平升高，而且可能通过增强GLP-1受体通路，抑制了钠的重吸收，激活的管–球反馈引起传入小动脉血管收缩和肾小球血流量改善，从而起到保护肾脏的作用 [19] [20] 。

3.3. 抗氧化应激作用

ARNI含有沙库巴曲和缬沙坦2种成分，沙库巴曲在肝脏经羧酸酯酶分解为脑啡肽酶抑制剂沙库比利拉(LBQ657) [21] 。研究指出LBQ657其改变了多种活性肽水平，从而达到抗氧化应激作用 [22] ，从而抑制钠在近端和远端肾单位的再吸收，增加尿钠排泄和尿流量，调节肾小管和肾小球反馈，从而达到保护肾脏的作用。

4. 沙库巴曲缬沙坦在高血压及肾损害相关研究进展

sacubitril/缬沙坦提供肾保护作用，除了将其归因于抗高血压疗效的潜在差异之外，我们还假设sacubitril/缬沙坦可能保护足细胞完整性，肾小球血流动力学增强可能导致滤过率降低 [23] 。在高血压慢性肾病早期(1~2期)患者，及早使用沙库巴曲缬沙坦，可以显著减少尿微量白蛋白/尿肌酐，期望可以减少心血管事件，减少死亡，延缓向终末期肾病的发展。一项研究表明，沙库巴曲缬沙坦对高血压合并慢性肾脏病[估算肾小球滤过率(eGFR) 15~60 mL/(min∙1.73m²)]患者具有降血压作用，沙库巴曲缬沙坦治疗8周后，坐位平均收缩期舒张压较基线降低了(20.5 ± 11.3)/(8.3 ± 6.3) mmHg，尿蛋白减少了15%。

5. 沙库巴曲缬沙坦在高血压中的临床应用

《2020年国际高血压学会全球高血压实践指南》指出，沙库巴曲缬沙坦也适用于高血压的治疗 [24] [25] 鉴于ARNI优越的降压疗效和靶器官保护作用，2021年沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用中国专家建议提出，ARNI可用于原发性高血压，用于降压的常规剂量为200 mg/d；对于难治性高血压患者可增量至300~400 mg/d，根据患者具体血压和耐受情况调整用量。《沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用中国专家建议》也提出，建议将沙库巴曲缬沙坦用于原发性高血压的降压治疗，尤其是老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心力衰竭、高血压合并左心室肥厚、高血压合并CKD (1~3期)以及高血压合并肥胖的患者 [21] 。

6. 总结和展望

高血压肾损害是终末期肾病的重要病因之一，而在高血压肾损害方面一直缺少有效药物。ARNI是高血压肾损害治疗研究领域最大的突破，根据上述机制和临床研究进展，ARNI可通过抑制RASS系统、氧化应激相关机制改善高血压肾损害的发生，但在降低死亡率及控制率方面需要更多的循证医学证据，仍需大量的前瞻性临床试验验证。

NOTES

^*通讯作者。