C反应蛋白与白蛋白比值对发热伴血小板减少综合征患者的预后意义

Prognostic Significance of the C-Reactive Protein to Albumin Ratio in Patients with Fever with Thrombocytopenia Syndrome

摘要: 目的：我们的研究是为了探索影响发热伴血小板减少综合征(SFTS)预后不良的危险因素，并探讨以炎症为基础的比值指标在SFTS患者中的预测意义。方法：回顾性收集2019年6月至2023年4月从安徽医科大学附属巢湖医院共纳入了152例SFTS病毒RNA阳性的确诊患者。根据患者治疗后是否存活将患者分为两组，生存组124例和死亡组28例。收集患者刚入院时第一次的采血数据，利用多因素logistic回归分析SFTS患者进展至死亡的独立危险因素。采用ROC曲线分析来评估NLR、CAR在识别SFTS患者预后不良的预测准确性。结果：多因素logistic回归分析发现年龄大、有出血表现、APTT延长和CAR是影响SFTS患者预后的危险因素，ROC曲线分析表明：CAR的AUC为0.770 (95%CI: 0.689~0.851; P < 0.001)。CAR的最佳截断值断值是0.1，灵敏性和特异性分别为82.1%和65.5%。结论：年龄大、有出血症状、APTT延长以及CAR高水平是SFTS患者死亡的重要危险因素，而较高的CAR可能会对预测SFTS患者的疾病进展与临床预后有一定的参考价值。

Abstract: Objective: Our study was intended to investigate the risk factors contributing to the poor prognosis of patients with fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) and the predictive value of inflam-mation-based ratio indicators in these patients. Methods: A total of 152 confirmed patients with positive SFTS virus RNA were retrospectively collected from June 2019 to April 2023 from Chaohu Hospital, Anhui Medical University. Patients were divided into two groups according to whether they survived after treatment, 124 in the survival group and 28 in the death group. Data from the first blood collection when the patients were first admitted to the hospital were collected, and in-dependent risk factors for progression to death in SFTS patients were analyzed using multivariate logistic regression. ROC curve analysis was used to assess the predictive accuracy of NLR, CAR in identifying SFTS patients with poor prognosis. Results: Multivariate logistic regression analysis identified older age, presence of bleeding manifestations, prolonged APTT and CAR as risk factors affecting the prognosis of SFTS patients, and ROC curve analysis showed that the AUC for CAR was 0.770 (95%CI: 0.689~0.851; P < 0.001). The optimal cut-off value for CAR was 0.1, with a sensitivity and specificity of 82.1% and 65.5%, respectively. Conclusion: Older age, presence of bleeding symptoms, prolonged APTT, and high levels of CAR are important risk factors for death in SFTS pa-tients, and higher CAR may be informative in predicting disease progression and clinical prognosis in SFTS patients.

1. 引言

发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是一种通过蜱携带的新型布尼亚病毒引起的新发传染病，于2011年在中国首次被报道 [1] ，随后在韩国、日本、越南等地报道 [2] [3] [4] 。主要临床表现为发热伴血小板减少、白细胞下降、胃肠道症状，严重者出现出血体征、中枢神经系统症状，还可能会导致多器官功能受损，造成患者死亡。病死率在47%~2.8% [5] 。目前SFTS的发病机制仍旧不清，影响该病的预后因素也未得到很好的描述。全身性的炎症反应在SFTS的发病机制与进展中扮演着非常重要的作用 [6] 。Angela Park等人 [7] 利用蛋白质组学和单细胞转录组学研究了46例SFTS患者血清样品的76种炎性因子的多重免疫谱分析，证实了SFTS致死性病例是通过高诱导促炎细胞因子和趋化因子以及适应性免疫应答的异常激活引起过度炎症反应。近年来，源于全血细胞计数、C反应蛋白、白蛋白的组合比，如中性粒细胞与淋巴细胞计数比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞计数比值(MLR)、血小板与淋巴细胞计数比值(PLR)、血小板与白蛋白比值(PAR)和C反应蛋白与白蛋白比值(CAR)已被作为患者炎症的潜在生物指标，并用于判断各种炎症性和肿瘤性疾病的进展风险和临床预后 [8] [9] [10] [11] 。炎症反应在SFTS患者中也普遍存在，但很少有研究探讨这些炎症比值指标对于SFTS的预后价值。本研究是为了探讨NLR、MLR、PLR、PAR、CAR等炎症指标与SFTS的相关性，以期为SFTS的预后判断提供有价值的生物标志物。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

在这项回顾性研究中，我们从2019年6月至2023年4月从安徽医科大学附属巢湖医院共纳入了152例SFTS成人住院患者的临床资料。参考《重症发热伴血小板减少综合征诊治专家共识(2022年版)》 [12] 中的诊断标准：1) 病例标本SFTSV核酸检测阳性。2) 病例标本检测SFTSV特异性IgG抗体阳转或恢复期抗体水平较急性期4倍以上增高。3) 病例标本分离到SFTSV；排除标准为：1) 合并有其他病毒感染者2) 发病前有血液系统疾病史。依据患者治疗后预后情况将患者分为两组，生存组124例和死亡组28例。

2.2. 数据收集

收集每位患者的基础资料(年龄、性别)和出现的临床表现，以及住院后第一次采血的结果(血常规、肝肾功能、血凝、CRP等)并计算出NLR、PLR、MLR、PAR、CAR等。该研究的观察终点被定义为死亡或出院。

2.3. 统计学方法

统计分析采用SPSS26 (SPSS Inc., Chicago, IL, United States)，正态分布的结果以均数±标准差表示，使用独立样本t检验。分类变量表示为(n, %)，并使用卡方检验进行比较。非正态分布的结果以中位数(四分位数)表示，并通过Mann-Whitney U检验进行比较分析。在数据分析中，以正常值或正常值的倍数为分界点，将连续变量转化为二分类变量。使用接收器工作特性(ROC)曲线下的面积评估预测精度，并计算出敏感性、特异性和最佳截断值。P值 < 0.05被认为具有统计学意义。

3. 结果

3.1. SFTS生存组与死亡组临床资料比较

其中男性患者72例，女性患者80例。生存组和死亡组在性别上无明显差异，与生存组相比，死亡组的年龄较大(P < 0.001)。在临床症状和体征比较中，发热、恶心呕吐、腹泻、淋巴结肿大无显著差异(P > 0.05)，而出血表现、意识障碍两组患者有显著性差异(P < 0.001)。出血表现包含皮肤有瘀点瘀斑、牙龈的出血、消化道的出血和肺部的出血。意识障碍，即嗜睡、意识模糊或严重的意识障碍(未做格拉斯哥昏迷评分)。在实验室指标比较中，生存组和预后不良组在白细胞WBC、中性粒细胞(NEU)、血红蛋白(HB)、谷丙转氨酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)、PLR、MLR、PAR等指标无统计学差异(P > 0.05)。而在淋巴细胞(LYM)、单核细胞(MON)、血小板(PLT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、肌酸激酶(CK)、肌酐(SCr)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、白蛋白(ALB)等指标具有统计学差异(P < 0.05)，而尿素氮(BUN)、C反应蛋白(CRP)指标的差异具有显著统计学差异(P < 0.001)。此外，NLR、CAR具有显著统计学差异(P < 0.001)。详见表1。

3.2. 死亡SFTS患者的独立危险因素

我们用正常值或正常值的倍数作为分界线，将连续型变量变成二分类变量，进行了单因素logistic回归分析，然后绘制森林图(图1)，单因素logistic回归分析显示年龄较大(OR = 1.107 95% CI: 1.047~1.171, P < 0.001)、有出血表现(OR = 8.385 95% CI:3.348~21, P < 0.001)、意识障碍(OR = 3.611 95% CI: 1.519~8.586, P = 0.004)、淋巴细胞计数(OR = 3.045 95% CI:1.217~7.265, P = 0.023)、单核细胞计数(OR = 2.492 95% CI: 1.071~5.798, P = 0.034)、血小板计数(OR = 0.965 95% CI: 0.942~0.988, P = 0.004)降低，谷草转氨酶(OR =

Table 1. Comparison of clinically relevant information between the SFTS survival and death groups

表1. SFTS生存组与死亡组临床相关资料比较

Figure 1. The results of univariate logistic regression analysis

图1. 单因素logistic分析结果

Table 2. Multivariable logistic regression analysis of variables predicting death in patients with SFTS

表2. 多因素logistic分析预测SFTS患者死亡的变量

3.02 95% CI: 1.145~7.962, P = 0.025)、肌酸激酶(OR = 2.808 95% CI: 0.999~7.888, P = 0.05)、尿素氮(OR = 5.455 95% CI: 2.15~13.840, P < 0.001)、肌酐(OR = 4.866 95% CI: 1.779~13.308, P = 0.002)、凝血酶原时间(OR = 4.275 95% CI: 1.203~15.195, P = 0.025)、活化部分凝血活酶时间(OR = 7.053 95% CI: 2.311~21.526, P = 0.001)、NLR (OR = 4.6 95% CI: 1.744~12.131, P = 0.002)、CAR (OR = 7.7 95% CI: 2.895~20.477, P < 0.001)升高或延长被认为是致命结果的危险因素。多因素logistic分析预测SFTS患者死亡的变量(表2)，与患者预后不良相关的指标有：年龄大(OR = 1.102 95% CI: 1.012~1.201, P = 0.026)、有出血表现(OR = 7.403 95% CI: 1.681~32.608, P = 0.008)、部分活化凝血酶原时间长(OR = 5.642 95% CI: 1.088~29.250, P = 0.039)和C反应蛋白与白蛋白比值(OR = 4.428 95% CI: 1.135~17.271, P = 0.032)。

3.3. NLR、CAR对SFTS患者死亡风险的诊断效能

为了评估预后价值并计算NLR和CAR用于预测SFTS患者的疾病预后的最佳截止值，我们进行ROC曲线分析(图2)。结果显示，NLR的AUC曲线下面积0.747 (95% CI: 0.659~0.834; P < 0.001)，它的最佳截断值是2.37，灵敏度和特异度分别为85.7%和58.1%。而CAR的AUC曲线下面积0.770 (95% CI: 0.689~0.851; P < 0.001)其最佳截断值是0.1，灵敏度和特异度分别为82.1%和65.5%。此外，CAR的AUC曲线下面积比NLR的较大，对SFTS患者的预后评估价值较好。

Figure 2. ROC curves of NLR, CAR predicting poor prognosis in SFTS patients

图2. NLR、CAR预测SFTS患者预后不良的ROC曲线

4. 讨论

目前，针对SFTS患者尚无特异性抗病毒治疗或疫苗预防手段，主要的治疗方案以对症和支持治疗为主 [12] ，因此，迫切需要寻找早期的生物标志物来早期识别死亡风险较高的SFTS患者，并对这些患者进行早期诊断和积极干预。

基于全血细胞计数和炎症指标的联合指标已被广泛用作炎症生物标志物。这些参数可以简单和廉价地获得。因此，推荐组合的生物标志物来辅助测试炎症过程和预测疾病预后。在此研究中，我们评估了一些炎症和营养指标对SFTS的临床和预后作用，包括NLR、PLR、MLR、PAR和CAR。结果发现死亡组的CAR比生存组要显著升高。二元多因素logistic分析发现CAR是SFTS患者的独立预后生物标志物。在ROC曲线分析中，CAR也表现出比NLR更稳健的风险评估值。最终我们认为CAR是早期预测SFTS预后有希望的生物学指标物。CAR是由两个指标C反应蛋白和白蛋白组合而成。我们知道，C反应蛋白是一种由肝细胞在白介素-6和白介素-1等细胞因子的调节下合成的急性期反应蛋白，能较灵敏地反映全身炎症反应状态。此外，倪秀莹等人 [13] 通过收集76例SFTS患者，分析其极期和恢复期血样，发现病情越重，C反应蛋白水平越高。徐晓文等人 [14] 通过分析60例SFTS患者的临床表现以及实验室参数，从而发现神经系统体征、出血性表现、意识障碍、低钠血症、APTT延长以及CRP和血清肌酐升高是SFTS死亡的危险因素。白蛋白主要由肝脏合成，是维持血浆胶体渗透压的主要因素，与此同时，它还能反应机体的营养状况，参与多种物质的转运。然而，目前的研究表明，ALB也与炎症反应密切相关 [15] 。在该研究中，与生存组相比，在临床结果较差的SFTS患者中也观察到较低的ALB水平。这可能与SFTSV引起的严重感染和多器官功能障碍密切相关。作为一个能反映炎症与营养的综合指标，CAR正在成为一个有前途的预测各种疾病预后的生物标志物，如廖春凯等人 [16] 研究一项META分析发现治疗前高CAR与结直肠癌的总生存期差、无病生存期和无进展生存期有关。它可以作为临床实践中结直肠癌的预后标志物。包永金等人 [17] 认为CAR是预测根治性手术后胆囊癌患者不良长期结局的指标。徐彤等人 [18] 发现缺血性卒中患者的C反应蛋白与白蛋白比例高与溶栓后激素疗法风险增加和功能结局不良有关。CAR的升高，提示CRP水平相对较高，ALB水平相对较低，这一比值指标具有炎症负荷的放大效果，因此，其在预测炎症方面会更敏感。此外，C反应蛋白与白蛋白指标容易获得，价格低廉，并且可重复，使我们能够早期识别、早期干预和动态评估，这很有可能改变SFTS患者的临床预后。

这项回顾性队列研究还发现高龄、有出血表现、APTT延长也是患者预后不良的危险因素。这与之前的研究相一致。李浩等人 [19] 研究显示高龄和出血体征与SFTS患者致死结局相关。李松等人 [20] 研究表明昏迷、肺部感染、高病毒载量和延长的APTT与SFTS患者的致死结局相关。虽然凝血功能障碍常见于SFTS患者 [21] [22] ，但SFTS患者凝血功能障碍的具体机制尚未完全阐明。李晓坤 [23] 等人研究发现，在SFTS患者中存在明显的内皮细胞激活和功能障碍。当内皮细胞激活或功能障碍发生时，机体内大量的血小板被招募和聚集，参与止血反应，这一过程消耗大量的血小板以及凝血因子，严重者可能导致弥散性血管内凝血 [24] 。因此，由于内皮细胞激活或者功能障碍和血小板的减少，SFTS患者通常能观察到出血体征。更重要的是，几乎所有出血表现都与预后不良显著相关，表明应在整个病程中密切监测出血体征。

然而，我们的研究也存在一些局限性，这是一项单中心回顾性研究，没有进一步跟踪未来的临床结果。其次，本研究死亡病例数较少，可能存在统计偏倚。因此，在未来还需要更完善更大规模的研究。

总而言之，年龄大、有出血症状、APTT延长以及CAR高水平是SFTS患者死亡的重要危险因素，而较高的CAR可能会对预测SFTS患者的疾病进展与临床预后有一定的参考价值。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。