原发性胆汁性肝硬化危险因素的研究进展

Research Progress on Risk Factors for Primary Biliary Cirrhosis

摘要: 原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种成年人慢性进行性胆汁淤积性肝病，以肝内进行性非化脓性小胆管破坏伴门静脉炎症和肝纤维化为特点，最终可进展为肝硬化和肝衰竭，是肝移植的主要适应症之一。本文将对PBC发生的危险因素做统一综述。

Abstract: Primary biliary cirrhosis (PBC) is a chronic progressive cholestatic liver disease in adults, charac-terized by progressive nonpurulent destruction of small bile ducts in the liver with portal vein in-flammation and fibrosis, which can eventually progress to cirrhosis and liver failure, and is one of the main indications for liver transplantation. This article will provide a unified review of risk fac-tors for the occurrence of PBC.

1. 引言

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种成年人慢性进行性胆汁淤积性肝病，临床表现主要为伴或不伴黄疸的瘙痒(25%~70%)、非特异性症状如乏力(65%~85%)、右上腹痛以及肝硬化失代偿期表现(如腹水、静脉曲张出血等)以及部分无症状肝功能正常/异常患者。据估计PBC每年的发病率和患病率为2~24/100万和19~240/100万，主要发生在40~60岁的中年女性，女性:男性约为9:1。

PBC至今病因不明，以选择性破坏肝内胆管上皮细胞和肉芽肿形成为特点，被认为是一种器官特异性的自身免疫性疾病，大多数患者均有存在于线粒体内膜的自身抗原的特异性自身抗体和自身反应性T细胞反应，常合并其他自身免疫性疾病如硬皮病和自身免疫性甲状腺疾病。抗线粒体抗体(AMA)阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断敏感性和特异性较高。除AMA外，一部分(约50%)的PBC患者可同时或单独出现抗核抗体(ANA)阳性，如抗核孔膜蛋白gp-210及抗核小体蛋白sp100抗体。胆管上皮细胞异常表达线粒体抗原、T细胞介导的异常免疫反应、细菌和异生物素有关的分子模拟和宿主自身抗原发生变化等机制可能参与PBC的发生 [1] 。与其他自身免疫性疾病一样，PBC是一种多因素疾病，发病机制被认为是遗传因素与环境因素之间复杂的相互作用。本文将对PBC产生的危险因素做统一综述。

2. 吸烟

多项研究发现吸烟与PBC的发展有因果关系，比值比范围为1.6至3.5，在一项队列研究中表明，吸烟习惯与PBC患者严重肝纤维化的风险之间存在显著联系 [2] 。吸烟强度每增加一包，晚期纤维化的可能性就会增加3.2倍(95% CI: 2.018~6.294)。同时在患有晚期PBC的吸烟者中发现死亡率增加 [3] 。一项荟萃分析示，吸烟者患PBC的风险增加了约30%。这可能是因为香烟含有多种对人体有害的细胞毒性和抗原性成分，如吸烟会增加促炎白介素类(如IL-1、IL-6和IL-8)和肿瘤坏死因子α，这可能破坏T细胞的动态平衡，导致Th1适应性免疫反应异常 [4] ，这与PBC的发病机制有关。

3. 细菌感染

3.1. 大肠杆菌

早在1984年，Burroughs等 [5] 人研究发现，在19名PBC患者中，有87%的患者发现大量菌尿，菌尿在PBC的所有临床阶段都很常见。因此，菌尿和PBC之间可能存在独特的关联。Howel等人的研究显示尿路感染(UTI)与PBC显著相关(矫正后的OR = 2.4，95% CI = 1.7~3.4) [6] 。美国的另一项大规模研究确认频繁使用指甲油是一种新的环境触发因素，同时它再次确认尿路感染病史是PBC的重要危险因素(调整后的OR = 1.511，95% CI = 1.192~1.195) [7] 。以上研究均证实，尿路感染在PBC的发病机制中起着很重要的作用，尿路感染最常见的病原体是大肠杆菌，大肠杆菌感染是打破对线粒体自身抗原的免疫耐受的关键因素，可能导致自身反应性T淋巴细胞和B淋巴细胞识别自身抗原，产生AMA，这是PBC的疾病特异性自身抗体 [8] 。

3.2. 幽门螺杆菌(HP)

Nilsson等 [9] 人的研究通过PCR、杂交和部分DNA测序在人类肝组织中检测HP，在PBC患者的肝脏中检测到了与HP同源性为98%的DNA序列，在胆汁淤积性疾病患者中(20/24) HP明显高于非胆汁淤积性疾病和正常对照患者(1/23) (P ≤ 0.00001)。有研究认为在PBC患者中出现的由幽门螺杆菌感染引起的分子模拟可能是与胆管抗原的交叉反应而引起自身免疫反应有关 [10] 。目前，HP感染是否与PBC发生发展有关尚无定论，需要大规模研究来进一步证实。

4. 异生物素

一项病例对照研究表明，频繁使用指甲油与增加PBC的易感性有关。我们发现，化妆品、唇膏和一些口香糖中的2-辛烯酸(2-OA)衍生的偶联物2-辛烯酰胺在定量构效关系分析和与PBC血清的反应性方面都是独一无二的 [11] 。PBC与抗线粒体抗体(AMA)，特别是线粒体内膜丙酮酸脱氢酶的E2成分(PDC-E2)有密切关系。有研究表明AMAs、CD4和CD8T细胞的表位都被映射到PDC-E2内硫辛酸结构域的相同区域，环境中大量存在的外源物质如2-辛烯酸或2-辛烯酰胺修饰位于脂酰化PDC-E2复合物外部的硫辛酸后，被抗原呈递细胞内吞并呈递给CD4或CD8 T细胞。由PDC-E2和抗PDC-E2自身抗体组成的免疫复合物以更有效的方式交叉呈递自身抗原 [12] 。

5. BMI和维生素D

一项孟德尔随机化研究发现，维生素D浓度低和BMI高是PBC的致病因素，BMI是PBC的一个危险因素(OR 1.35; 95% CI = 1.03~1.77; p = 0.029)，调整BMI后，血清维生素D水平对PBC有保护作用(OR 0.51; 95% CI = 0.32~0.84; p = 0.007，血清25(OH)D水平每增加一个标准差(SD)，优势比(OR)为0.56 (95%可信区间：0.51~0.93，p = 0.020) [13] 。最新的研究表明，PBC患者血清25(OH)D水平与熊去氧胆酸(UDCA)不完全反应、肝硬化发展和临床结局相关，维生素D水平低于50 nmol/L的患者患肝硬化和肝脏相关死亡率的风险更高 [14] 。这可能是由于维生素D与PBC病理之间存在潜在的联系，如主要组织相容性复合物II类(MHC II)、VDR、TLR、载脂蛋白E、Nramp1和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4；维生素D还通过细胞信号机制对PBC发挥作用，即基质金属蛋白酶，前列腺素，活性氧和转化生长因子β [15] 。这表明充足的维生素D和健康的生活方式可能是早期干预PBC的一个成本效益高的措施。对于高危人群，可早期补充骨化三醇(维生素D3代谢物的活性形式)。

6. 遗传因素

PBC有家族因素，在患者的一级亲属中患病率远远高于普通人。一项基于问卷的大型问卷研究纳入了1032例美国PBC患者，发现家族史是PBC发生的最强危险因素，调整比值比为[AOR] = 10.736；95%置信区间4.227~27.268 [7] 。除了PBC本身患病率增加外，无论PBC家族史如何，AMA的存在也显示在患者一级亲属中聚集 [16] 。一项多中心研究发现在8个单卵双胞胎中，有5对双胞胎，两个人同时患有PBC(成对一致性率为0.63)，且其中有4对双胞胎发病年龄相似。但是，自然病史和疾病严重程度存在差异。然而，在同卵双生子中(n = 8)，未发现PBC的一致性 [17] 。全基因组关联研究(GWAS)表明 [18] ，与大多数自身免疫性疾病一样，PBC具有遗传复杂性。也就是说，导致疾病过程的个体等位基因不足以促进PBC的发展，而是通过调节有助于发病机制的生物过程来简单地充当疾病风险的修饰因子。HLA-DRB1 * 08等位基因家族，HLAII类、IL-12A和IL-12RB2基因座、细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)、维生素D受体(VDR)与PBC存在显著关联。HLA-DRB1 * 11 * 13等位基因多态性是某些人群的保护性因素 [18] 。

7. 合并自身免疫性疾病

PBC患者中最常见的合并自身免疫性疾病是类风湿性关节炎(10%)，雷诺综合征(12%)和干燥综合征。一项问卷调查显示，与对照组相比，PBC患者的SLE，硬皮病和自身免疫性甲状腺疾病的患病率显着更高(所有三项比较的p < 0.0001)。与对照组相比，PBC患者一级亲属中系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺疾病和干燥综合征的发生率也显著增加 [7] 。Lammert C等 [19] 人研究发现，与对照组相比，PBC患者中的自身免疫性疾病(乳糜泻、干燥综合征、雷诺综合征、类风湿性关节炎或自身免疫性肝炎)的病史更高(p < 0.001)，研究结果也同样证实了干燥综合征(14%)，雷诺综合征(13%)和自身免疫性肝炎(7%)是PBC病例中最常相关的自身免疫性疾病。由此推断，合并自身免疫性疾病可能为PBC的危险因素。这可能与PBC的发病机制有关。

8. 激素替代疗法(HRT)

一项大规模问卷调查研究表明，使用激素替代疗法(AOR 1.548, 95% CI 1.273~1.882)与PBC风险增加显著相关。与对照组相比，PBC患者在过去(60%对49%，p < 0.0001)或现在(62%对47%，p < 0.0001)使用HRT的可能性明显高于对照组。PBC女性HRT的使用史明显更频繁，并且在多变量模型中也与PBC显著相关 [7] 。有研究在PBC不同阶段患者的肝脏样本中观察到雌激素受体ER- 和ER- ，但在正常肝脏中未观察到 [20] 。与此同时这可能也与PBC患者的临床管理有关，据报道PBC患者的身高较短 [21] 。这可能诱使医生使用HRT。同时，长期的胆汁淤积可能会导致不同程度的骨质流失。Menon KV等 [22] 人的研究表明，绝经后原发性胆汁性肝硬化患者的雌激素替代疗法是安全的，可能有效降低骨质流失率。因此，目前关于使用激素替代疗法是否为PBC的危险因素尚存在争议，我们无法确定更频繁地使用激素替代疗法是PBC的原因还是结果。

9. 生殖因素

有研究表明妊娠与PBC之间存在显著关联，Arti Parikh-Patel等比较了182例PBC患者和225例年龄和性别匹配的对照组，以检查生殖因素的作用，得出结论PBC患者的妊娠次数多于对照组，且生育第一个孩子年龄较早 [23] 。同时有研究发现在PBC患者怀孕期间的更频繁地发生瘙痒 [19] 。Sun Y等 [24] 人研究发现，在妊娠期间，易感女性可能会因女性荷尔蒙的剧烈变化而出现PBC；这可能与怀孕期间雌激素水平升高，引起肝内胆汁淤积有关。BAs是胆汁中的主要有机溶质。胆汁形成或排泄过程的损害导致血液和肝细胞中BA的积累。ERα以雌二醇依赖性方式抑制核BA受体法尼类X (FXR)的功能，这种抑制可能导致妊娠期间促胆汁淤积基因表达和肝BA水平升高 [25] 。PBC的发生机制可能是由于胆汁酸积累而导致的线粒体损伤，除此之外，还包括怀孕不同阶段免疫反应的变化，这可能在自我耐受性的崩溃中发挥重要作用。有研究表明流产(OR 2.0, 95% CI 1.6~2.5)与PBC风险增加显著相关，而使用口服避孕药(OR 0.6; 95% CI 0.5~0.8)与风险降低显著相关。口服避孕药的使用可能为PBC的假定保护因素 [26] 。Lammert C等 [19] 的研究中也同样表明长时间使用口服避孕药可能对PBC有保护作用。目前仍需要进一步的研究来了解激素波动、胎儿微嵌合体和妊娠在PBC发病机制中的潜在作用。

10. 核辐射

日本的一项研究表明，受过核辐射者PBC的患病率高于日本普通人群报告的患病率(61.5/10万人，其中女性为79.2/10万人)，生存地距离辐射源越近，发病率越高。

11. 总结

本文通过研究了PBC的发病率、流行特征、环境危险因素以及遗传因素得出结论：尽管目前研究结果存在不同，但上述因素均被认为是PBC发生的高危因素，其中HLA-DRB1 * 08等位基因可能在PBC中发挥作用。总之，目前的研究结果支持遗传和环境因素在PBC发病中共同起着重要作用，并且这些因素也可能有助于PBC的预防和治疗。同时，应该考虑对不同危险因素进行更深入地研究，以确定其在不同群体中的作用。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。