外周动脉疾病抗栓治疗进展

Advances in Antithrombotic Therapy for Peripheral Artery Diseases

摘要: 随着全世界老龄化的进展，外周动脉疾病(peripheral arterial diseases, PAD)的患病率逐渐上升，PAD与糖尿病、高血脂、高血压、吸烟等危险因素密切相关；PAD患者通常有广泛的动脉粥样硬化，PAD进展与其他心血管事件和心血管死亡风险增加相关。因此，外周动脉疾病患者应同时接受非药物和药物二级预防，以降低心血管事件以及其他并发症的风险。目前PAD的治疗方式主要包括生活方式干预、药物治疗与手术治疗，而药物治疗主要包括他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂以及抗栓治疗等，其中抗栓治疗受到越来越多的关注，本篇综述的重点是介绍PAD的抗血小板和抗凝治疗。无症状PAD不需要抗凝或抗血小板治疗，而对于有缺血性下肢症状(如动脉粥样硬化引起的间歇性跛行或严重肢体缺血)的患者，应使用小剂量阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗。对于复发性缺血事件风险高、有症状的PAD患者，以及因PAD接受过血管内或开放手术干预的患者，应考虑阿司匹林联合小剂量口服直接抗凝剂(direct oral anticoagulants, NOACs)利伐沙班治疗，并权衡出血风险。

Abstract: With the progress of aging in the world, the prevalence of peripheral artery diseases has gradually increased. PAD is closely related to diabetes, hyperlipidemia, hypertension, smoking and other risk factors. Patients with PAD usually have extensive atherosclerosis. Progression of PAD is associated with an increased risk of other cardiovascular events and cardiovascular death. Therefore, patients with PAD should receive both nonpharmacologic and pharmacologic secondary prevention to re-duce the risk of cardiovascular and other complications. At present, the treatment of PAD mainly includes lifestyle intervention, drug therapy and surgical treatment, and drug therapy mainly in-cludes statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors and antithrombotic therapy, among which antithrombotic therapy has received more and more attention. The focus of this review is on an-tiplatelet and anticoagulant therapy for PAD. Asymptomatic PAD does not require anticoagulant or antiplatelet therapy, whereas antiplatelet therapy with low-dose aspirin or clopidogrel should be used in patients with ischemic lower-extremity symptoms, such as intermittent claudication or critical limb ischemia due to atherosclerosis. Aspirin combined with low dose of rivaroxaban should be considered for symptomatic PAD patients with a high risk of recurrent ischemic events, and for those who have received endovascular or open surgical intervention for PAD, and the risk of bleed-ing should be weighed.

1. 引言

动脉粥样硬化是全身性的动脉性疾病，主要累及脑动脉、冠状动脉和外周动脉。外周动脉疾病的患病率高，全球有超过2亿人患病，并且患者人数还在不断增加 [1] 。部分PAD (peripheral arterial diseases)患者无症状，部分患者可出现间歇性跛行、静息痛等表现；PAD患者是多血管动脉粥样硬化的高危人群 [2] 。PAD患者的动脉粥样硬化负荷高，心血管事件的风险增加。与冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)等动脉粥样硬化疾病相比，指南中的建议在PAD患者中规范化运用较少。对于接受下肢血运重建术(lower extremity revascularization, LER)治疗的慢性肢体缺血患者目前的抗栓治疗仍存在很大程度的不规范性，抗栓治疗的处方也与报销政策也存在一定程度的相关，对血栓形成和出血风险的个体化评估有很大程度的缺失 [3] 。目前对于PAD患者，除了控制心血管疾病的危险因素外，抗血栓治疗是其中不可缺少的一项，有效的抗血栓治疗可有效地降低如心肌梗死、脑梗塞等心血管不良事件以及如截肢和急性肢体缺血等主要不良肢体事件的发生，从而降低疾病的致残率及死亡率等。目前的指南涵盖了外周动脉粥样硬化或栓塞引起的PAD急性期或慢性期的溶栓、血管内和开放手术治疗，以及戒烟、降脂和降血压的相关建议。这篇综述的重点是抗血栓治疗作为外周动脉粥样硬化的二级预防。

2. 抗血小板治疗

1) 阿司匹林，又称乙酰水杨酸，阿司匹林与环氧合酶-1 (cyclooxygenase-1, COX-1)活性部位多肽链529位丝氨酸残基的羟基结合使之乙酰化，不可逆地抑制COX-1的活性，COX-1不能与花生四烯酸结合，从而抑制血小板和血管内膜血栓素A2的合成，发挥抗血小板的作用。然而，阿司匹林的抗血栓特性不仅限于血小板活性，还通过减少产生凝血酶的磷脂表面，减弱凝血级联共同途径的关键步骤。

在无症状PAD中，在一项阿司匹林治疗无症状PAD患者试验中发现与安慰剂相比，100 mg阿司匹林组患者心血管事件没有显著减少 [4] 。在POPADAD试验也发现 [5] ，在ABI异常但无其他动脉粥样硬化症状的患者中，长期服用阿司匹林的心血管结局无差异。而且欧洲心脏病学会也不建议对无症状的患者采用常规抗血小板治疗 [6] 。在有症状的PAD患者中，PAD最常见的表现是下肢动脉疾病(lower extremity artery disease, LEAD)，常规PAD患者抗血栓管理的核心因素是使用抗血小板药物。抗血小板治疗可以预防LEAD患者的肢体相关事件和心血管事件，因此目前欧洲心脏病学会和美国心脏协会/美国心脏病学会指南均推荐对有症状的LEAD患者进行长期抗血小板治疗 [6] 。在有症状PAD患者中，阿司匹林已被证明对减少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)有益，被作为I类推荐 [7] 。

2) 氯吡格雷，氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷(adenonisine disphosphate, ADP)与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，从而抑制血小板聚集，血小板膜上ADP受体有三种，即P2Y1、P2Y12和P2X1，P2Y1存在于血小板和内皮细胞，P2Y12仅存在于血小板膜上，氯吡格雷选择性拮抗P2Y12引起的血小板聚集，而不影响ADP介导的血管反应；氯吡格雷也可抑制非ADP引起的血小板聚集，对血小板ADP受体的作用是不可逆的。口服吸收迅速，血浆中蛋白结合率为98%，在肝脏代谢，主要代谢产物无抗血小板聚集作用。

在CAPRIE研究中 [8] ，氯吡格雷在减少PAD患者的心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、中风)方面优于阿司匹林，同时研究认为氯吡格雷的总体安全性至少与中剂量阿司匹林一样好。在CHARISMA试验中 [9] ，在有稳定的动脉粥样硬化或危险因素的广泛人群中研究了阿司匹林和P2Y12抑制剂氯吡格雷联合治疗，亚组分析提出了在有症状的动脉粥样硬化患者(尤其是既往有心肌梗死的患者)中获益的假设，在PAD患者中，主要终点是无明显差别的，而且联合用药组中度或重度出血较多。也有研究发现 [10] ，在严重肢体缺血患者中，围手术期双联抗血小板治疗可降低动脉粥样硬化血栓形成的生物标志物，而不会引起不可接受的出血。最近一项关于缺血性高风险的稳定型心血管疾病(stable cardiovascular disease, SCVD)的荟萃分析发现，在缺血风险高的SCVD患者队列中，倾向于首先推荐氯吡格雷或替格瑞洛单药治疗。但对于复发性MACE患者，可考虑使用氯吡格雷联合阿司匹林或利伐沙班联合阿司匹林治疗 [11] 。

3) 替格瑞洛，本身即为活性药物，通过直接可逆地结合到ADP结合点的P2Y12受体上，有效地抑制ADP介导的P2Y12受体激活。在有症状的PAD中，替格瑞洛与氯吡格雷单药治疗PAD的对比研究在有13885例患者参与的替格瑞洛应用于外周动脉疾病(EUCLID)试验中进行 [12] ，试验发现两组在判定心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的主要疗效终点方面无统计学差异，在急性肢体的次要终点和肢体血运重建术或大出血并发症也无差异，两组的出血风险相当，且替格瑞洛组患者呼吸困难的发生率较高。虽然替格瑞洛缺乏优势，但有研究表明替格瑞洛是克服氯吡格雷耐药的有效方法，氯吡格雷耐药在心血管人群中可达65% [13] 。有研究发现，在有心肌梗死病史的高危患者中评估了阿司匹林联合替格瑞洛与阿司匹林单药治疗，结果显示MACE显著减少。有较大的绝对获益(3年绝对风险降低5%)和较低的心血管死亡率和全因死亡率；并且与安慰剂相比，替格瑞洛组的主要肢体不良事件(major adverse limb events, MALE)比例显著降低了约40% [14] 。THEMIS试验中证实阿司匹林 + 替格瑞洛联合治疗在共病PAD (PAD + CAD)患者中减少了MACE，并且使MALE减少了约50% [15] 。

4) 西洛他唑，为可逆性磷酸二酯酶III (phosphodiesterase III, PDG-III)抑制剂，西洛他唑通过抑制PDG-III升高血小板内的环磷酸腺苷(cyclic AMP, cAMP)而具有抗血小板、扩张血管和抗血管增值作用。有研究表明，西洛他唑可增加外周动脉疾病的皮肤灌注压 [16] 。也有研究发现 [17] ，在PAD患者中，与安慰剂组相比，西洛他唑组降低了运动前后脂质氢过氧化物水平的增加(6周：运动前：−11.8% vs +5.8%，p = 0.003；运动后：−12.3% vs. +13.9%，p = 0.007；24周：运动前：−15.5% vs. +12.0%，p = 0.025)，相对于安慰剂组，西洛他唑组绝对跛行距离的平均百分比较基线有更显著的改善(6周：77.2% vs 26.6%，p = 0.026；24周：161.7% vs 79.0%，p = 0.048)，提示西洛他唑不仅能减轻PAD患者运动引起的缺血再灌注损伤，还能显着改善PAD患者的绝对跛行距离。尽管西洛他唑可改善患者跛行症状，但有荟萃分析研究表明，西洛他唑对PAD患者的全因或心血管死亡率缺乏确定的证据 [18] 。

5) 沃拉帕沙(vorapaxar)，它通过抑制蛋白酶激活受体1 (protease-activated receptors-1, PAR-1)作用于血小板而发挥抗血小板作用。有研究发现，在PAD队列中，沃拉帕沙与安慰剂组患者的心血管死亡、心肌梗死或卒中的主要终点无显著差异。而急性肢体缺血住院率和外周动脉血运重建率均下降41%，但使用沃拉帕沙后发现中度至重度出血增加 [19] 。

3. 抗凝治疗

有人提出，凝血酶(即活化的凝血因子II)导致了部分急性事件发生后早期MACE的残余风险，纤维蛋白生成极低的持续性高凝状态 [20] 。当动脉粥样硬化斑块破裂后，组织因子及内皮下胶原通过内源及外源性凝血途经触发凝血酶生成，凝血酶通过结合蛋白酶激活受体(PAR-1和PAR-4)激活血小板，活化的血小板可促使凝血因子聚集于其表面进而进一步促进凝血酶生成，凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白聚集形成纤维蛋白网，最终导致血栓形成。因此，血小板激活/聚集途径和凝血途径均参与动脉血栓形成，凝血酶激活的蛋白酶激活受体触发血小板活化和一系列促炎和促动脉粥样硬化效应。而且有研究发现，PAD患者外周血管介入术后深静脉血栓形成(DVT)是常见的并发症，30天和90天累积发生率分别为3.8%和4.8%，术后30天和90天肺栓塞的累积发生率分别为0.9%和1.2% [21] 。故目前指南多推荐在常规抗血小板的基础上加用少量抗凝药物对抗PAD及PAD血管术后患者导致的心血管风险。本文主要介绍口服抗凝药物，包括传统的华法林以及NOACs，目前NOACs有四种代表性药物，分别为达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，达比加群为直接凝血酶抑制剂，利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班均为X因子抑制剂。

1) 华法林，维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝内由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用。在WAVE试验中，阿司匹林和华法林联合应用抗血小板抗凝药物治疗PAD患者，华法林全剂量使用，目标INR在2到3之间。结果发现阿司匹林和华法林联合应用在MACE或肢体结局方面无获益，且具有不可耐受的安全性，危及生命的出血风险约为阿司匹林单独治疗的3倍 [22] 。而且也有研究表明，对于接受血管内治疗的PAD患者，氯吡格雷联合华法林在预防再狭窄方面并不比单用氯吡格雷更有效。相反，抗血小板联合抗凝治疗增加临床出血事件 [23] 。目前，华法林在大多数PAD患者中并无长期使用的常规适应证，并且已在很大程度上被更新、更安全的抗凝剂(如X因子抑制剂)所取代。

2) 利伐沙班，一种口服X因子抑制剂，主要通过直接、选择性和可逆地抑制凝血因子Xa的活性，进而减少凝血酶生成发挥抗凝作用；而且抑制因子Xa可减少凝血酶的产生，还可降低血小板活化 [24] 。口服X因子抑制剂还包括阿哌沙班和依度沙班。

在COMPASS试验中，7470例PAD患者，随机分为阿司匹林100 mg qd联合利伐沙班2.5 mg bid组、利伐沙班5 mg bid组以及阿司匹林100 mg qd组，中位随访时间为13个月。结果显示阿司匹林100 mg qd联合利伐沙班2.5 mg bid组治疗PAD，降低MACE和MALE，风险分别降低了28%及46%，联合治疗显著增加了大出血，但不增加致命性大出血，显示出积极作用超过了这些副作用 [25] 。在VOYAGER PAD实验中研究了在接受外科或血管内血运重建的广泛PAD患者人群中PAD患者能否从利伐沙班治疗中获益，6564例PAD患者被随机分配，3286例接受利伐沙班2.5 mg bid联合标准剂量阿司匹林治疗，3278例接受标准剂量阿司匹林治疗，中位随访28个月。研究结果表明在阿司匹林基础上加用利伐沙班(2.5 mg，2次/d)，总体而言，由急性肢体缺血、大血管截肢、心肌梗死或缺血性卒中构成的复合主要结局显著减少，虽然出血较多，但颅内出血或致死性出血并未增加，获益风险比为6:1 [26] 。而且陈隽等人也在症状下肢动脉抗栓治疗分析中发现，在下肢病变稳定的PAD患者中，相比于对照组(西洛他唑，100 mg，2次/d)，治疗组(利伐沙班，2.5 mg，2次/d + 西洛他唑，100 mg，2次/d)降低了主要心脑血管事件和主要肢体不良事件的发生率，且未增加出血事件发生率，说明了服用小剂量利伐沙班在稳定的PAD患者中的获益 [27] 。尽管利伐沙班的在PAD患者中有获益，但不能忽视其出血风险，如利伐沙班和非甾体抗炎药或抗血小板药物合用时，可能会延长出血时间。故综合以上研究，对于复发性缺血事件风险高、有症状的PAD患者，以及因PAD接受过血管内或开放手术干预的患者，在权衡出血风险的情况下，应考虑阿司匹林联合小剂量利伐沙班治疗。

4. 讨论

在有症状的PAD和外周血管血运重建后，小剂量阿司匹林和利伐沙班联合治疗的益处均已得到证实，并且这种益处随着患者基线风险的增加而增加。但是也必须考虑联合治疗的出血风险，因此，在临床实践中，我们需要考虑到出血风险，个体化地使用联合治疗。但是，对于有房颤或其他明确抗凝适应证的患者，目前缺乏关于外周血运重建后联合抗血小板和全剂量抗凝治疗的疗效和安全性的研究，哪些患者应在口服抗凝治疗的基础上加用抗血小板治疗，以及推荐使用时间，随着PAD进展(以踝肱指数恶化等指标衡量)，是否需要调整抗血栓治疗及调整策略。

5. 总结

PAD人群中存在很大的变异性，从无症状的疾病到可能导致生活方式受限的有症状跛行患者，再到最终出现严重的肢体重度缺血。虽然无症状PAD不需要抗凝或抗血小板治疗，但对于动脉粥样硬化引起的间歇性跛行或静息痛等缺血症状的患者，应使用小剂量阿司匹林或氯吡格雷进行抗血小板聚集治疗。对于复发性缺血事件风险高的有症状PAD患者，以及接受过外周血管内或开放手术治疗的患者，应考虑联合阿司匹林和小剂量利伐沙班治疗，但同时需权衡出血风险。

NOTES

^*通讯作者。