肥胖引发心血管疾病的相关机制研究进展

Research Progress on the Mechanism of Obesity-Induced Cardiovascular Disease

摘要: 肥胖(obesity)易引发心血管疾病(CVD)，会增加CVD患者的发病率、反复住院等风险，且与CVD患者死亡率的升高独立相关。研究显示，肥胖引起的局部或全身性生理病理变化，如慢性炎症反应、脂肪组织释放脂肪因子、血流动力学变化、心脏形态和心室功能的改变以及胰岛素抵抗(IR)等可能是导致CVD疾病发生的相关机制。研究肥胖引发各类CVD的具体机制，可以早期评估和干预肥胖人群中潜在的CVD患者，从而对预防CVD的发生提供帮助。

Abstract: Obesity is prone to cardiovascular disease (CVD), which increases the morbidity and repeated hos-pitalization of CVD patients, and is independently related to the increase of mortality in CVD pa-tients. Studies have shown that local or systemic physiopathological changes caused by obesity, such as chronic inflammatory response, adipokines released from adipose tissue, hemodynamic changes, changes in cardiac morphology and ventricular function, and insulin resistance (IR) may be related mechanisms for the development of CVD disease. Studying the specific mechanism of obesity causing various types of CVD can help prevent the occurrence of CVD by early evaluation and intervention of potential CVD patients in obese people.

1. 引言

肥胖(obesity)是指能量摄入和能量消耗长期失衡引起的脂肪过度堆积，其流行率在发达和发展中国家不断增加，现已成为全球死亡的第五大风险，每年至少有340万成年人死于肥胖 [1] [2] [3] ，对人们的健康造成了极大的威胁。肥胖被广泛描述为一种发展多种心血管疾病(CVD)的危险因素，包括冠心病(ACD)、心力衰竭(HF)、高血压(HTN)、心房颤动(AF)、室性心律失常和心源性猝死(SCD)等 [4] ，Elsa等 [5] 一项研究表明了中年超重和肥胖者患CVD的风险分别增加31%和76%，晚年超重和肥胖者患CVD的风险分别增加22%和40%。另有研究表明，在CVD患者中，与体重正常的患者相比，肥胖患者的短期和长期存活率有所提高，给CVD患者带来了生存优势，这种现象被称为“肥胖悖论” [6] 。本综述尝试总结肥胖与CVD之间的关系以及其生理病理机制，对CVD疾病的早期干预治疗，提高患者生存质量具有重要意义。

2. 肥胖与动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性疾病(CAD)

肥胖中的慢性低度炎症信号是导致动脉粥样硬化的主要原因 [7] 。肥胖使体内的脂肪细胞功能障碍，主要产生和分泌促炎性脂肪因子，这些脂肪因子在体内参与调节炎症、能量消耗、胰岛素抵抗(IR)、脂质代谢以及内皮功能障碍和动脉粥样硬化。其中比较典型的脂肪因子如白细胞介素6 (IL-6)、抵抗素、瘦素(Leptin)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)均具有致动脉粥样硬化作用 [8] [9] [10] [11] 。IL-6通过促进平滑肌细胞(SMC)的增殖和迁移、内皮功能障碍以及炎症介质的募集和激活，使血管炎症永久化，从而导致动脉粥样硬化。另外IL-6可激活JAK-STAT3通路以诱导心外膜脂肪组织(EAT)从棕色脂肪组织(BAT)表型转化为白色脂肪组织(WAT)，而WAT具有促动脉粥样硬化作用 [12] 。抵抗素与体内靶向特异性受体腺苷酸环化酶相关蛋白1 (CAP1)和Toll样受体4 (TLR4)结合，可触发多种细胞内信号转导途径，诱导血管炎症、脂质积聚和斑块易损性，进而促动脉粥样硬化 [13] 。瘦素由WAT分泌，Annett等 [14] 研究发现在小鼠体内注入亚生理到生理范围内的瘦素可以减轻动脉粥样硬化病变。瘦素似乎通过降低高胆固醇血症和肝脏脂肪变性，以及上调胰岛素敏感性和对动脉粥样硬化起保护作用的脂联素，从而间接对抗动脉粥样硬化。Jerzy等 [15] 关于瘦素的研究与之相反，表示瘦素具有多种致动脉粥样硬化的潜在作用，如氧化应激、刺激炎症反应、降低对氧磷酶活性、诱导内皮功能障碍、使血管SMC肥大和增殖。一些研究表明瘦素可通过与长型瘦素受体(LR)相互作用并介导动脉粥样硬化，瘦素和LR缺乏的小鼠在动脉壁损伤时可免受动脉血栓形成和新生内膜增生的影响。目前对于瘦素的相关机制研究仍不完全清楚，将来需要更多的工作来更好地对此机制进行阐明。研究表明，CRP对单核细胞–内皮细胞的粘附、巨噬细胞中低密度脂蛋白(LDL)的累积、血小板聚集、活性氧生成以及内皮细胞中一氧化氮(NO)的生成起促进作用，这些有利于动脉粥样硬化 [16] 。TNF-α被称为内皮细胞激活剂，其能激活转录因子核因子κb (NF-κB)，NFκB的活化可上调细胞粘附分子如细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)的表达以及蛋白水平的显著升高，从而增强单核细胞对内皮细胞的粘附，而单核细胞–内皮细胞粘附是动脉粥样硬化发展的关键炎症步骤之一。在动脉粥样硬化早期，内皮内层细胞粘附分子的上调负责促进循环单核细胞粘附到内皮表面。随后，单核细胞迁移到亚内皮层，然后转化为泡沫细胞和巨噬细胞，这正是动脉粥样硬化斑块的一部分。因此TNF-α对动脉粥样硬化具有强大的促炎作用，并在动脉粥样硬化炎症级联反应中起着关键作用，并随着动脉僵硬度的增加而增加 [17] [18] [19] [20] 。肥胖引起脂肪组织释放的脂肪因子可诱导IR，其可能是动脉粥样硬化的主要危险因素之一。Reardon等认为IR可以激活巨噬细胞中的促动脉粥样硬化内质网应激途径，从而加剧动脉粥样硬化的泡沫细胞形成和主动脉病变 [21] [22] [23] 。

研究表明，体重指数(BMI)值较高的患者发生CAD更频繁、更严重。体重每增加10 kg会使患ACD的风险增加12%。BMI越高，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)发展越快，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者也可以观察到同样的关系。根据现有数据，肥胖是年轻时发生STEMI的独立危险因素 [3] 。肥胖与HTN、T2DM、MetS和血脂异常的风险增加相关，这些都是CAD的风险因素 [24] 。尽管有这些知识，但将肥胖与CAD的触发联系起来的全面的细胞和分子途径尚不完全清楚，脂肪分布似乎起着关键作用 [25] 。以上研究表明，肥胖可通过多种机制导致动脉粥样硬化，也可进一步发展为CAD，其中以慢性炎症反应所起的作用为重中之重。因此，对于肥胖患者，积极控制炎症反应，是降低动脉粥样硬化与CAD的发生或延缓其发展的重要措施。

3. 肥胖与高血压(HTN)

HTN是心脑血管疾病的主要危险因素。目前，全球的HTN患病率均呈上升趋势，每年致1040万人死亡，给社会和个人带来了巨大的负担。研究发现，肥胖与HTN密切相关，肥胖人群的HTN风险是正常体重者的1.28倍，体重增加5%与HTN发病率增加20%~30%有关 [26] [27] 。

肥胖导致HTN的机制十分复杂，已被普遍接受的是交感神经系统(SNS)过度激活、肾素–血管紧张素–醛固酮(RAAS)系统的刺激、脂肪源性细胞因子的改变、IR以及肾脏结构和功能的改变，以上的作用可以相互叠加，更进一步促进HTN的发生发展。肥胖使SNS的过度激活是通过脂肪组织中异常的脂肪因子分泌、刺激RAAS系统、使压力感受器功能障碍等作用达到的。此外，肥胖经常与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)共存，这会导致慢性间歇性缺氧，并导致颈动脉体化学受体激活，从而反射性上调SNS活性，而SNA可通过外周血管收缩、外周血管阻力增加和肾小管钠重吸收增加导致HTN [27] [28] 。肥胖可以使体内的血管紧张素原(AGT)、血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素II (Ang II)和醛固酮水平升高，RASS系统的上调可能通过肾小球内压力的增加导致肾单位损失以及钠、水排泄的减少，进而导致肾输出小动脉狭窄引起肾损伤 [28] 。脂肪因子如瘦素可能是通过SNS介导的通路对肥胖相关HTN的发展起作用，该通路的中心是下丘脑核中LR下游的信号转导，其净效应是使肾脏交感神经活动增加，血压升高 [29] 。IR导致血压升高的机制之一是外周血管阻力失调，刺激SNS，从而导致血管收缩。此外，IR有助于HS相关靶器官损害的发展，特别是细胞膜离子交换受损、交感神经和肾素–血管紧张素系统增强、心钠素活性抑制、钠潴留和血浆体积膨胀导致慢性肾病，左心室肥厚和颈动脉粥样硬化，这些会反向引起血压升高而形成相互作用的恶性循环 [30] 。所以，通过控制体重或及早的应用降压药物，对于防控肥胖相关性HTN的发生以及所引起的并发症具有十分积极的作用。

4. 肥胖与心力衰竭(HF)

HF的发病率在不断增加，它是全球主要死亡原因之一，在发达国家的流行率约为3%。与正常体重相比，超重和肥胖与HF的增加独立相关。HF研究表明，32%~49%的HF患者肥胖，31%~40%超重，根据Framingham心脏研究的数据，BMI每平方米增加1公斤，男性和女性患HF的风险分别增加5%和7% [3] [25] 。

肥胖引起的代谢变化和血流动力学变化可能会影响其患HF的发病率。肥胖通过脂肪因子的作用导致机体的代谢需求增加，进而使血液循环过度、血容量和心输出量增加。血容量的增加使流向左心室(LV)、右心室(RV)的静脉回流增加，这些变化可能导致心脏形态和心室功能的改变，包括LV扩张、偏心或同心性LV肥厚、LV收缩以及RV功能障碍，最终导致HF [31] 。也有证据表明，肥胖相关的炎症和神经激素变化也介导了以上提到的关系。肥胖和IR高度相关，这可能在一定程度上加强了肥胖和HF之间的联系。脂肪因子途径的异常，以及肥胖个体中发现的其他炎症细胞因子，可能与HF的病理生理学有关。在Framingham后代分析中，脂肪细胞表达的脂肪因子抵抗素与IR和炎症相关，与不依赖ACD和其他危险因素的HF风险相关 [25] 。

过量体脂对心肌的直接影响也是肥胖和HF之间的另一机制，脂质代谢的改变会增加动脉粥样硬化，从而增加缺血性心肌病的风险。心肌脂质积聚和纤维化增强也可在各种心律失常的发生中发挥致病作用，这可能有助于HF的发展 [3] 。肥胖也可通过相关的共病增加HF的几率。频繁出现的IR低心肌的收缩性，RAAS活性的增强，进而引起心肌细胞肥大和凋亡，使心肌纤维化 [3] 。因此，积极控制肥胖患者体内的代谢变化以及适时应用改善血流动力学变化的药物，对于预防或减缓HF的发生发展具有重要意义。

5. 肥胖与心房颤动(AF)

AF是影响人类最常见的持续性心律失常，约占心律失常住院人数的三分之一，它的发病率和流行率不断增加，影响全世界1%~2%的成人人口，AF也显著增加了死亡率和卫生保健支出。研究表明，肥胖患者发生AF的风险是正常体重人群的1.52倍，BMI每增加一个单位，AF的发展就会增加4%~8% [3] [32] 。

AF的特征是心房结构重构和电重构 [33] 。肥胖影响心脏结构和功能，导致左心房(LA)扩张和LA功能障碍，LA扩张与AF复发和进展为慢性AF有关，而LA功能障碍也被证明增加了新发AF的风险。此外，LV舒张功能障碍引起的急性LA伸展被证明对AF的促进至关重要。有数据表明，LA直径每增加5 mm，AF发生的危险比为1.39 [34] 。肥胖使心房肌功能和结构特性的改变导致显著的心房电重构。研究表明，与体重正常的AF患者相比，肥胖AF患者的心房有效不应期更短。肥胖增加与较大的心电图P波指数(包括P波持续时间、PR间期和P波终末用力)显著相关，表明潜在的心房电生理重塑。由肥胖引起的心肌纤维化是这一过程的核心，它使局部传导异常，引发心房传导减慢、传导异质性增加，有利于折返，进而导致AF增加 [34] [35] 。Christos A等 [36] 认为炎症细胞因子(TNF-a、IL-6、IL-1等)的增加与心房重构相关。炎症标记物，如CRP与AF的发生、复律后复发和血栓栓塞风险相关。所有这些炎症因子都是由EAT大量产生和分泌的，特别是在肥胖、缺血性心肌病、DM的情况下更是如此。

肥胖引起心脏EAT的增加还被证明与AF负荷独立相关 [34] [36] 。EAT积聚通常与心外膜层的脂肪浸润有关，脂肪浸润深入心肌，这可能导致心肌功能紊乱和局部致心律失常基质的形成 [32] 。有研究表明，EAT分泌的促纤维化因子对相邻心房心肌的纤维化起促进作用，心房纤维化的丰富性和局限性对其致心律失常性至关重要。目前心脏脂肪组织在AF和触发因素发展中的确切作用仍不完全清楚，可能是多方面和复杂的 [35] 。肥胖中常见的体重增加的代谢后果和伴随的共病，如HTN、DM、MetS、冠状动脉疾病和睡眠呼吸暂停，也是导致AF发生率增加的不良心脏重塑的独立因素 [34] [36] 。以上研究表明，定期对肥胖患者进行心脏结构及功能的评估，并通过相关措施减轻心脏EAT的产生对预防AF的发生具有重要意义。

6. 肥胖与心源性猝死(SCD)

各种研究表明肥胖与SCD之间存在关系，目前肥胖被认为是SCD最常见的非缺血性原因。肥胖与SCD之间的关系已被证明是一种剂量反应关系，BMI每增加5个单位，SCD的相对风险增加16%。在弗莱明翰心脏研究中，男性肥胖者患SCD的风险比正常体重的人高2.6倍；对女性的影响更大，使SCD风险增加了5.8倍 [3] [37] [38] 。

肥胖症SCD的原因是多方面的，常见的有心律不齐猝死综合征、左心室肥厚(LVH)和冠状动脉疾病 [39] 。心室复极(QT/QTC间期)的短期变异被认为是复极不稳定的敏感指标，是室性心律失常和SCD的更可靠预测因子，肥胖或超重与QTC显著延长和QT离散度增强有关而利于发生SCD [40] 。肥胖患者中LVH的发生率是非肥胖患者的两倍多。心脏大小增加与心室复极异质性增加有关，这或许与心律失常风险增加有关。已有研究证明，肥胖症患者确实更容易发生心室颤动 [37] ，而心室颤动正是SCD的死亡原因之一。肥胖患者同时存在HTN、DM和冠状动脉疾病等其他危险因素，这些共病也可能导致心律失常和SCD风险 [40] 。因此，积极控制并减轻肥胖患者的体重，是预防其引发SCD的关键。

7. 肥胖悖论

肥胖与普通人群死亡率之间存在关联，但关于肥胖与CVD患者死亡率之间关系的报道却相互矛盾。在CVD患者中，与体重正常的患者相比，肥胖患者的短期和长期存活率有所提高，肥胖给CVD患者带来了生存优势，这种现象被称为“肥胖悖论” [6] 。

肥胖悖论的确切机制尚不清楚，而且对于其真实与否，尚未形成共识。许多理论或假说尝试解释肥胖悖论的机制，但仅取得了部分成功 [31] 。大多数将HF作为大多数心血管疾病的最终共同途径。而HF是一种分解代谢状态，肥胖患者有更多的新陈代谢储备，因此预后更好。关于神经激素活性的研究，可能部分解释了HF患者肥胖与死亡率之间的负相关。尽管慢性HF患者交感神经和RAAS的激活增强，但肥胖患者对RAAS系统的反应可能减弱，使其交感神经活性和去甲肾上腺素水平低于非肥胖的HF患者，从而导致更好的预后 [31] 。内毒素/脂质假说表明血液中的内毒素被脂质所结合，其有害作用被抑制。肥胖增加胆固醇和脂质水平，提供了更多分子与内毒素结合，并将其从循环中清除，防止随后的炎症反应。体脂也可能会降低氧化应激和炎症，降低B型利钠肽水平，改善氨基酸和脂肪因子的分泌，从而可能提高肥胖者的存活率 [31] [41] 。另有文献表明，肥胖悖论可能部分是由于BMI作为肥胖测量指标的固有局限性。BMI可能无法正确测量身体质量的重要组成部分，如瘦体重、体液含量、身体脂肪和脂肪分布，并且可能不适合检查身体组成与健康结果的关系 [42] 。脂肪组织产生的如脂联素、瘦素等脂肪因子可能通过肌细胞对血管系统的作用以及有利的细胞因子或肌细胞因子起保护作用，其中瘦素参与心肌肥厚的发生、刺激心脏中的脂肪酸和葡萄糖代谢、预防脂肪变性和防止细胞凋亡，具有直接和间接的心血管保护作用 [42] [43] 。

8. 结论

综上所述，肥胖可通过介导的慢性炎症、诱导IR、改变血流动力学和心脏结构及功能、重构心脏电生理、引起脂质代谢异常等机制导致CVD的发生发展。除上文所提及的相关机制，还存在着其他复杂的机制需进行后续研究，如脂肪因子瘦素的致动脉粥样硬化作用和减轻动脉粥样硬化作用、心脏脂肪组织在AF和触发因素发展中的确切机制等。鉴于目前由肥胖导致的CVD逐年上升，而CVD对人们的生活质量产生极大的负面影响，所以探究肥胖患者引发CVD的具体机制，以便对其潜在的危险因素进行早期识别和干预，从而预防CVD的发生。

NOTES

^*通讯作者。