D-DI/PLT用于藏族预测呼吸系统疾病患者静脉血栓栓塞发生的临床研究

Clinical Study of D-DI/PLT Used to Predict the Occurrence of Venous Thromboembolism in Tibetan Patients with Respiratory Diseases

摘要: 目的：通过分析拉萨市人民医院呼吸重症与危重症医学科藏族呼吸系统疾病患者相关临床资料，寻找早期判断VTE发生的预警指标。方法：2021年9月至2023年4月在拉萨市人民医院呼吸与危重症医学科救治的藏族呼吸系统疾病患者，根据是否发生静脉血栓栓塞(VTE)分为非VTE组和VTE组，比较两组基线和入院24 h检查资料，将组间差异指标进行logistic回归分析，寻找与VTE发生相关的指标，将相关指标进行COX回归分析，寻找可用于预测VTE的指标并进行指标间相关分析。结果：共纳入439例藏族呼吸系统疾病患者进行研究，非VTE组347例，VTE组92例。组间年龄、脉搏、呼吸、白细胞计数、红细胞压积、血小板计数、凝血酶原时间、D-二聚体、总胆红素、尿素氮、尿酸、Caprini评分、D-二聚体与血小板计数比值(D-DI/PLT)均存在明显差异(p < 0.05)。Logistic回归发现白细胞计算、红细胞压积、凝血酶原时间、Caprini评分、D-DI/PLT这5个指标与VTE的发生明显相关。COX曲线显示Caprini评分、D-DI/PLT可以作为预测VTE的指标，且二者无相关性。结论：Caprini评分、D-DI/PLT可以作为预测VTE的指标。其中D-DI/PLT容易获取，可作为藏族患者在呼吸系统疾病救治过程中预测VTE发生的指标指导临床分层治疗。

Abstract: Objective: To search for early warning indicators of VTE occurrence by analyzing the clinical data of Tibetan patients with respiratory diseases in the Department of Respiratory Intensive Care and Critical Care Medicine of Lhasa People’s Hospital. Methods: Tibetan patients with respiratory dis-eases treated in the Department of Respiratory and Critical Care Medicine of Lhasa People’s Hospital from September 2021 to April 2023 were divided into non-VTE group and VTE group according to whether they had venous thromboembolism (VTE). The baseline and 24 h examination data of the two groups were compared, and the difference indexes between the two groups were analyzed by logistic regression. Indicators related to the occurrence of VTE were found, and COX regression analysis was carried out on the relevant indicators to find indicators that could be used to predict VTE and correlation analysis among indicators was carried out. Results: A total of 439 Tibetan pa-tients with respiratory diseases were included in the study, including 347 in the non-VTE group and 92 in the VTE group. There were significant differences in age, pulse, respiration, WBC, HTC, PLT, PT, D-dimer, TBIL, BUN, UA, Caprini score, and D-DI/PLT among groups (p < 0.05). Logistic regression found that five indexes, including leukocyte count, WBC, HTC, PT, Caprini score and D-DI/PLT, were significantly correlated with the occurrence of VTE. COX curve shows that Caprini score and D-DI/PLT can be used as indicators to predict VTE, and there is no correlation between them. Con-clusion: Caprini score and D-DI/PLT can be used as predictors of VTE. Among them, D-DI/ PLT is easy to obtain and can be used as an indicator to predict the occurrence of VTE in the treatment of respiratory diseases in Tibetan patients to guide clinical stratified treatment.

1. 引言

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)是全球第三大常见死因，VTE的发病率因国家而异，西方国家为每1000人年1~2例，而东方国家则较低(每1000人年<1例) [1] 。全球约有4亿人居住在海拔1500米以上的地区，肺泡缺氧是高海拔环境最显着的特征，对心肺系统造成严重影响。长期缺氧会引起肺血管重塑和肺动脉高压，此外慢性心肺疾病、血栓或栓塞性疾病也是高原居住人群常见疾病 [2] ，据统计，高原人群VTE的发病率为1.37%，是平原人群的13倍 [3] 。藏族世居我国青藏高原，高原缺氧环境影响机体的呼吸系统和血管循环系统，藏族人群容易发生慢性肺部疾病及血栓性疾病 [4] 。慢性肺部疾病以及由此引发的其他疾病是高原呼吸医学最常见的病种，因此青藏高原呼吸科医生需警惕VTE的发生 [5] 。因为一旦出现VTE，脱落的血栓致生急性肺栓塞发生，导致患者猝死。此外还可引起血栓后综合征，长期、持续的影响患者身心健康 [6] [7] 。目前有观点认为对于VTE发生风险较高的人群应采取药物提前干预，但一项纳入18,890例患者的研究表明，对血栓形成高危患者常规进行VTE预防的做法会导致出血风险增加，且没有明显的临床效果 [8] 。因此，寻找某种VTE的预测手段指导分层治疗极为重要 [9] 。Khorana 评分是一种通过癌症部位、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数和体重指数进行计算以判断癌症患者预后的评分方法，虽然近年来用于VTE预测，但几项临床研究结论之间目前存在争议 [10] [11] 。藏族群众来呼吸科就诊主要是因为呼吸循环系统疾病，Khorana风险评分显然不适用。Caprini评分自1991年推出以来已经过大量的临床验证，目前采用的新版本包括近期重大手术、手术时间大于2小时、输血、活动受限大于72小时、中心静脉导管、当前重大手术、年龄、VTE病史、髋部或腿部骨折以及严重外伤10大类临床情况，40余项内容为依据进行评分，工作量较大且与患者配合密切程度相关 [12] ，因此需要寻找新的简便易行的预测方法以适应藏区呼吸重症监护室的实际情况。D-二聚体与血小板比值(D-Dime to Platelet Ratio, D-DI/PLT)，是新兴的临床检验比值，简便易行，反应了机体炎症、凝血综合状态，在多种疾病的预测中均有效能 [13] 。因此，我们将通过分析就诊于我院呼吸与危重症医学科的藏族患者相关临床资料，纳入相关评分和新兴临床检验比值，通过统计学方法寻找早期判断VTE发生的指标，用于指导临床治疗。

2. 研究对象与方法

2.1. 研究对象与分组

选取2021年9月至2023年4月在拉萨市人民医院呼吸与危重症医学科住院的以急或慢性高原病、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、肺心病就诊的藏族患者纳入研究，排除标准：1) 年龄小于18岁；2) 肿瘤患者；3) 入院24 h内未完成常规检查化验；4) 未完成28 d随访；5) 入院前使用抗凝药物治疗。按照住院期间是否发生VTE分为非VTE组和VTE组。本研究符合伦理要求，已取得伦理委员会批准，批准号SYLL-2222022。

2.2. 研究方法

比较两组患者基线资料(性别、年龄、体质指数、呼吸、脉搏、血压)，入院24 h常规化验结果(血常规、肝肾功、凝血全套、血脂)，Caprini评分和D-DI/PLT。选取组间存在差异的指标，通过logistic回归分析，明确差异指标与VTE发生的关系。将与VTE发生相关的指标进行COX回归分析，寻找可用于预测VTE的指标并进行指标间相关分析，探索指标间的关联。

2.3. 统计方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行统计分析，连续变量资料采用Kolmogorov-Smirnov行正态分布检验，正态分布计量资料以平均数 ± 标准差( $\bar{x}\pm s$ )，计算资料以(%)表示。预后影响因素分析采用Logistics回归；绘制ROC曲线及曲线下面积(Area under ROC Curve, AUC)，比较不同指标对预测VTE的效能；指标间相关性分析采用Pearson分析方法；以p < 0.05表示差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 纳入人数及分组

本研究招募2021年9月至2023年4月在拉萨市人民医院呼吸与危重症医学科就诊藏族患者614例，根据制定的纳入与排除标准，剔除175例不符合病例，最终纳入439例资料完整的病例入组并对其随访28天。根据是否发生VTE，分为非VTE组347例，VTE组92例，VTE发生率为26.5% (图1)。

3.2. 两组间基线资料分析，入院24h内检查及其他指标差异分析

将两组间性别、年龄、体质指数、脉搏、呼吸、平均动脉压等基线资料进行比较，发现VTE组年龄、脉搏、呼吸较未发生组存在明显差异(p < 0.05) (表1)。

Figure 1. Flow chart of inclusion and exclusion

图1. 纳入和排除流程图

Table 1. Baseline data were analyzed between the two groups

表1. 两组间基线资料分析

注：^*p < 0.05。

将两组间入院24 h内血常规、凝血、肝肾功、血脂检查结果、Caprini评分与D-DI/PLT进行比较，结果发现白细胞计数、红细胞压积、血小板计数、凝血酶原时间、D-二聚体、总胆红素、尿素氮、尿酸、Caprini评分、D-DI/PLT均存在明显差异(p < 0.05) (表2)。

Table 2. The examination and other indexes were compared between the two groups within 24 hours after admission

表2. 两组间入院24 h内检查及其他指标比较

Continued

注：WBC：白细胞计数，RBC：红细胞计数，HGB：血红蛋白，HTC：红细胞压积，PLT：血小板计数，PT：凝血酶原时间，APTT：部分活化凝血酶原时间，INR：国际化标准比值，FIB：纤维蛋白原，D-DI：D-二聚体，ALT：谷丙转氨酶，AST：谷草转氨酶，TBIL：总胆红素，Cr：肌酐，BUN：尿素氮，UA：尿酸，TC：胆固醇，TG：甘油三酯。^*p < 0.05。

3.3. 组间差异结果的二元Logistic回归分析

将两组间存在差异的年龄、脉搏、呼吸、白细胞计数、红细胞压积、血小板计数、凝血酶原时间、D-二聚体、总胆红素、尿素氮、尿酸、Caprini评分、D-DI/PLT指标纳入二元logistic回归，结果显示白细胞、红细胞压积、凝血酶原时间、Caprini评分、D-二聚体/PLT这5个指标与VTE的发生明显相关(p < 0.05) (表3)。

Table 3. Binary logistic analysis results

表3. 二元logistic回归结果

Continued

注：^*p < 0.05。

3.4. ROC曲线分析判断VET

将筛选出的白细胞计数、红细胞压积、凝血酶原时间、Caprini评分、D-DI/PLT利用ROC曲线分析其判断VET的效能，结果发现D-DI/PLT和Caprini评分曲线下面积最大，其中D-DI/PLT为80%，截断值为0.005；Caprini评分为82%，截断值为3.5 (图2(A)，表4)。为了验证D-DI/PLT和Caprini评分是否存在相关性，进行了皮尔逊相关性检验，结果显示皮尔逊系数：0.137，95%的置信区间为−0.001797~0.2706，p = 0.053。无相关性(图2(B))。

(A) WBC、HCT、PT、Caprini评分、D-DI/PLT判断VET的ROC曲线。(B) D-DI/PLT与Caprini评分的相关性分析。

Figure 2. ROC curve and correlation analysis

图2. ROC曲线和相关性分析

Table 4. ROC curve results

表4. ROC曲线分析结果

4. 讨论

VTE是一种多因素疾病，涉及多种遗传和后天风险因素 [14] 。青藏高原居住的藏族群众受高原缺氧的影响，血管完整性相关分子的表达受到干扰，导致慢性高原病及VTE的发生 [15] 。长期居住在中高海拔地区的人、VTE发生率约为6%，明显高于低海拔地区人群 [16] ，低海拔重症监护室中VTE的发生率在10%左右 [17] ，而我们的研究发现呼吸ICU救治的藏族人群VTE的发生率为26.5%，明显高于低海拔重症监护室人群VTE发生率。因此，如何判断VTE易发生人群，予以精准的分层治疗，是藏区呼吸科医生需要关注的难题。

我们通过对439名就诊于我科室的藏族人群基线资料和24小时入院血常规、凝血、肝肾功、血脂等常规检查指标进行分析，发现未发生VTE组和发生VTE组存在12个指标的明显差异。其中VTE组年龄较大、呼吸频率较高，脉搏较快，白细胞较高，血小板及凝血功能明显异常，肝肾功较差。这些特征说明VTE组患者可能病情较重。有研究显示ICU入住的37.2%的严重脓毒症休克患者最终发生VTE [18] ，另外一项对ICU中严重创伤患者的调查显示，大约27%的患者可能发生VTE [19] ，可见VTE的发生率与病情严重程度存在一定关系。我们进一步对组间差异结果进行了logistic回归分析，筛选出WBC、HTC、PT、D-DI/PLT、Caprini评分这5个与VTE发生存在明显相关的指标，进一步通过ROC分析得出D-DI/PLT、Caprini评分可以预测ICU中藏族患者VTE的发生风险。

D-DI/PLT包含两个临床参数，即D-DI与PLT，均可通过血常规检测快速获取。最新的观点认为VTE与局部/全身炎症和血液低氧血症引起的静脉内皮损伤有关 [15] 。D-DI作为体内凝血–纤维蛋白溶解的良好标志物，能够反映机体凝血变化，已被广泛应用于炎症性血管状态，血栓形成事件及凝血异常相关疾病的全因死亡率评估及治疗措施的指导 [20] [21] [22] 。血小板能够通过分泌及释放促炎因子及免疫粘附介质，与免疫细胞相互作用，进一步加重炎症反应，形成炎性血栓 [23] [24] 。高海拔对血小板功能存在较大的影响 [25] 。因此由D-DI与PLT组成的D-DI/PLT预测藏族重症患者VTE发生有一定的道理。D-DI/PLT是一个比较新的比值，结合D-DI与PLT两者变化，最初可用于区分妊娠时孕妇凝血系统情况。D-DI/PLT可作为预测是否发生高凝反应的指标 [13] ，而VTE与全身炎症反应激活凝血系统有关 [26] 。D-DI/PLT的变化可能反映VTE形成过程中炎症和凝血改变。我们的研究首次将D-DI/PLT作为VTE风险的判断指标，在我们的研究中通过多因素Cox回归分析发现ROC曲线结果提示D-DI/PLT较其他指标判断预后特异度更高，效能更准确。此外Caprini血栓风险评分曲线下面积与D-DI/PLT相近，但是我们通过相关性分析发现两者之间无明显相关性，我们考虑Caprini评分主要以病情等40余个指标进行评估，反映的可能是患者的疾病状态 [12] ，而D-DI/PLT可能反应机体炎症/凝血状态，因此二者不存在相关性。本研究中Caprini评分最佳截断值为3.5，与其他重要研究得出的10以上可能发生VTE的结论不相符 [14] 。因此我们认为D-DI/PLT简便易行，与Caprini评分比便于快速评估重症患者VTE风险。当然，由于基金项目要求，我们的研究仅涉及了本中心救治的藏族患者，缺乏多中心以及高海拔地区长期居住的汉族患者的相关研究，需要进一步扩大研究中心，纳入更多民族患者以便深入研究。

总之，我们通过分析我中心就诊的藏族患者临床资料，发现D-DI/PLT可以作为预测呼吸系统疾病的藏族患者发生VTE的判断指标，可用于高海拔ICU患者分层治疗。当然，本研究为单中心研究，需要进行多中心联合研究进一步明确结论。

基金项目

西藏自治区拉萨市科技计划项目：LSKJ202302。

NOTES

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^*通讯作者。