肠易激综合征与小肠细菌过度生长的相关性研究进展

Research Progress on the Relationship between Irritable Bowel Syndrome and Small Intestinal Bacterial Overgrowth

摘要: 肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome, IBS)是消化系统常见疾病之一，目前，IBS缺乏确定的器质性改变及相关的实验室检查指标诊断证据，病因尚不明确，而小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)可导致IBS系列症状，根治小肠细菌过度生长后IBS的部分症状可缓解，因此本文就近五年IBS与小肠细菌过度生长之间相互关系的文献提供新的研究进展。

Abstract: Irritable bowel syndrome (IBS) is one of the common diseases of the digestive system. At present, IBS lacks confirmed organic changes and relevant laboratory test indicators for diagnosis, and the etiology is still unclear. Small intestinal bacteria overgrowth (SIBO) can lead to a series of symptoms of IBS, and some symptoms of IBS can be relieved after radical treatment of small intestinal bacte-rial overgrowth. Therefore, this article provides new research progress on the relationship between IBS and small intestinal bacterial overgrowth in the past five years.

1. 引言

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome, IBS)是一种功能性胃肠道疾病，在北美，IBS的成年人多达10%~12% [1] 。在中国，IBS年度相关的直接和间接费用估计达到1230亿元，严重影响患者生活质量和社会职能，其特点是反复出现腹痛，伴有大便性状或频率异常 [2] 。IBS是全世界最常见的脑肠相互作用疾病之一，它的病理生理学是多因素的，尚不明确，可能涉及遗传因素、环境因素、胃肠道感染、心理因素、神经系统、免疫系统、饮食和肠道微生物组等危险因素的影响 [3] [4] [5] 。IBS的诊断依据为最新版本罗马IV标准，将IBS定义为与排便相关的腹痛，与大便频率和/或大便形式的变化相关。根据其主要的大便模式分为腹泻型IBS (IBS-D)、便秘型IBS (IBS-C)、混合排便习惯的IBS (IBS-M)或未分类的IBS (IBS-U) [6] 。腹泻为主的IBS患者更容易出现小肠细菌过度生长 [7] 。SIBO涉及多种消化道和肠外疾病，通过将大量文献进行综述，显示SIBO与IBS、炎症性肠病、乳糜泻、肝性脑病、肥胖及相关疾病、皮肤病、帕金森等疾病相关，其中最近关于IBS的25项研究，包括3192例IBS患者和3320例其它肠病对照，显示IBS患者的SIBO患病率显著高于对照(比值比 = 3.7)；腹泻型IBS患者SIBO发生率(35.5%)，提示小肠细菌过度生长与IBS的联系似乎是最牢固的 [8] 。近年来，小肠细菌过度生长作为IBS的发病机制之一获得大量研究者关注。

SIBO定义为在小肠中存在过多细菌而导致胃肠道症状，胃肠胀气和腹泻是SIBO患者最常见的症状，肥胖患者的SIBO风险可能高于非肥胖患者 [9] ；诊断以十二指肠或空肠抽吸物中细菌菌落计数为10³ (CFU/mL)；另两种诊断方式：第一种为甲烷的乳果糖或葡萄糖呼气试验呈阳性，即在测试任一时间段中甲烷浓度 ≥ 10 ppm；第二种为氢的乳果糖或葡萄糖呼气试验呈阳性，其中90分钟内呼吸氢气 ≥ 20 ppm以上 [10] 。

虽然目前诊断的金标准是十二指肠或空肠抽吸细菌计数和培养，但是具有侵入性、价格昂贵、容易污染等缺点。呼气试验是评估小肠中细菌是否过量的一种间接方法，是非侵入性的且廉价、简单又安全。因此临床大多使用呼气试验诊断SIBO，与健康人对照相比，IBS患者小肠细菌过度生长的患病率增加，IBS患者呼吸测试异常的几率高出3.5到4.7倍，人类肠道中主要的古细菌和甲烷长是肠道微生物组营养不良的一种表现，在IBS中非常普遍。小肠细菌过度生长可能导致IBS患者增加肠道通透性，动力障碍，慢性炎症，自身免疫性，胆汁盐吸收减少，甚至改变肠和中枢神经元活动等一系列问题 [11] 。大量研究显示，超三分之一的IBS患者小肠细菌过度生长检测呈阳性，IBS中小肠细菌过度生长的几率增加了近五倍 [12] 。因此，根除小肠细菌过度生长后可缓解IBS的症状，有望提高IBS患者的生活质量。本文就IBS与小肠细菌过度生长两者的相互关系的近几年的新进展进行综述，具体如下：

2. IBS患者与小肠细菌过度生长的相关性

Kang-Qi等 [13] 将IBS-D患者与60名健康者对照通过乳糖呼气试验以诊断小肠细菌过度生长。IBS-D患者中小肠细菌过度生长的患病率高于健康对照者(51.7% vs. 16.7%, P ≤ 0.001)。IBS-D患者的普氏杆菌显着增加，尤其是IBS-D小肠细菌过度生长阳性的患者。小肠细菌过度生长与IBS-D有关，可能与肠道菌群改变有关。表明普雷沃氏菌在小肠细菌过度生长和IBS-D之间的胃肠道症状中具有有效作用，从而为小肠细菌过度生长和IBS-D之间的联系提供了新颖的见解。Arjun等 [14] 检索了MEDLINE (PubMed)和Embase电子数据库，以获取IBS和炎症性肠病(IBD)中小肠细菌过度生长的病例对照和患病率研究的报告。所有研究均使用呼气测试进行小肠细菌过度生长诊断。利用随机效应模型计算得出IBS和IBD中甲烷阳性型小肠细菌过度生长的患病率分别为25.0%和5.6%。与对照组相比，IBS中的甲烷阳性小肠细菌过度生长没有增加(OR = 1.2 [95% CI 0.8~1.7, P = 0.37])，但与IBS-D相比，IBS-C中明显更普遍(OR = 3.1 [95% CI 1.7~5.6, P = 0.0001])。IBD患者中甲烷阳性型小肠细菌过度生长的患病率比对照组的23.5%低3倍，为7.4%。与溃疡性结肠炎相比，克罗恩病中甲烷阳性型小肠细菌过度生长的患病率显着降低。这项系统评价分析表明，呼气测试中的甲烷阳性与IBS-C呈正相关，与IBD呈负相关。Min等 [15] 把IBS-D患者随机分组，根据标准的葡萄糖氢呼气试验鉴定出小肠细菌过度生长。与没有小肠细菌过度生长的患者相比，IBS-D患者伴小肠细菌过度生长的黏膜微生物群较正常腔内细菌有更明显的营养不良的表现。因此，直肠粘膜相关菌群可能是IBS-D患者小肠细菌过度生长的潜在预测指标。

3. 小肠细菌过度生长对IBS造成的影响

3.1. 小肠细菌过度生长会加重IBS的严重程度

小肠是暴露营养抗原和维持食物和共生微生物免疫耐受的主要部位，越来越多地被探索为IBS病理学的一个部位，大量研究表明，IBS患者的小肠在生理、微生物群落和免疫激活方面发生了变化 [16] 。肠道微生物组的改变会影响肠脑轴、内脏敏感性、肠道屏障、肠道分泌、肠道运动和免疫激活，在成人生活中，肠道微生物组受到生活方式、胃肠道感染和抗生素的影响，从而进一步激活免疫系统，影响脑肠轴，使内脏敏感性增高，反过来又会加重IBS症状。几项研究报告称，与基于葡萄糖或乳果糖呼气生产者是Msmithii。在动物研究中，甲烷已被证明会减慢小肠传输及加重便秘严重程度，并且与便秘型IBS (IBS-C)相关 [17] 。Ayesha等 [18] 做的荟萃分析显示，小肠细菌过度生长与IBS相关，此外，甲烷阳性小肠细菌过度生长与IBS-C之间存在正相关，即小肠细菌生长越多，IBS-C患者症状愈严重。X.-W等 [19] 将IBS患者为治疗组进行乳果糖氢和甲烷呼气试验，与健康人为对照；分析小肠细菌过度生长阳性与阴性的百分比和口盲通过时间(OCTT)，OCTT与。结果：治疗组小肠细菌过度生长阳性率(72%)明显高于对照组(38%)，治疗组的OCTT明显低于对照组(P < 0.05)。说明小肠细菌过度生长与IBS相关，可延长OCTT。

3.2. 治疗小肠细菌过度生长可改善IBS的临床症状

Seok-Hoon等 [20] 最近的研究表明IBS-D与小肠细菌过度生长有关。通过招募根据罗马III标准诊断为IBS-D的成年人。比较摄入益生菌8周前后，测得微生物粪便分析中有益菌数增加，有害菌数减少。SIBO患病率在治疗结束时也有所下降。粪钙保护素的平均含量亦呈下降趋势。使用多菌株益生菌治疗8周后，肠道中有益菌数量显著增加，IBS-D患者胃肠道症状也得到改善。Stefanolo等 [21] 把IBS-D和IBS-M患者检测是否患小肠细菌过度生长，无论阳性或阴性均给予利福昔明治疗14天。结果显示合并SIBO阴性患者和阳性患者IBS严重程度：治疗1月后，分别减少144分(IQR 33~230分)和182分(IQR 76~290分)；治疗3月后，分别降低119.5 (IQR −2~210)和139 (IQR 76~290)分。提示利福昔明缓解IBS合并小肠细菌过度生长阳性的病人的症状的临床效果更好。

4. IBS与小肠细菌过度生长的治疗

IBS与小肠细菌过度生长存在相关关系，其治疗可以改善相关症状，延缓病情进展，具体用药情况如下：

4.1. 利福昔明的应用

Phillip Gu等 [22] 发现在IBD中，产甲烷受到抑制，氢营养细菌过多。这些表明产甲烷和氢营养微生物是微生物组驱动的生物标志物和疗法的潜在靶标。利福昔明具有良好的抗菌活性和低胃肠道吸收，据报道，它的抗菌作用几乎没有副作用，因此适用于小肠细菌过度生长的长期治疗。在其前期研究中，临床耐药利福昔明在用于治疗小肠细菌过度生长超3个月时没有出现该症状 [23] 。利福昔明短疗程(2周)可改善中国IBS-D患者是否患有SIBO的胃肠道症状和生活质量 [24] 。Ashok K. Tuteja等 [25] 在研究中发现，利福昔明是治疗非便秘IBS的安全抗生素，非便秘的IBS海湾战争退伍军人的症状或生活质量有任何显着改善。利福昔明可以改善普通民众的症状。

4.2. 益生菌的应用

Konstantinos Leventogiannis等 [26] 让5名IBS和SIBO患者和21名没有SIBO的IBS患者每12小时服用一次含有布拉氏酵母、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和植物乳杆菌的口服胶囊，治疗结束30天后，IBS合并与未合并SIBO的患者的IBS总分分别下降71.3%和10.6% (P < 0.017)。这项前瞻性试验证明益生菌在患有SIBO的IBS患者中具有卓越临床疗效的研究，益生菌摄入可以改善腹泻型和便秘型IBS患者的某些症状。

4.3. PPI应用的风险

Tingting Su等 [27] 通过PubMed，Embase和Cochrane图书馆数据库以及Web of Science的19篇文章荟萃分析，结果显示：SIBO风险增加与PPI使用之间存在统计学意义的关联OR = 1.71 [95%置信区间1.20~2.43]。分析表明，使用PPI会适度增加SIBO的风险，从而强调需要适当地开具PPI处方。MJ Schmulson [28] 等发现PPI与肠道症状和IBS的关联在墨西哥很常见，PPI导致小肠细菌过多或生态失调可能是由引起IBS症状的原因之一。

4.4. 饮食结构对SIBO的影响

益生菌、纤维补充剂和正念饮食与低 FODMAP 饮食对肠道微生物组有负面影响，尤其是在IBS患者中。由于缺乏包括SIBO患者在内的研究，将这些建议应用于SIBO的治疗尚无定论。根据目前可用的文献，IBS饮食在SIBO中的潜在疗效在很大程度上是假设性的，需要未来的研究来描述治疗SIBO的具体饮食建议。Justyna Paulina Wielgosz-Grochowska等 [29] 使用PubMed、ScienceDirect和Google Scholar数据库进行叙述性文献综述，发现小肠细菌过度生长(SIBO)在肠易激综合征(IBS)中非常普遍。饮食控制可能有助于缓解SIBO胃肠道症状。为IBS提出的低FODMAP饮食可能会促进肠道微生物群的负转变，并加深SIBO患者现有的生态失调状态。根据目前可用的文献，仍需要未来大量研究来设定治疗SIBO的特定饮食方案。

4.5. 中药治疗

CIARA P. WRIGHT等 [30] 研究了一名患有严重IBS症状合并SIBO检测呈阳性的患者的案例，通过使用含有大蒜、小檗碱、牛至、葡萄柚籽提取物和辛酸的草药配方，同时遵循低可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇(FODMAP)的饮食，治疗后患者的生活质量评估显着改善。该病例报告表明了使用草药疗法和低FODMAP饮食根除这种情况可减轻 IBS 的症状并改善患者的生活质量。

5. 展望

综上研究与荟萃表明，虽然诊断SIBO的金标准是小肠液抽吸和培养，但根据目前经济效应的问题，大多使用乳果糖呼气试验有假阳性率的限制，而葡萄糖呼气试验可能无法充分吸收远端肠中的SIBO，存在局限性。标准化诊断需要更多的验证研究。因此需要开发和验证技术，以使我们能够更好地表征IBS患者的营养不良并理想地指导治疗。同时研究中IBS合并SIBO患者的样本量仍较少，需要后期大规模研究，研究结果可能更准确。并且。这些发现为使用益生菌或粪便微生物组移植治疗的IBS-D和临床证据提供了新的视角。

总之，很大一部分IBS患者患有SIBO，SIBO与IBS相关。这种关系可能与肠道菌群的组成和丰度有关，这为SIBO与IBS患者之间的联系提供了新颖的见解。中西医结合治疗可以减少SIBO，改善IBS患者的临床症状及预后，所以在综合治疗IBS时不应忽视中西药的作用，后续临床研究可进一步探讨SIBO与IBS之间的相关性，观察中西药联用的疗效，以期挖掘重要内容与突破点。

参考文献

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。