aMAP评分对慢性肝病患者的预后评价及临床应用的研究进展

Research Progress on Prognosis Evaluation and Clinical Application of aMAP Score in Patients with Chronic Liver Disease

摘要: 原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，据全球癌症统计数据显示，肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和结肠癌是癌症相关死亡的前五大原因，且肝癌死亡率逐年上升，从2018年的第三高癌症死亡率上升到2020年的第二高。肝细胞肝癌(HCC)占原发性肝癌的85%~90%。目前，尽管抗HBV和抗HCV治疗可以显著降低肝癌的发生风险，但是仍然无法完全避免肝癌的发生。aMAP评分的提出突破了既往肝癌风险评分受种族、病因的限制，且相关指标客观性、计算简单快捷而得到了广泛应用。本文从该项评分模型的提出过程、临床应用及其优缺点等方面对近年来的研究情况进行综述。

Abstract: Primary liver cancer is one of the most common malignant tumors in the world. According to global cancer statistics, lung cancer, liver cancer, stomach cancer, breast cancer and colon cancer are the top five causes of cancer related deaths, and the mortality rate of liver cancer is increasing year by year, rising from the third highest cancer mortality rate in 2018 to the second highest in 2020. Hepatocellular carcinoma (HCC) accounts for 85%~90% of primary liver cancer. At present, alt-hough anti HBV and anti HCV treatment can significantly reduce the risk of liver cancer, it still cannot completely avoid the occurrence of liver cancer. The proposal of the aMAP score breaks through the limitations of race and etiology in the previous liver cancer risk score, and the related indicators are objective, simple and fast to calculate, which has been widely applied. This article reviews the research progress in recent years from the process of proposing this scoring model, its clinical application, and its advantages and disadvantages.

1. 引言

2020年全球癌症统计数据显示在全球癌症死亡率中肝癌的死亡率呈逐年上升趋势，截止2020年超过胃癌居全球癌症死亡率第二位 [1] 。肝细胞肝癌(HCC)占原发性肝癌的85%~90% [2] 。中国是拥有14亿人口的大国，即使发病率或死亡率极小的增加也会对我国人民的生命和健康安全产生巨大威胁和巨大的经济负担。因此肝癌的监测及早期预防至关重要 [2] 。据最新统计分析显示，HBV、HCV肝炎病毒感染和饮酒是80%以上肝癌死亡的原因 [3] 。目前，尽管针对病因进行的抗HCV、HBV治疗可以显著降低肝癌的发生风险，但是仍然无法完全避免肝癌的发生 [4] 。因此对于肝癌发生的高危人群进行早期监测、早期诊断和早期治疗，对于提高我国及世界慢性肝病对于肝癌的疗效及改善远期预后至关重要。为了及时、有效预测肝癌发生的风险，先后提出了许多风险评分。由我国学者研发的适用于多种慢性肝病和各种族的肝癌风险评估模型aMAP评分(age-Male-AlBi-Platelets score)，可以便捷地将肝病人群分为肝癌低风险(0~50分)、中风险(50~60分)和高风险(60~100分)组，各组肝癌的年发生率分别为0~0.2%、0.4%~1.0%和1.6%~4.0%，有助于确定肝癌的高风险人群 [5] 。因其具有良好的客观性、证据等级高、通过指标简单、快速、便捷等优点，在不同肝病进展期的患者中得到了广泛的应用。本文将对近年来aMAP评分模型的相关临床应用进展进行综述。

2. aMAP评分的提出

2020年，Fan [5] 等人通过对中国、欧洲、日本等11个队列共17,374名不同地区、不同种族和不同病毒类型及非病毒性肝炎的患者进行队列研究证实，通过简单的五个指标就可以客观、准确的预测肝癌发生的风险。在单变量Cox回归分析中发现患者的年龄、性别、肝硬化、HBeAg状态、定量HBsAg、肝脏僵硬度(LSM)、ALBI和血小板水平与5年内肝癌的发生有关。考虑治疗对病毒复制活跃与抑制的影响，将风险评分限制在以下非病毒变量：年龄、性别、ALBI和血小板。ALBI和血小板分别是反映潜在肝功能和纤维化阶段的变量。最终得出了预测HCC的风险评分模型，称为年龄–性别–白蛋白–胆红素–血小板(aMAP)评分。满意地预测了来自11项全球前瞻性研究的17,000多名病毒性肝炎和非病毒性肝炎患者发生HCC的风险。研究结果表明 [5] ，aMAP评分无需考虑病因及种族因素影响，在评估所有队列中的5年肝癌风险时具有良好的区分度和校准性。这是第一个评估不同病因和种族患者肝癌风险评分的研究，也是第一个来自中国大陆的肝癌风险评分数据。根据计算结果，分数越高，相对原发性肝癌发生的风险性就越高。

3. aMAP评分的临床应用

3.1. aMAP评分在HBV与HCV患者中的临床应用

HBV感染是HCC发生的重要病原学因素和疾病进展因素，尤其是病毒载量、病毒应答速度等均被证实与HCC发生、发展有关 [5] ，我国的HCC病例大多数均有慢性HBV感染基础。根据一项对慢乙肝患者门诊随访调查的研究结果显示，经抗病毒治疗后患者的aMAP评分年均值较前降低，而未加用抗病毒治疗的患者aMAP评分年均值升高，两组比较差异有统计学意义。证明aMAP评分变化提示抗病毒治疗可降低患者发生HCC的风险，可通过aMAP评分对患者进行预后评价。且aMAP评分简单易行，有助于门诊对慢乙肝患者的早期筛查 [5] 。这一结论在李秀华等人对基层医院的研究中同样得到验证 [5] 。根据日本的一项前瞻性队列研究也证实了aMAP评分对慢性肝病患者风险分层的潜力，不考虑性别和持续病毒学反应状况，在所有病因中都表现良好 [6] 。由此可见，不论是基层医院还是高层级医院，均可以通过aMAP评分实现对早期HCC的筛查，尽早干预中高风险人群的跟踪监测与预防治疗，对我国节省医疗资源和减轻人民负担均具有显著的临床应用价值 [6] 。根据2021年专家共识指出HBV/HCV慢性感染是发生HCC的重要病因，通过抗病毒治疗将慢性乙型肝炎(CHB)患者体内的HBV复制抑制至最低水平或达到功能性治愈，将慢性丙型肝炎(CHB)患者体内的HCV清除以达到治愈，均可明显减少HCC发生，是HBV/HCV相关HCC二级预防最有效的手段；抗病毒治疗可减轻肝炎病毒对肝脏的损害，减轻甚至逆转肝纤维化或肝硬化，延缓肿瘤病情进展，减少HCC复发，保护肝功能，保障其他综合治疗效果，提高总生存率，是三级预防的重要手段之一。

3.2. aMAP评分在肝硬化患者中的临床应用

基于我国一项回顾性研究 [7] 验证了aMAP评分对长期接受ETV或TDF治疗的肝硬化患者发生HCC的预测性能具有明显的优越性。研究阐明NA治疗作为HCC的风险调节剂，可能对aMAP评分产生有益的影响，通过比较显示AMAP评分的预测性能与CAMD和mPAGE-B评分模型相当，且优于PAGE-B评分。有望通过aMAP评分确定HCC发生风险低的肝硬化患者亚组。国外通过研究收集482名肝硬化患者随访5年的数据，发现aMAP在内的相关肝癌风险评分在低风险人群中缺乏益处且通过假阳性增加了危害，基于风险的监测策略有可能减少患者伤害并增加HCC监测的益处 [8] 。近期研究显示在接受NA治疗的慢性乙型肝炎和肝硬化患者中，DM是HCC发展的危险因素。进一步分析DM和aMAP的组合发现，DM可以进一步分层aMAP高危组患者。糖尿病也是发生脂肪性肝炎的一个重要危险因素，这可能与肝癌的风险增加有关。由于DM在临床实践中易于评估，并且它显着提高了aMAP评分的预测价值，建议在NA治疗开始前对有或没有肝硬化的CHB患者进行DM的常规筛查 [9] 。然而，香港一项研究表明对Na经治的CHB患者，临床特征的变化和糖尿病(DM)影响了肝细胞癌(HCC)风险评分的表现，结果证明PAGE-B、改良PAGE-B (mPAGE-B)和aMAP评分与以DM作为组成部分的CAMD和REAL-B评分关于糖尿病患者的AUROC均低于非糖尿病患者 [10] 。一项在中国肝硬化患者中进行的研究 [11] 比较了AFP、Doylestown算法和AMAP评分对肝癌的预测性能，研究证实Doylestown算法提供了最高的阳性预测值，aMAP评分具有最高的敏感性和阴性预测值，AFP模型具有最高的特异性。aMAP评分在诊断前6~12个月表现最好，总体表现不佳。可能与先前的研究提示在肝硬化患者中表现欠佳一致。与Doylestown算法相比，aMAP评分可能更适合肝癌的早期筛查(提前6~12个月)。虽然假阳性率较高，但该模型可用于肝癌的初步筛查(减少漏诊)，并可与其他筛查方法结合(减少误诊)，进一步确诊疑似肝癌患者 [11] 。未来的研究工作应当侧重于探索更多的生物标志物，结合aMAP评分综合评估，提升aMAP评分对于肝硬化患者HCC发生的预测能力，进一步确定HCC发展为零风险的患者，对于这些患者，HCC监测可能不再需要，或者能够以更长的间隔时间进行。

3.3. aMAP评分在HBV-ACLF患者中的临床应用

在南方医科大学对82例乙肝病毒相关慢加急性肝功能衰竭(HBV-ACLF)患者进行的超过10年的一项随访研究调查显示，生存6个月以上的HBV-ACLF患者中，较高的AMAP评分是患者再住院、HCC发生和死亡率的独立风险预测指标，从而证实AMAP评分是HBV-ACLF患者长期预后的风险指标，可用于HBV-ACLF患者早期危险分层和临床决策 [12] 。

3.4. aMAP评分在HBV相关肝癌患者中的临床应用

肝细胞性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在中国的常见癌症中位列第五，在癌症相关死亡病因中居于第二位，截止2020年估计有41万新病例和39万死亡病例 [1] 。由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝癌占中国所有肝癌的大部分比例。除外肝移植和肝切除等传统治疗方法，近期，射频消融术(RFA)被认为是治疗小型肝癌的合适的一线替代治疗方法 [13] 。然而，消融后的复发率很高，限制了HCC患者的长期生存，研究发现RFA后HCC患者的复发率较高，长期生存率较差 [14] ；确定RFA后复发的危险因素对于临床医生开发个体化RFA后辅助治疗至关重要。我国一项多中心研究证实，aMAP评分可以作为HBV相关性肝癌患者RFA术后晚期复发的一个客观的预测指标。根据术前HBV DNA水平、aMAP评分和肿瘤数量的列线图可以可靠地帮助临床医生对RFA术后HCC患者的复发风险进行分层 [15] 。既往研究已证明ALBI分级对肝功能损害的评价具有准确性和可重复性标准。在常规临床实践中，应考虑将ALBI分级作为肝脏储备的分层生物学标志物，不同ALBI分级的HCC患者预后存在显著差异 [16] 。因此结合年龄、性别、ALBI和PLT的aMAP评分作为更全面的风险分层指标，可以从患者特征、肝脏储备、炎症和免疫水平反映HCC患者的肝功能储备及RFA后晚期复发的预后。

3.5. aMAP评分在HCV患者中的临床应用

HCV相关肝硬化患者在病毒学治疗后仍有发展为肝细胞癌(HCC)的高风险 [17] [18] [19] ，这种情况似乎不会随着时间的推移而减少 [20] 。HCC是所有癌症中最差的5年生存概率之一 [21] 。然而，如果在早期发现(即可以进行治疗时)，5年生存可超过70%。对通过DAAS治疗后已治愈的HCV相关肝硬化患者进行适当的HCC筛查策略是目前临床上的一个主要问题。这项研究在2500多名肝硬化和治愈的HCV患者中测试了6种风险计算器的性能，强调了在肝硬化和治愈的HCV患者中进行“现实世界”风险分层的机会，证明AMAP在识别和校正方面都是性能最好的模型，因此，应该作为竞争模型超越的基准 [22] 。日本一项纳入1113例无HCC病史的HCV患者的研究结果也证实aMAP评分可用于预测达到SVR的HCV患者的HCC发生 [23] 。

4. aMAP评分的优缺点

肝癌治疗的成功在很大程度上取决于它被诊断的阶段。早期诊断的HCC患者的5年生存率为70%~75% [24] [25] ，而晚期HCC患者的平均生存期小于1年。正是在这种背景下，肝癌预测模型正在出现，可以根据常规数据估计患者发生肝癌的风险。在过去的几十年里，陆续产生了十多个HCC风险评分，并对其进行了验证，以便通过对HCC发展进行风险分层，而实行个体化预防。早期评分是在未经治疗的CHB患者中制定的，包括GAG-HCC、CU-HCC、REACH-B、LSM-HCC和RWS-HCC；后来相继在接受NA治疗的CHB及肝硬化患者中开发了几种评分，包括改良REACH-B评分(mREACH-B)、PAGE-B、改良PAGE-B评分(mPAGE-B)、包含糖尿病评分(CAMD)、AASL-HCC、肝脏相关终点事件预测模型(包括HCC)。近年来提出的Agemale性别–白蛋白–血小板计数评分(AMAP)、多伦多HCC风险指数(THRI) [26] 、来自美国退伍军人健康事务(VHA)队列的模型 [27] 、来自法国前瞻性ANRS-CO12 CIR VIR队列的模型 [28] 。此外，还有近期发表的2个HCC遗传预测模型 [29] [30] [31] ，利用了常见的遗传多态性，如编码patatin样磷脂酶结构域含蛋白3 (PNPLA3)基因的RS738409变体。几乎所有的模型都包含年龄和性别作为预测因子，大多数评分都很依赖于病毒及特定病因、特定种族，从而限制了它们在当前通过抗病毒治疗持续抑制或清除病毒的时代在全球范围内的广泛推广和应用，难以对跨区域的慢性肝病患者开展统一监测与分层管理。且目前临床实践中肝硬化的诊断是相对主观的，肝脏LSM水平在大多数基层医院中不易获得，因此依靠不易受抗病毒治疗及主观判断影响的非病毒变量：年龄、性别、ALBI和血小板而进行的amap评分相比更加简便、客观和准确。苏格兰有项研究通过aMAP预后模型，比较肝硬化患者、丙型肝炎治愈患者和普通人群(GP)的HCC预测概率，研究发现相对于普通人群，肝硬化和治愈的丙型肝炎患者表现出高度不同的肝癌风险。将患者预测的HCC发生概率与普通人群进行比较是可行的，因此对于慢性肝病患者，这项研究有助于临床医师沟通风险信息并鼓励患者接受筛查 [32] 。在南方医院进行的训练队列结果显示，aMAP评分的C指数显著高于其他HCC风险评分。与其他评分相比，其在5年内时间相关的AUC曲线动态趋势中获得了最高的AUCs。与mPAGE-B评分相比，它可以识别出明显更高的低肝癌风险患者的百分比。此外，与其他6个现有风险评分相比，在亚洲和高加索HBV验证队列及其亚组中也显示出显著或趋向于更好的预测HCC的性能。根据Philip [6] 等人的研究，aMAP评分的辨别力不因肝病病因而异，且证实即使是在较短的预测范围内也能表现出很好的区分能力。肯定了AMAP评分对CLD (chronic liver disease)风险分层的潜力。同先前的研究一样 [5] [7] [33] ，均证明该模型在所有病因中都表现良好，不考虑性别和SVR状态，是目前肝癌预测模型中表现最好的 [20] 。为了确定在基线和开始NA治疗后1年发展为HCC的危险因素，并验证经抗病毒治疗后的HCC风险评分的效用，一项对接受NA治疗的905名CHB的研究结果显示NA治疗显着改善了白蛋白–胆红素(ALBI)评分，且得出HCC发展的一个独立预测因素是年龄较大、肝硬化、基线时血小板计数和ALBI评分较低，以及NA治疗后1年的甲胎蛋白(AFP)。使用包含这些因素的PAGE-B、mPAGE-B、aMAP、APA-B和REAL-B评分进行评估后得出aMAP和REAL-B对NA治疗后第1、3、5年HCC预测具有高区分度，得到了高精度验证。另一方面，这项研究发现，包括ALBI的aMAP在NA治疗期间的准确性更高。这项日本全国性的多中心队列研究还验证了REAL-B和aMAP评分在HBV患者中预测肝癌发展的实用性，并与其他国家以前报道的一样，具有很高的准确性 [7] [34] [35] [36] 。综上，aMAP评分预测模型是可适用于各种肝病病因(乙型肝炎、丙型肝炎和脂肪肝等)、各种族(亚洲人群、西方人群等)的肝癌发生风险预测模型。关于国外一项研究证实，可以通过结合肝硬化患者的遗传信息提高aMAP评分的预测能力 [37] 。关于一项对于失代偿期肝硬化患者进行的研究表明，aMAP评分对于失代偿期肝硬化患者肝癌发生的预测性能较低，与ALBI、CAMD、PAGE-B和MPAGE-B的AUROC评分均低于0.7。对于HBV相关性DC患者肝癌发生率的预测中，CAMD、aMAP、PAGE-B和MPAGE-B的AUROC无显著性差异 [38] 。最近，美国和亚太地区对接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者进行了一项研究，验证了REAL-B评分预测肝癌的性能，并与mPAGE-B评分、aMAP评分和PAGE-B评分进行比较 [5] [39] [40] 。结果证明在3年HCC预测性能上，REAL-B评分均高于其他3个评分(P值均<0.05)；在5年HCC预测性能上，REAL-B评分与mPAGE-B评分和aMAP评分表现相似(P值均>0.05)，但高于PAGE-B评分(P < 0.05)。此外，研究发现在REAL-B评分、mPAGE-B评分、aMAP评分和PAGE-B评分低危组中阴性预测值均高于95% [4] 。与现有的HCC风险评分一样，aMAP评分在60点的PPV并不是最佳的，未来我们需计划将其他变量(如LSM、循环无细胞DNA签名、蛋白质或代谢物)与aMAP评分相结合，实现进一步改善高危组患者的PPV。其次，aMAP评分在肝硬化患者中的区分能力不佳，这是现有HCC风险评分的常见情况。

5. 展望

aMAP评分模型的提出时间较短，在HBV相关患者的病情评估及治疗方面得到广泛应用，与其他HCC风险评分相比，其具有指标可靠易得，不受主观因素影响等特点，临床价值显著。然而，多项研究结果也证实aMAP评分与现有的肝癌评分一样在肝硬化患者中的预测能力欠佳，可能也跟临床中对于肝硬化的诊断不准确有关，尤其是在常规临床实践中，未来仍需借助其他诊断肝硬化因素融合应用，提高预测值。同时，为了提高评分的预测性能，可以考虑结合其他非侵入性肝纤维化测定方式，如增加瞬时弹性成像、肝纤维化测试等，从而能够对早期肝硬化患者进行更精细的评估，弥补缺少肝硬化影响因素的不足。未来有望依赖于aMAP评分通过对不同特征人群的个体化、更精准的预测，从而评估病情，指导临床治疗方案的选择及预后的评估。此外，随着基因组学、代谢组学的进步以及新的生物标志物的出现，这些指标在预测模型中的价值值得不断探索、研究。且目前关于aMAP评分应用于干扰素治疗后的慢乙肝患者的预后评价尚无研究。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。