多囊卵巢综合征与代谢综合征相关研究进展

Research Progress of Polycystic Ovary Syndrome and Metabolic Syndrome

摘要: 多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是育龄期妇女常见的一种异质性内分泌疾病，发病原因复杂，且发病机制尚不明确。代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是一组以腹型肥胖、空腹血糖受损、高血压、血脂异常为特征的代谢紊乱症候群。二者的临床表现有着高度的相似性，它们之间的关系至今尚不明确。PCOS合并代谢综合征时可增加心血管疾病和II型糖尿病发生的风险。而代谢综合征的诊断标准并不统一，所以对于PCOS合并代谢综合征的识别显得尤为重要。本文通过对PCOS和代谢综合征的危险因素进行综述，进而分析二者间的联系，以便早期识别PCOS合并代谢综合征。

Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common heterogeneous endocrine disease in women of childbearing age, with complex causes and unclear pathogenesis. Metabolic syndrome (MS) is a metabolic disorder syndrome characterized by abdominal obesity, impaired fasting blood glucose, hypertension, and abnormal blood lipids. The clinical manifestations of the two are highly similar, and the relationship between them is still unclear. PCOS combined with metabolic syndrome can increase the risk of cardiovascular disease and type II diabetes. The diagnostic criteria for metabol-ic syndrome are not unified, so the recognition of PCOS combined with metabolic syndrome is par-ticularly important. This article reviews the risk factors of PCOS and metabolic syndrome, and ana-lyzes the relationship between the two in order to early identify PCOS combined with metabolic syndrome.

1. 引言

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)也称为Stein-Leventhal综合征，是由Stein和Leventhal于1935年首次提出的临床综合征；是育龄期女性常见的内分泌紊乱性疾病，常见的临床表现包括月经稀发、多毛、痤疮、肥胖和不孕等，是育龄期女性无排卵不孕的主要原因，其发病机制尚不明确 [1] 。越来越多的证据表明，PCOS可能是一种复杂的多基因疾病，具有强烈的表观遗传倾向和易受环境影响的特点，包括饮食和生活方式因素 [2] [3] 。作为一种异质性疾病，PCOS病因复杂且多因素，包括神经内分泌功能障碍、高雄激素血症、胰岛素抵抗和肥胖 [2] [4] 。而有研究表明胰岛素抵和高雄激素血症是PCOS发生的主要原因 [5] [6] [7] [8] 。且多囊卵巢综合征患者发生II型糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌及代谢综合症的风险显著增加 [9] 。代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是一组以中心性肥胖、高血压、血脂异常和糖耐量受损为特征的内分泌紊乱症候群，这些疾病会导致II型糖尿病(T2DM)和心血管疾病的发展。胰岛素抵抗和能量失衡被广泛认为是MS发生的主要原因。据估计，全球有25%的成年人患有MS，并被认为是全球公共卫生问题 [10] 。所以PCOS患者是MS发生的高危人群，而临床报道显示PCOS患者代谢综合征的患病率约为46% [11] ，且在PCOS患者中，MS的存在可能进一步增加现有的代谢紊乱风险。

2. PCOS患者代谢紊乱状况

2.1. PCOS与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)是指胰岛素作用的靶器官(肝脏、骨骼肌、脂肪组织)对胰岛素的敏感性降低，致使胰岛素促进葡萄糖利用和摄取的效率下降，机体代偿性的分泌过度胰岛素，形成高胰岛素血症以维持血糖的稳定。Burghen于1980年首次提出IR参与PCOS的发病过程，后续也有大量的研究证明IR是PCOS发生的核心环节 [5] 。IR是PCOS的一个突出特征，其患病率为35%~80% [12] ，PCOS患者一些特有临床表现如痤疮、黑棘皮症、月经失调以及高雄激素血症与胰岛素抵抗及高胰岛素血症密切相。且不少研究表明PCOS患者月经周期长度所反映的月经紊乱可能是预测PCOS女性IR的有效指标 [13] 。有学者发现患有PCOS和IR的患者其发生不良妊娠结局、II型糖尿病、心血管疾病及代谢综合征的风险显著增加 [9] [14] [15] [16] 。这些疾病严重影响育龄期女性的身心健康。如果对PCOS患者没有适当的长期管理，IR将会直接导致PCOS患者生殖功能障碍。然而PCOS中IR发生的原因尚不清楚，其潜在机制仍有待阐明。

胰岛素有两种主要的信号通路：代谢和有丝分裂。代谢通路为传统的PI3-K途径，胰岛素通过该途径促进葡萄糖转运蛋白4从细胞囊内转运到细胞表面刺激葡萄糖摄取并增加糖原合成。有丝分裂通路也称为MAPK-ERK途径，主要刺激细胞生长和分化并调节基因表达。有学者认为PCOS组织中胰岛素可以选择性影响靶器官组织中的代谢或有丝分裂途径 [17] ；而有研究表明在PCOS患者中IR仅选择性影响组织代谢途径 [18] [19] 。所以IR在PCOS中的作用机制还有待进一步探讨。随着IR和代偿性高胰岛素进一步发展，导致机体糖代谢异常。据报道，PCOS患者II型糖尿病的发病率是糖耐量受损的2.3倍，其中II型糖尿病、糖耐量受损的发病率分别为13.4%、5.8% [20] 。一项Meta分析对不同种族及BMI的PCOS患者糖耐量异常、II型糖尿病的患病率指出PCOS发生糖耐量异常和II型糖尿病的风险增高，且这些患病率因种族而异(IGT，亚洲：5倍，美洲：4倍，欧洲：3倍)；而肥胖会同时增加糖耐量受损及II型糖尿病发生的风险 [21] 。然而PCOS发生糖尿病的机制尚不明确，笔者猜想以下几个因素可能会对糖尿病的进展起到重要作用。

首先PCOS患者胰岛功能可能受到影响且通常伴有胰岛素抵抗，意味着机体产生的胰岛素减少且机体对胰岛素的反应性降低。胰岛素是体内唯一能降低血糖的激素。所以当机体胰岛受损或胰岛素抵抗发生时，体内需更多的胰岛素才能使血糖维持在正常范围内。胰岛功能受损或胰岛素抵抗可能使血糖升高，最终发展为糖尿病；其次PCOS患者常伴有肥胖，而肥胖是糖尿病发生的重要危险因素，且肥胖可加重胰岛素抵抗，进一步增加糖尿病发生的风险。近年来，越来越多的研究表明PCOS发生心血管疾病的风险升高，而IR、糖耐量受损、肥胖均是PCOS发生心血管事件的高危因素。

2.2. PCOS与肥胖

肥胖是PCOS患者常见的临床表现之一，约40%~60%的PCOS患者患有肥胖或超重 [22] 。肥胖可进一步加重PCOS临床症状及IR，而IR可影响脂肪细胞的代谢，导致体重进一步增加，形成一个恶性循环。有研究表明PCOS患者的部分临床特征如：月经紊乱、生育能力下降、痤疮、多毛和黑棘皮症的发生多见于肥胖型PCOS；且机体出现血糖异常、胰岛素抵抗及高雄激素的症状明显高于非肥胖型，而血脂异常似乎与PCOS患者BMI无明显相关性 [23] 。有学者认为不同BMI对于PCOS的代谢特征有显著的差异性，与非肥胖型PCOS相比，肥胖型PCOS患者的血脂代谢更差，机体黄体生成素(LH)与卵泡刺激素(FSH)处于较低水平 [24] 。所以，BMI与脂代谢之间的关系有待进一步探讨。国内学者通过对多囊卵巢综合征的发病状况及危险因素分析，发现肥胖是PCOS发生的独立危险因素 [25] [26] 。国外学者表明BMI与累计活产率成负相关，非肥胖型PCOS累计活产率明显高于肥胖型PCOS；且肥胖型PCOS患者流产的发生率更高 [27] [28] 。随着肥胖在普通人群中的发病率逐年上升，未来PCOS发病率可能更高。因此，减轻体重和改变生活方式是PCOS管理的重要因素。

2.3. PCOS与脂代谢

多囊卵巢综合症是育龄期女性常见的内分泌紊乱性疾病，而其代谢紊乱又是PCOS公认的临床特征。其中血脂异常的患病率高达70% [29] 。血脂异常在MS的发病率中起着至关重要的作用，并且与心血管疾病的风险增加有关。在PCOS患者中血脂异常通常表现为甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低 [30] 。这可能由于PCOS患者存在胰岛素抵抗、肥胖、高雄激素水平和慢性炎症等因素引起。

2.3.1. 胰岛素抵抗与脂代谢异常

胰岛素素抵抗是多囊卵巢综合征的一个突出临床特征，且是该病发生的核心环节。当机体内胰岛素抵抗或高胰岛素血症时，对血脂代谢有调节作用，可能机制有如下：1) 抑制脂肪动员中的限速酶即激素敏感型甘油三脂脂肪酶，增加脂肪动员，甘油三酯合成增加；2) 增加肝脏脂肪酶的活性，加速高密度脂蛋白的降解；3) 脂蛋白酯酶活性降低，抑制低密度脂蛋白受体，脂蛋白清除率下降，导致甘油三酯增多。El-Mazny等人表明，IR可显著增加PCOS患者机体中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平；且降低高密度脂蛋白水平 [31] 。由此可见，IR在PCOS患者血脂异常中发挥着重要作用。

2.3.2. 肥胖与脂代谢异常

大多数PCOS患者伴有肥胖、超重，与非肥胖型PCOS相比，肥胖型PCOS患者发生MS、血脂异常率更高 [32] 。肥胖可能影响脂质代谢，其机制可能有：1) 肥胖可加重IR，促进甘油三酯的合成，降低其清除率；也可影响胰岛素代谢，间接影响血脂代谢；2) 肥胖可抑制脂蛋白酯酶，抑制低密度脂蛋白受体，脂蛋白清除率下降，导致甘油三酯增多；3) 肥胖加重高雄激素血症，进而导致腹部脂肪组织堆积，从而加强脂肪的合成；高雄激素可抑制脂肪组织中脂肪酸的氧化，进而影响血脂代谢。

2.3.3. 高雄激素血症与脂代谢异常

高雄激素是PCOS发生的主要原因之一，且高雄激素与PCOS特定的临床表现有一定的相关性。有研究表明PCOS患者中，雄激素与血脂之间有一定的相关性，其相关具体机制可能为：1) 雄激素可增加肝脏脂肪酶活性，进一步增加肝脏内甘油三脂合成，提高高密度脂蛋白的清除率；2) 高雄激素血症可抑制脂肪细胞中脂肪酸的氧化，导致血液中脂肪酸浓度升高，进一步影响血脂代谢；3) 高雄激素可增加儿茶酚胺的作用，使循环中非酯化脂肪酸大量释放，增加肝脏中甘油三脂的合成。血脂异常是PCOS患者临床上常见的代谢紊乱性疾病，且多个因素影响血脂代谢，其发生的机制及病理生理尚不明确。未来可对PCOS患者血脂异常方面进行深入研究，探讨其发病机制，为PCOS临床管理及指导提供依据。

3. PCOS与代谢综合征

代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是一组以腹型肥胖、空腹血糖受损、高血压、血脂异常为特征的代谢紊乱症候群，其发病机制复杂，涉及IR、脂代谢紊乱、慢性炎症、脂肪组织激素分泌异常、遗传与环境因素等多个方面，其中IR是代谢综合征发生的核心特征。不同的国家对MS的诊断标准不同，目前采用2009年国际多协会联合声明诊断MS标准 [33] ：1) 中国人腰围女性 ≥ 80 cm；其他人种：采用种族特异性的腰围切点；2) 甘油三酯(TG) > 1.7 mmol/L，或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗；3) 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) < 1.29 mmol/L或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗；4) 收缩压 ≥ 130 mmHg或舒张压 ≥ 85 mmHg，或已经被确诊为高血压接受治疗者；5) 空腹血糖(FPG)增高：FPG ≥ 5.6 mmol/L，或已经被确诊为糖尿病，五项中任意符合其中的三项则诊断为MS。MS与PCOS患者有许多共同的临床表现如肥胖、IR、血脂异常等代谢异常。其两者之间有一些共同的病理生理机制，比如胰岛素抵抗、慢性炎症、脂代谢紊乱等，这些因素导致PCOS更加容易发展为MS。IR既是MS发生的核心特征也是PCOS发生的中心环节，所以IR在PCOS与MS的联系中扮演重要的角色。然而MS与PCOS之间的关系尚不明确，既不是因果关系，也不是独立存在。所以并不是所有的PCOS均会发生MS；而MS也能发生在非PCOS患者中。

MS是一种代谢异常的综合征，与心血管疾病及糖尿病的风险增加有关 [34] 。显而易见，MS与PCOS是两种不同的疾病，但两者之间紧密关联。临床报道显示PCOS患者代谢综合征的患病率约为46% [6] 。一项Meta分析结果显示，与非多囊卵巢综合征患者相比，多囊卵巢综合征患者代谢综合征患病率增加三倍以上，经过体重匹配以后结果仍不变，值得注意的是，仅在瘦弱女性中对比时，则患病率没有明显差异 [34] 。Karee等人通过一项横断面研究发现，年龄和体重指数均与PCOS患者MS患病率呈正相关 [35] 。随着对PCOS诊断标准的确立，将PCOS分为四种亚型，不同亚型之间对代谢的影响也不尽相同。高雄激素亚型比非高雄激素亚型患者有着更高的代谢风险 [36] [37] 。近期的一项研究结果表明，氨基酸水平异常可以作为诊断PCOS以及预测代谢紊乱的指标，该研究发现，在PCOS患者中存在31种氨基酸水平异常，其中10种氨基酸联合检测对PCOS的诊断价值最高；丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸的组合对PCOS女性代谢综合征风险的预测潜力较高 [38] 。He等人研究发现载脂蛋白B和载脂蛋白A1的比值同样具有预测PCOS合并MS患病率的潜力 [39] 。众多研究展示了不同预测指标对PCOS合并MS的预测价值，更多的影响因素仍有待发掘，从而使诊断更加精确。

总而言之，PCOS与MS之间紧密联系，虽然两者是不同的疾病，但均可增加心血管疾病及糖尿病发生的风险。所以对于PCOS患者，不仅关注患者生殖系统的异常，还应该密切关注患者体内代谢紊乱问题，及时进行临床干预和治疗，降低远期不良并发症的发生。

NOTES

^*通讯作者。