治疗晚期NSCLC的疫苗：Cimavax-EGF

Vaccine for the Treatment of Advanced NSCLC: Cimavax-EGF

摘要: 现如今肺癌是发病率及死亡率较高的疾病，其中NSCLC占80%~85%。为提高患者的生存期及生存质量，免疫治疗及靶向治疗等发展的如火如荼。Cimavax-EGF作为一种治疗性的疫苗，前期临床试验已取得了喜人的结果，现已进入IV期临床试验阶段。本文旨在总结Cimavax-EGF与其他治疗晚期NSCLC药物联用后的效果及治疗进展。

Abstract: Nowadays, lung cancer is a disease with high morbidity and mortality, of which NSCLC accounts for 80%~85%. In order to improve the survival and quality of life of patients, the development of im-munotherapy and targeted therapy is in full swing. As a therapeutic vaccine, Cimavax-EGF has achieved gratifying results in pre-clinical trials and has now entered the phase IV clinical trial stage. This article aims to summarize the effect and treatment progress of Cimavax-EGF combined with other advanced NSCLC drugs.

1. 肺癌的流行病学

全球肺癌发病率和死亡率 [1] ：肺癌(Lung Cancer, LC)是全球疾病负担最重的恶性肿瘤之一，2020年全球范围内LC估计新发病例约220.7万例，约占所有癌症病例的11.4%，为第2常见恶性肿瘤；LC估计死亡179.6万例，约占所有癌症死亡病例的18%，在所有恶性肿瘤死亡顺位中排第1位 [1] 。中国LC的发病率和死亡率：根据国家癌症中心发布的肿瘤登记数据显示 [2] ，2015年我国预计新发LC 78.7万例，发病率为57.26/10万，在中国男性恶性肿瘤中位居第1位，女性中位居第2位。其中，非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占80%~85%，小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占15%~20%。LC死亡63.1万例，死亡率为45.87/10万，肺癌在中国男性、女性人群中均为死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌的预后：LC是预后较差的恶性肿瘤之一，5年生存率II期至III期和IV期NSCLC患者的5年生存率分别为13%~60%和0%~10% [3] [4] [5] 。基于人群肿瘤登记处生存率结果，2012~2015年，我国LC5年生存率仅为19.7%，在所有恶性肿瘤中排名倒数第4位，与10年前相比略有上升 [3] 。大约60%的患者发现非小细胞肺癌时均为晚期，故单纯化疗或放疗或靶向或免疫等治疗效果欠佳，从而患者预后欠佳，生存期及生活质量差。纵观历史，疫苗不仅是预防传染病的最有效方法 [6] ，而且全球癌症“治疗性疫苗”研发已遍地开花，各类癌症的癌症疫苗纷纷问世，并取得了令人振奋的临床成果。比如，宫颈癌疫苗 [7] 已有喜人的结果。晚期NSCLC的疫苗(Cimavax-EGF)已进入临床试验阶段。并且在2008年古巴 [8] 已获批成为IIIB/IV期NSCLC成年患者的治疗性抗癌疫苗 [9] [10] 。本文旨在进一步，总结Cimavax-EGF与其他治疗晚期NSCLC药物联用后的效果及治疗进展。

2. 非小细胞肺癌的治疗方案

非小细胞肺癌(NSCLC)现存的内科治疗方案有 [11] ：放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等一系列手段去治疗非小细胞肺癌患者，从而达到减轻痛苦，延长寿命的目的。而今，非小细胞肺癌的免疫治疗正迅速发展，肺癌的免疫治疗主要是使用检查点抑制剂药物发现和破坏癌细胞，其主要可以分为特异性免疫疗法和非特异性免疫疗法两种 [12] 。 1) 特异性免疫疗法：特异性免疫疗法主要可以分为以下三种：a) 接种疫苗：常见的疫苗类型为肿瘤疫苗，通过注射该疫苗可以诱导患者机体对于肿瘤细胞特异性或相关抗原的细胞或体液免疫应答，虽然该方式见效较慢，但持续时间长。b) 输入特异性免疫应答产物：该方法是通过给机体输入特异性免疫应答产物进行治疗，输入后机体会经历感应阶段、反应阶段和效应阶段三个阶段来发挥免疫应答效应。该方法虽然见效快，但持续时间短。c) 剔除免疫细胞亚群：该方法主要是通过向机体注射抗疫性的抗体进行导向治疗，而且可以剔除机体当中的免疫细胞亚群达到治疗目的。该方法能有效消除药物毒性对身体造成的副作用。2) 非特异性免疫疗法：非特异性免疫疗法主要是利用非特异性免疫增强剂或者是免疫抑制剂进行治疗。a) 非特异性免疫增强剂：常见的非特异性免疫增强剂主要有胸腺肽、卡介苗、异丙肌苷等，在医生指导下服用后可以增强机体免疫功能，从而达到治疗肺癌的目的。b) 免疫抑制剂：常用的免疫抑制剂主要有环孢素、糖皮质激素、硫唑嘌呤等，该方法没有特异性，遵医嘱服用后可以增强并且激发人体的免疫功能。癌症疫苗旨在指导免疫系统根除癌细胞 [13] 。如今有全细胞疫苗(如Belagenpumatucel-L)和抗原特异性疫苗 [7] (MAGE-A3, L-BLP25, TG4010, CIMAmx)两种。

3. Cimavax-EGF的作用机制与临床进展

Cimavax-EGF是一种费尽表皮生长因子 [14] (epidermal growth factor, EFG [15] )的免疫疗法，主要目的在于降低血清和肿瘤微环境中的EGF浓度，从而断绝剩余EGF与EGFR的结合，抑制EGFR活化而发挥抗癌活性。研究表明，EGF浓度越高NSCLC的预后越差。同时，EGF浓度越高 [16] [17] ，接种疫苗后的长期生存率高。肺鳞状细胞癌或腺癌且血清EGF浓度高于870 pg/ml的患者存活率更高，这确认了肿瘤对EGF耗尽的敏感性 [18] 。古巴的Cimavax-EGF的临床研究表明， [12] 双剂量Cimavax-EGF对晚期NSCLC患者而言双剂量的生存率明显高于单剂量；化疗后接种高剂量Cimavax-EGF的耐受性更好；高抗原EGF剂量、多个疫苗Cimavax-EGF接种部位及多次接种疫苗的免疫原性、疗效更佳；疫苗通过肌肉注射途径在四个注射部位注射，间隔14天，共四次诱导剂量，在第四次接种后，抗EGF抗体效价比之前获得的高出20倍，可得出结论，接受至少4剂疫苗(诱导方案)的IIIB/IV期NSCLC患者在总体生存率方面具有显著优势。治疗前潜在的预测生物标志物包括 [19] 基础血清EGF浓度、外周血参数(NLR、单核细胞和中性粒细胞)和免疫衰老生物标志物是晚期非小细胞肺癌Cimavax-EGF治疗成功的良好预测因素 [20] 。其他免疫标志物如Tcell亚群： [21] CD4+、CD8+、CD28−计数、CD4/CD8比例及B Cell亚群CD19+的比例也与生存率改善相关。

4. Cimavax-EGF与其他药物联用的临床研究

当Cimavax-EGF与EGFR-TKI联合应用时 [22] ，临床研究发现即便在使用有效的TKI，如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等治疗时，EGF也能在EGFR突变的肿瘤上诱导基础信号。这种基础的EGFR信号支持缓慢的肿瘤增殖和生存，有助于TKI治疗下的癌细胞逃逸。以上可解释当血清EGFR配体水平较高的患者对TKI的反应较差，如双调节蛋白、TGFa和EGF (85)。故用抗EGF多克隆抗体处理EGFR突变细胞系可增强TKI的抗肿瘤活性，即Cimavax-EGF与EGFR-TKI联合，双重抑制增强了对EGFR信号的抑制。并延迟耐药克隆的出现。研究发现Cimavax-EGF主要适用于EGF水平高的患者，同样也可以帮助那些没有从目前的治疗中受益的患者亚群，EGFR野生型患者。

当Cimavax-EGF和ICI联合应用时 [22] ，免疫逃避和生长因子依赖在分子水平上是有关联的，即EGFR的激活，通过与天然配体的相互作用或通过激活突变的存在，在体外上调癌细胞中PD-L1的表达。反之EGF耗竭后PD-L1表达降低。在肺癌患者中，EGFR与PD-L1的表达呈正相关。因此，抑制EGFR信号通路可能会降低PD-L1在肿瘤细胞中的表达，从而进一步减少PD-L1介导的肿瘤逃逸，这种效应增强了ICI治疗疗效。故联合使用免疫检查点抑制剂和Cimavax-EGF将恢复免疫系统的激活，这可能是由于EGFR信号被抑制而导致了更高的敏感性。此外，EGFR抑制通过阻断肿瘤的增殖和诱导细胞凋亡而起到直接的抗肿瘤作用。二者联用不仅提供了一种治疗方案，而且不会产生主要的毒性问题。Cimavax-EGF和ICI作为第一线的好处将增加客观响应以及响应持续时间和PFS。Cimavax-EGF和Nivolumab [23] 在二线联合应用，nivolumab作为非小细胞肺癌的二线药物，二者联用不仅药物安全性良好，Cimavax-EGF对抗PD1无明显毒性。还观察到了抗EGF抗体的快速诱导和患者血清中EGF浓度的降低。研究发现，Cimavax-EGF也可以帮助那些没有从目前的治疗中受益的患者亚群，如PD-L1阴性患者。

以上可得出结论，Cimavax-EGF与已建立的EGFR TKI和ICIS的联合使用可以进一步促进晚期癌症向慢性病的转变，并提高患者的生活质量及信心。

当一线化疗(铂类)后给予Bt胸腺多肽组分Biomodulina T (BT)与Cimavax-EGF的序贯联合治疗 [24] ，在以铂为基础的化疗后给予BT，最终减少和耗尽了CD4+和CD8+T细胞数量，并扩大了CD4+初始T细胞。在一线化疗后确诊的晚期非小细胞肺癌患者中，BT和Cimavax-EGF的序贯联合治疗可以促进患者积极的临床进展，中位总生存期为16.09个月，PFS是9.43个月。

Cimavax-EGF与第二种癌症疫苗(Racotumomab)的使用 [25] 。Racotumomab靶向NGcGM3神经节苷脂(是一种真正的肿瘤特异性抗原)，这是一种非常有效的免疫抑制分子，在非小细胞肺癌中过度表达。有相关数据显示，在交替使用时，两种疫苗的免疫原性都有所提高。在比较Cimavax-EGF、racotumomab或两种疫苗的第三阶段临床试验在不适合化疗的晚期NSCLC患者中启动，II/III期临床试验表明，IIIB/IV期患者在接受racotumomab-Alum一线化疗后病情稳定，在无进展和总存活率方面有显著好处。

5. 使用Cimavax-EGF受益良多

Cimavax-EGF在免疫后2~3个月抗体滴度最高。没有足够表现状态和预期寿命至少3个月的患者不适合接种主动疫苗。Cimavax-EGF [26] 作为开关维持治疗的NSCLC患者在现实世界中的存活率 [18] [27] ：在全球范围内，总体而言，化疗或放化疗后开始的中位总生存期为22.46个月，6、12和24个月的生存率分别为97.7%、82.7%和45.5%。52.8%的患者年龄在65岁或以上，77.4%的患者患有ECOG1，62.3%的患者患有腺癌。中位生存期(The median survival time, MST)14.6个月，中位总存活率为12.2月。65岁以下的患者MST为16.7个月，中位总存活率为16.7个月。从表现状态看，ECOG为0的患者存活29个月，ECOG-1的患者的中位总生存期为11个月。中位无进展生存期为8.16个月。得出结论，年龄在65岁以下的患者存活率较高。很好地证实，年龄较大的受试者对疫苗接种的反应和抗击感染的能力降低。这些患者也有结构性的低度炎症。老年患者更容易不受控制地激活先天免疫反应，从而导致细胞因子释放综合征和组织损伤。也有研究显示，Cimavax-EGF完成四次诱导剂量的患者中，受益更大的患者有那些表现为IV期疾病、主动吸烟和鳞状细胞癌组织学的患者。这可能与EGF的双重作用有关，EGF是晚期NSCLC预后较差的因素，但却是Cimavax-EGF疗效的良好预测生物标志物。因此，预后较差的患者可能从接种疫苗中受益更多。总体而言，36.8%和19.8%的患者在6个月和12个月时有客观反应或疾病控制。最常见的不良反应 [28] [29] [30] 是注射部位疼痛(27.2%)或硬结(7.3%)和局部红斑(10.9%)。总之，主动接种Cimavax-EGF对于那些依赖EGF的肿瘤的长期控制是有用的，而不会增加显著的毒性或降低生活质量。在相关临床研究中，Cimavax-EGF作为一线治疗后使用的EGF耗竭免疫疗法在非小细胞肺癌患者中是安全和有效的 [9] [30] ，因为没有严重不良事件的报道。

Cimavax-EGF [21] 与现有疗法的最佳组合可以进一步有助于将晚期癌症转变为一种可控的慢性疾病，从而提高患者的生存期 [10] 及生活质量及尊严。

NOTES

^*通讯作者。