脂肪因子与妇科疾病相关性

The Correlation between Adipokines and Gynecological Diseases

摘要: 人体内的脂肪组织是一个内分泌器官，它即可以储存能量，也可以分泌多种炎症介质和细胞因子。脂肪组织分泌的细胞因子包括：肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)、网膜素(Omentin)、瘦素(Leptin)、内脂素(Visfatin)等。各种研究表明脂肪细胞因子与肥胖、恶性肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病、多囊卵巢综合征、炎症性疾病等多种疾病的发生发展及预后有关。所以本文就脂肪因子在妇科领域中的研究进展作一综述。

Abstract: Adipose tissue in the human body is an endocrine organ that can store energy and secrete various inflammatory mediators and cytokines. The cytokines secreted by adipose tissue include tumor ne-crosis factor-α (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6), omentin, leptin, visfatin, etc. Various studies have shown that adipocytokines are related to the occurrence, development and prognosis of obesity, malignant tumors, diabetes, cardiovascular and cerebrovascular diseases, polycystic ovary syn-drome, inflammatory diseases and other diseases. So this article reviews the research progress of adipokines in the field of gynecology.

1. 引言

现代社会中，肥胖成为影响人类健康的重要问题，随着组织生物学的发展，一系列脂肪因子被发现和研究，使我们认识到脂肪组织不再只是一个储存过剩能量的惰性组织，而是一个活跃的内分泌器官，其分泌的大量脂肪因子参与调节代谢、胰岛素敏感性、炎症免疫等生理活动，故近几年成为新的研究热点。

2. 脂肪因子的介绍

脂肪因子(adipokines)由脂肪组织分泌，它参与调节和维持糖、脂代谢平衡及血管内皮功能。脂肪因子包括：肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)、瘦素(Leptin)、内脂素(Visfatin)等。

2.1. 网膜素(Omentin)

2.1.1. Omentin的来源及基因结构

美国马里兰大学的Yang [1] 与其同事进行人类脂肪组织cDNA库的基因表达序列标签(expressed sequence tags, ESTs)测序时发现了一个选择性高表达于网膜脂肪组织的蛋白激素，将其命名为Omentin。人类Omentin基因位于染色体Iq22-q23区，Omentin蛋白序列1296 bp，由313个氨基酸组成，分子量大小为35 KDa，编码含有一个信号序列和一纤维蛋白原相关区域 [2] 。omentin有两种高度同源的单体，omentin-1和omentin-2 [1] [3] ，二者具有83%相同氨基酸序列。

2.1.2. Omentin的特点

Omentin-1主要在脂肪组织的基质血管细胞中表达，部分也可以在气道杯状细胞、间皮细胞和血管细胞中表达 [4] ，在内脏脂肪中表达最高，也是血液循环中的主要形式 [3] 。omentin-2在小肠潘氏细胞高表达，并分泌到肠腔内，在血浆中几乎检测不到。Omentin-1具有调节葡萄糖代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化和心血管保护等作用。

临床研究表明，循环omentin-1可用作肥胖、代谢紊乱(包括胰岛素抵抗、糖尿病和代谢综合征)以及动脉粥样硬化性心血管疾病的生物标志物，也可以使用循环omentin-1作为骨代谢、炎症、癌症、睡眠呼吸暂停综合征、先兆子痫和多囊卵巢综合征的生物标志物。omentin-1可能是这些疾病的负危险因素，通过恢复omentin-1的水平作为治疗策略可能对预防或治疗这些疾病非常有价值，我们也可以通过减肥、低脂饮食、有氧锻炼以及使用他汀或抗糖类药物的治疗方法来提高循环omentin-1水平 [5] 。

2.2. 瘦素(Leptin)

2.2.1. Leptin的来源及基因结构

瘦素由Zhang等 [6] 首次克隆获得，是由位于7号染色体的肥胖基因(Ob)经转录、翻译、剪接后形成的包含146个氨基酸残基的多肽类激素，分子质量为16 ku，属于长链螺旋形细胞因子。Leptin是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，主要由白色脂肪组织产生。

2.2.2. Leptin的特点

Leptin进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量的代谢过程，在长期调节能量平衡，抑制食物摄入和刺激体重减轻中起主要作用。对于Leptin，除了控制食欲和能量消耗之外，还提出了重要的生理作用，包括神经内分泌，修复，生殖和免疫功能 [7] 。

2.3. 内脂素(Visfatin)

2.3.1. Visfatin的来源及基因结构

Visfatin于1994年首次在人外周血淋巴细胞cDNA文库中分离出来，因其对干细胞因子和IL-7介导的B细胞成熟有协同作用，将其称为前B细胞克隆增强因子(Pre-B cell cloneenhancer, PBEF) [8] 。2002年RONGVAUX A等 [9] 发现PBEF基因的小鼠同源基因编码烟酰胺磷酸核糖基转移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NAMPT)，而该酶可以催化烟酰胺与5-磷酸核糖-1-焦磷酸缩合生成烟酰胺单核苷酸，这是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成的中间产物，故将其命名为烟酰胺磷酸核糖转移酶。有研究发现，与皮下脂肪组织相比，其在内脏脂肪组织中有更高的表达，因此将其称为Visfatin [10] 。

编码Visfatin的基因位于7 q，有11个外显子和10个内含子，全长34.7 kb。Visfatin基因经过剪接产生长度分别为2、2.4和4.0 kb 3种mRNA产物，其中2.4 kb的转录产物最多，编码区的单一开放阅读框，翻译后可产生含473个氨基酸，分子量为52 kDa的蛋白质 [11] 。

2.3.2. Visfatin的特点

Visfatin由脂肪细胞和多种免疫细胞分泌，并在各种组织和细胞中均有表达 [12] 。其中在骨髓、肝组织和肌肉中大量表达 [8] ，在棕色脂肪组织、肝、肾中呈现高表达，而在白色脂肪组织、肺、脾、睾丸和肌肉中表达较低 [13] 。除此之外，在其他组织中也发现Visfatin的表达 [14] 。Visfatin广泛的表达也正体现出该脂肪因子的关键生物学作用。

3. 脂肪因子与妇科疾病的关系

3.1. 脂肪因子与妇科良性疾病的关系

脂肪因子与多囊卵巢综合征的关系

多囊卵巢综合征(PCOS)是常见的内分泌/生殖/代谢疾病，病因复杂，与低度慢性炎症有关.卵巢局部炎症影响排卵并诱发或加重全身炎症。与没有PCOS的女性相比，PCOS患者的循环炎症细胞及部分炎症因子在外周血中显著增加；抗炎细胞因子的水平显著降低。PCOS的全身炎症被认为与肥胖、胰岛素抵抗(IR)和雄激素过多症相互作用 [15] 。

Omentin-1在PCOS患者中的表达情况，有一些相关的研究，其中刘聪等 [16] 通过对比120例PCOS患者和128例健康体检或单纯输卵管因素不孕女性的血清omentin-1水平，发现PCOS组血清omentin-1水平显著低于对照组(P < 0.05)，血清omentin-1与腰围、WHR、体重、BMI、FINS、TC、TG、HOMA-IR、LH呈负相关，脂肪因子omentin-1与腹型肥胖、脂代谢、胰岛素抵抗(IR)相关，可能通过参与胰岛素抵抗的病理生理过程影响PCOS的发生发展。

Leptin的水平与非PCOS对照组相比，PCOS患者的Leptin水平升高。这是Sai-Hua Zheng等 [17] 通过PCOS患者Leptin水平的系统性评价和荟萃分析所发现的。Leptin水平升高可能与多囊卵巢综合征的IR、代谢紊乱、不孕甚至心血管疾病风险相关，这可能与多囊卵巢综合征的病因和发展有关。Micić等人 [18] 发现肥胖PCOS患者的Leptin水平明显高于非肥胖PCOS女性和对照组，两组PCOS患者的胰岛素敏感性和Leptin水平呈负相关。几年后，Erturk等人 [19] 未发现Leptin与HOMA-IR或高胰岛素血症之间存在显著相关性，表明Leptin水平仅与肥胖相关。Pehlivanov和Mitkov [20] 得出了相反的结果，他们显示血清Leptin水平与胰岛素抵抗之间存在正相关，与肥胖无关。这种差异的一个可能解释是异质性。患者的BMI处于正常值的上限。与Erturk的研究类似，Nasrat等人 [21] 发现Leptin和BMI显著相关，但与胰岛素抵抗无显著相关性，但他们仅评估PCOS患者，没有对照组，并且没有分析分子机制以进行进一步验证。Garruti等人 [22] 报道，在接受体外受精的非肥胖PCOS患者中，血清和卵泡液中的Leptin水平较低，与BMI和胰岛素血症显著相关。

Visfatin在PCOS患者中表达上调，这一结论由Abdul-Maksoud等 [23] 研究发现。同时刘聪等 [24] 也研究发现，相较于正常女性人群，PCOS患者的血浆Visfatin水平较高，PCOS的发生发展与Visfatin水平相关，并受胰岛素抵抗及肥胖的影响。但是，研究中也有一些质疑，比如Jing Zhang [25] 等通过对21名多囊卵巢综合征患者和21名对照受试者进行研究发现，在有或无胰岛素抵抗(IR)；的受试者中，有和无PCOS的受试者的血浆Visfatin水平均未发现有统计学意义的差异，同时血浆Visfatin水平与BMI、WHR、T、LH/FSH、FINS和血脂水平无关。

3.2. 脂肪因子与妇科恶性疾病的关系

恶性肿瘤的发病机制中，PI3K/Akt (Phos-phoinositide 3 kinese/protein kinase B)、AMPK (AMP-activated protein kinase)、MAPK (Mitogen activated protein kinase)等信号传导通路的异常激活，在细胞增殖和凋亡、细胞周期调控、肿瘤侵袭、转移及肿瘤血管生成等方面起着重要作用。内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)为已知的Akt下游作用靶点，而研究已发现eNOS在癌症发病中发挥重要作用，因此普遍认为Akt-eNOS信号通路在肿瘤的发生、发展上起着关键作用，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)可激活Akt-eNOS，从而构成PI3K-Akt-eNOS级联信号通路，研究已证实该信号通路在启动原癌基因Ras诱导的肿瘤生长以及维持过程中必不可少 [26] 。

3.2.1. 脂肪因子与卵巢癌

卵巢癌(Ovarian cancer)在妇科属于恶性程度最高的肿瘤，I期卵巢癌患者5年生存率可超过90%但是70%的患者就诊时已处于晚期，盆腹腔脏器广泛转移，预后极差。最新数据表明卵巢癌5年生存率仅为46%。

Omentin-1与卵巢癌的相关性报道中出现了不一致的结果。一项来自土耳其的研究报道，卵巢癌患者血清中Omentin-1水平高于正常对照组 [14] 。而另一项美国的研究发现，高级别浆液性卵巢癌患者血清Omentin-1水平明显低于健康女性和良性妇科疾病患者，并且与血清 CA125水平呈显著负相关。

Leptin暴露通过激活JAK-STAT3、PI3K-Akt和RhoA-ROCK通路增加癌细胞的迁移和侵袭，促进卵巢癌细胞系中新的板层、应力纤维和粘着形成，维持干细胞和间充质表型 [27] 。Ray A等人 [28] 研究发现在卵巢癌患者中血清Leptin水平降低，同时Leptin和Ob-R在卵巢癌组织中的高表达表明疾病具有侵袭性。

对于Visfatin与卵巢癌的相关性研究的文章比较少，有一项研究通过对70例卵巢上皮癌患者，28例卵巢良性肿瘤患者及20例健康体检人群做了分析，结果表明卵巢上皮癌患者血清Visfatin浓度显著高于卵巢良性肿瘤患者及正常对照人群，卵巢上皮癌患者血清Visfatin与T、N、FIGO分期有关，且III-IV期患者血清Visfatin水平显著高于I、II期患者，但与患者年龄、BMI、肿瘤组织学类型、分化程度无明显相关 [29] 。

3.2.2. 脂肪因子与子宫内膜癌

Omentin-1血清浓度与BMI、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、空腹胰岛素、血糖、Leptin、TNFα和IL-6呈负相关 [30] [31] [32] [33] 。Omentin-1在子宫内膜癌中的作用尚不清楚，但它在肥胖中具有重要的抗炎作用，可能通过增加Th-2细胞因子(包括IL-13和IL-14)来实现。

Leptin在肥胖条件下分泌增加 [34] 。Leptin有刺激子宫内膜组织增殖的作用，对于胰岛素途径，胰岛素生长因子1与细胞增殖相关 [35] ，胰岛素生长因子1和胰岛素生长因子2都与子宫内膜癌的进展有关，尤其是与肿瘤侵袭性有关 [36] 。这可能是脂联素、Leptin和胰岛素途径分子的循环水平对子宫内膜组织产生致癌作用。

Visfatin在子宫内膜癌患者血清中含量明显升高，并且在子宫内膜癌组织中也会出现高表达，这个结果是由Tian等 [36] 通过对120例子宫内膜癌患者及120例健康对照者的血清学进行检测所得出。

4. 结论与展望

脂肪因子是一种具有多效性的细胞因子，它通过调节糖脂代谢、细胞新陈代谢、抑制内质网应激、氧化应激，参与炎症反应等途径与糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化、非特异性炎症，肿瘤等疾病密切相关。但是，有部分的脂肪因子，如Omentin-1，其具体的作用机制及影响通路并没有深入的研究，需要在今后的研究中更进一步的探究，以便其能成为新的标记物或是治疗靶点，更好的服务于基础研究、临床工作。

NOTES

^*通讯作者。