基于人工智能的临床决策支持系统在肝细胞癌中的应用

Application of Clinical Decision Support Sys-tem Based on Artificial Intelligence in Hepatocellular Carcinoma

摘要: 肝癌是世界范围内一种较为常见的恶性肿瘤，随着科技的飞速发展，目前在肝癌的早期诊断和治疗方面，基于人工智能的临床决策支持系统提供了新的解决方案。它能实时收集临床数据和医学知识，提供更准确的诊断和治疗建议。本文对近年来基于人工智能的临床决策系统进行了综述，包括肝癌的预测、诊断、个性化诊疗方案和预后监测等方面。同时，也讨论了该领域面临的挑战和未来的发展方向，总的来说，基于人工智能的临床决策支持系统对肝癌的早期诊断和治疗具有重要的应用价值。

Abstract: Liver cancer is a relatively common malignant tumor worldwide. With the rapid development of technology, artificial intelligence-based clinical decision support systems now provide new solutions in the early diagnosis and treatment of liver cancer. It can collect clinical data and medical knowledge in real time to provide more accurate diagnosis and treatment recommendations. This paper provides an overview of AI-based clinical decision systems in recent years, including the pre-diction, diagnosis, personalized treatment plan and prognosis monitoring of liver cancer. The chal-lenges and future directions in this field are also discussed. In general, AI-based clinical decision support systems have important application value for early diagnosis and treatment of liver cancer.

1. 引言

原发性肝癌包括肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)、肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)和混合型肝细胞癌–胆管癌(Combined hepatocellular cholangiocarcinoma, cHCC-CCA)三种不同病理学类型，其中肝细胞癌约占75%~85% [1] 。肝癌是46个国家死亡的前三大原因之一 [2] ，每年死亡人数超过80万 [3] ，在我国各类肿瘤中排名第四位，死亡率排名第二位 [4] 。Rumgay等人从GLOBOCAN 2020网络平台提取统计全球癌症数据并预测：2020~2040年间，癌症的发病率将增加55%，死亡人数将增加56.4% [2] 。虽然我国近年肝癌发病率和死亡率呈明显下降趋势，但据预测，2020~2044年我国每年肝癌发病人数和死亡人数仍将超10万 [5] 。肝癌发病率高与医疗资源分配不均、诊疗手段的可及性 [6] 等问题的存在，使肝癌的诊断和治疗依然存在很大的局限性和缺陷性。

基于人工智能(Artificial intelligence, AI)的临床决策支持系统(Clinical decision support system, CDSS)的应用，很大程度弥补了这种缺陷 [7] 。CDSS是一种利用计算机和信息技术，以人工交互的方式来辅助医生进行诊断和治疗的人工智能软件系统 [8] 。CDSS用于临床中帮助医生做出决策，以提高诊疗效率、减少误诊率和降低诊疗方法错误的风险 [7] 。CDSS的发展历程可追溯到上世纪60年代，随着其不断地优化和进步，它经历了以下几个阶段：1) 数据采集阶段；2) 实时监测和警告阶段；3) 诊断和治疗支持阶段；4) 综合和优化阶段。徐帆等 [9] 人在2020年4~5月随机抽取东中西部三级医院的临床医生对CDSS应用情况进行调查：CDSS的普及率只有20%，在使用过CDSS的572人中，满意率达74.13%。他们认为：CDSS能及时提醒、减少差错，提高诊疗效率，规范临床行为，提升患者满意度，辅助日常工作。而普及率的较低可能与我国CDSS起步较晚有关。本研究对CDSS在肝细胞癌中的应用和研究进行综述，旨在为开发更全面、系统的肝细胞癌CDSS提供新思路。

2. AI在肝细胞癌中的应用

2.1. 肝细胞癌的发生风险

常用的肝细胞癌预测模型多采用实验室指标和影像学信息，或者人口统计学和病例对照、队列研究等 [10] 。这些模型往往缺乏广泛的外部验证，有其局限性、和适度的准确性。而可用的电子健康档案(electronic health record, HER)数据的快速扩展，使我们可以利用大量的数据在长期随访中自动选择特征，从而改善HCC的风险预测 [10] 。肝细胞癌的主要原因之一使慢性乙型肝炎 [11] ，大多数CHB管理指南建议每6~12个月进行一次HCC监测，准确识别HCC发生的高风险患者仍然至关重要 [12] 。George N Ioannou等人使用RNN模型预测肝细胞癌患病风险，肝细胞癌风险评分51%的患者中，80%在随后3年内发生HCC，肝细胞癌风险评分66%的患者中，90%在随后3年内发生HCC，而发生HCC的AUROC为0.759。这项研究表明，RNN模型优于传统模型 [13] 。Chansik An等人根据国家健康保险服务和国家健康筛查数据库开发了一个预测模型，训练队列和测试队列中分别有0.5% (1799/31694)和0.4% (390/85652)被诊断为HCC，其AUROC 0.873 [14] 。HCC风险模型的开发使其更具有个性化，提高了效率和患者的治疗效果 [15] 。

2.2. 肝细胞癌的诊断

对肝癌高危人群，我们应该做到早发现、早诊断、早治疗 [16] 。而超声是早期肝癌最常用的筛查手段之一。但由于其特异性和敏感性不足，不足以支撑HCC的诊断。Schmauch等人开发了一个深度学习(deep learning, DL)系统并收集了来自不同机构的376个超声图像，该模型可以将肝脏病变自动识别为良性或恶行，其平均AUROC分别为0.93和0.92 [17] 。但由于其样本量较小，还需进一步验证。而患者在超声中检查出肝脏有病变时，往往会在其主治医生推荐下，选择更进一步的检查：增强CT或MRI，以明确诊断和判断肝癌分期 [1] 。但Jin Guo等人评估CT和MRI诊断性能的meta分析显示：MRI和CT的敏感性估计值分别为0.86 (95%CI 0.76~0.93)和0.70 (95%CI 0.58~0.80)，差异有统计学意义(P < 94.95)，特异性均为0.94 (95%CI 0.92~0.96) [18] 。由此可见，MRI和CT用于肝癌诊断并不是最优解。Mokrane等人利用对肝硬化和不确定的肝脏病变患者进行了一项小型的回顾性研究，作者应用DL方法在13,920个CT成像分类器的基础上构建了一个放射组学特征，在区分HCC和非HCC病变方面达到了0.70的AUROC [19] 。Yasaka等人利用非对比度增强、动脉及延迟3个阶段的CT成像分类器构建了一个3层的CNN，用于区分HCC和非HCC肝癌与不确定的肝脏病变、血管瘤和囊肿；他们的CNN的诊断准确性为0.84，中位AUROC为0.92 [20] 。Shi-Hui Zhen等人开发了利用CNN开发了一个根据增强、非增强MR图像和临床数据对肝肿瘤进行分类DL系统，该模型在201名患者的外部独立扩展队列中进行了验证，结果表明：该DL系统在肝脏肿瘤(包括HCC)的分类方面表现出优异的性能，其敏感性和特异性与经验丰富的放射科医生相同，在区分肝脏肿瘤方面也表现良好 [21] 。但这些基于CT或MRI的AI算法，仍有其局限性，缺乏大量的外部验证等 [10] 。病理活检作为诊断HCC的金标准，特别适用于影像学特征不典型的肿块，它可以提供为其明确的诊断及预后信息 [22] 。Haotian Liao等人开发了一个可以区分HCC和邻近正常组织的分类CNN，其AUCs在0.90以上 [22] 。Amirhossein Kiani等人开发了一种基于DL的工具，以帮助病理科医生区分肝细胞癌和胆管癌，其模型在26张全视野数字病理切片(whole-slide images, WSI)的验证集上达到了0.885的准确率 [23] 。这些研究大多患者数量有限、大多为回顾性研究，并不能明确验证其准确性，需要进一步发展和验证这些研究结果。

2.3. 肝细胞癌预后预测

越来越多的研究应用AI来改进HCC风险预测，并基于电子病历数据、放射组学方法和分子或组织病理学生物标志物，更准确地检测现有HCC肿瘤并对其进行风险分层 [10] 。Charlie Saillard等人使用WSI建立模型，用于预测采用手术切除治疗的HCC患者的生存率，其准确性高于临床、生物和病理特征的评分 [24] 。Joon Yeul Nam等人开发了一种用于预测肝细胞癌患者肝移植后肿瘤复发的模型，并收集多中心HCC接受肝移植患者进行醉倒和验证，其结果表明，他们建立的AI模型与传统模型相比性能更好，而且可以随着数据进一步的积累而发展 [25] 。Gu-Wei Ji等人将影像学与机器算法相结合，用来评估手术切除后HCC复发的患者 [26] 。Ipek Oezdemir等人使用临床增强超声图像和已知的病理反应来预测HCC对TACE治疗的反应。该模型达到了86%的准确度，但由于样本量小(n = 36)，结果需要进一步评估 [27] 。

3. 肝细胞癌CDSS的发展现状

3.1. 发达国家肝细胞癌CDSS的发展现状

英美等发达国家早已将人工智能技术广泛应用于卫生医疗行业，其依据各国的实际情况，开发了许多实用的决策支持系统应用于医疗服务、医院管理和公共卫生管理等领域，取得了明显的成效 [28] 。

1974年美国斯坦福大学成功研发第一个功能较为全面的、用于细菌感染性疾病的诊断和治疗的CDSS [29] ，1980年美国匹兹堡大学和第一数据库公司联合开发了QMR临床决策支持系统，它是早期利用人工智能的CDSS之一 [30] ，2007年IBM公司开始研发名为Watson的人工智能系统 [31] ，它能迅速给出诊断和治疗意见，作为医疗辅助工具推动了癌症的治疗 [32] 。2011年由Vanderbilt-Ingram Cancer Center成功研发My Cancer Genome，是美国第一个个性化的癌症决策支持工具 [33] ，它能快速给医生提供治疗和及时的检测及床旁决策支持 [34] 。目前发达国家针对肝癌CDSS的开发主要包括：HCC的患病风险预测、诊断与分期、肝癌预后预测等 [10] 。欧美等国家CDSS发展较早，已初步走向实用化 [35] 。

3.2. 我国肝细胞癌CDSS的发展现状

1996年是我国医疗信息启动化元年，随着我国科技和医疗信息化的飞速发展，CDSS在中国医疗领域的发展和探索经历了20年左右的时间，发展和探索出应用临床于不同场景和面向不同层级临床医生的CDSS产品 [36] 。国家印发的《“健康中国2030”规划纲要》 [37] 和《国务院办公厅关于促进“互联网+医疗健康”发展的意见》 [38] 中，皆有明确要求研发基于人工智能的临床决策系统。Qi Yang等人利用来自13医院的多中心超声数据库，开发并验证了DCNN-US，结果表明其在识别良恶性肿瘤方面更具有敏感性和特异性，甚至优于熟练的放射科医生 [39] 。Gu-Wei Ji等人将血清甲胎蛋白、ALBL分级、肿瘤边缘、影像学特征等来评估HCC复发的风险 [26] 。Rendong Wang等人开发了一个在未染色的HCC样本的准确识别肿瘤组织的深度学习模型 [40] 。近年来，我国CDSS正在飞速发展，但其仍处于研究的初级阶段。

3.3. CDSS在肝细胞癌诊断和治疗中的应用

HCC的诊疗是多学科参与、多种治疗方式共存的，因此多学科诊疗团队(Multidisciplinary team, MDT)的模式至关重要。我国依据患者体力活动状态(performance status, PS)、肝功能、是否转移、是否可见血管癌栓和肝肿瘤数量及大小制定了中国肝癌分期方案(China liver cancer staging, CNLC) [1] 。而治疗方案也根据分期而不同。Gwang Hyeon Choi等人开发的CDSS在2010年1月至10月在韩国单中心治疗的1021例HCC患者中收集信息，结果表明：在推荐的治疗方案中，射频消融(radiofrequency ablation, RFA)或切除与不切除的准确率为81.0%，RFA与切除的准确率为88.4%，TACE或不切除的准确率为76.8%，充分表明此模型可作为HCC初始治疗方案的指导 [41] 。而杨俭等人建立的CDSS收集华西医院2004年7月到2016年6月收治的有完整随访记录的5642名原发性肝癌患者，在其医院的内部验证中，与MDT所指定的治疗方案匹配准确率达96.10% [42] 。Watson for Oncology (WFO)是由美国为癌症患者提供治疗方案所开发设计的CDSS，在我国本土化使用中，卵巢癌治疗方案的推荐一致性最高，为96% [43] 。Weiqi Zhang等人将其用于我国肝细胞癌患者中，WFO所推荐的治疗方案与外科医生抑制率为72%，这可能与两国分期及诊疗方案不一致有关 [44] 。

3.4. CDSS在肝细胞癌诊疗领域存在优缺点

1亿多美国人中有42%的人认为他们经历过医疗失误，而医疗事故每年造成数万人美国人的死亡 [45] 。我国作为人口大国，医疗事故也在逐年增多，“医闹”高发，医疗场所暴力事件屡见不鲜 [46] 。而CDSS用于临床中帮助医生做出决策，可以提高工作效率、提供更个性化的治疗与管理方案、增强决策信息等，但其负面影响也不容忽视，如：维护和更新CDSS成本高，导致患者医疗费用的增加，终端医患沟通、增加不必要的转诊等 [7] 。

4. 小结与展望

基于人工智能技术的临床决策支持系统可以为肝癌早期诊断、个性化治疗和监测等方面提供新的解决方案。尤其是在肝癌的早期诊断和个性化治疗方案的制定方面，基于人工智能的临床决策支持系统的应用解决了许多传统治疗方法无法解决的难题。但同时，基于人工智能技术的临床决策支持系统面临着数据质量和数据安全保护等问题。未来，我们需要更加深入的研究和不断的改进技术，来提高基于人工智能技术的临床决策支持系统在肝癌早期诊断和治疗方面的应用价值。

NOTES

^*通讯作者。