血清学指标与溃疡性结肠炎严重程度的相关性

The Correlation between Serological Indicators and the Severity of Ulcerative Colitis

摘要: 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性、易复发的自身免疫性疾病，该疾病全球患病率依然处于急速上升趋势，若不及时治疗危及生命的可能。因此早发现、早诊断，早治疗极为重要，近年来很多研究发现外周血多项指标可作为评估病情严重程度的有效指标。本综述可通过阅览多篇文章总结得出ANCA、CRP、ESR、NLR等指标能利用于判断UC病情严重程度的评估。

Abstract: Ulcerative colitis (UC) is a chronic, recurrent autoimmune disease, and the global prevalence of the disease is still on the rise, and it may be life-threatening if left untreated. Therefore, early detection, early diagnosis, and early treatment are extremely important, and in recent years, many studies have found that many indicators of peripheral blood can be used as effective indicators to assess the severity of the disease. This review can summarize through reading multiple articles, and that ANCA, CRP, ESR, NLR and other indicators can be used to judge the severity of UC.

1. 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，其特征是粘膜炎症 [1] ，主要局限于大肠黏膜与黏膜下层，呈连续性弥漫性分布，病变多自直肠开始，逆行向近段发展，可累及全结肠甚至末段回肠。主要临床表现为左下腹痛(亦可累及全腹)、腹泻和粘液脓血便、可伴有腹胀、食欲不振、恶心、呕吐等。UC在临床诊疗时，可根据临床类型分为初发型、慢性复发型、慢性持续型、急性型；通过评估临床和生化参数来衡量疾病严重程度，如修改后的Truelove和Witts标准根据每天血便次数(n)，脉搏(p)，温度(℃)，血红蛋白(HB)，红细胞沉降率(ESR)，分为轻微、温和、严重，(若n < 4次/日、心跳 < 90次/分、℃ < 37.5、HB > 11.54克/分升、ESR < 20 (正常)，诊断为轻微；若n < 4~6次/日、心跳 ≤ 90次/分、37.5℃~37.8℃、HB > 11.5~10.5克/分升、ESR 20~30，诊断为温和；若n > 6次/日、心跳 > 90次/分、℃ > 37.8、HB < 10.5克/分升、ESR > 30，诊断为严重 [2] 。在内窥镜下，溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)是唯一经过验证的评估严重程度的评分系统，然而，梅奥评分因其应用简单而通常用于临床实践；蒙特利尔分类根据UC患者的最大疾病范围将其分为E1或直肠炎(仅限于直肠的疾病)；E2或左侧疾病(脾弯曲远端)；和E3或广泛性结肠炎(疾病延伸到脾弯曲的近端)。根据病情分期可分为活动期和缓解期。

2. 病情进展

炎症性肠病(IBD)，即溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，是常见、复杂、免疫介导的疾病。疾病，在发达国家患病率高(>0.3%)，在新兴工业化国家发病率迅速增加(年百分比变化 + 14.9%) [3] [4] 。预计到30年，全球患病率将影响多达2025万人 [5] ；新兴工业化国家UC发病率的迅速上升表明环境因素很重要 [3] 。这类似于与20年初在西方世界观察到的模式。千世纪。具体来说，UC首先出现在城市地区，其发病率迅速上升然后放缓；随后，克罗恩病发病率上升并最终接近UC [6] 。西化伴随着新的城市生活方式、暴露于污染、改变饮食、获得抗生素、更好的卫生和更少的感染，所有这些都被认为是一般促成因素 [7] 。巴西一次研究显示IBD患病率从30年的0.100/000，2012显著增加到100年的1.100/000，2020 (AAPC = 14.9%; 95%CI: 14.78~14.95; p < 0.0001)。在UC中，患病率从15.8/100,000增加到56.5/100,000 (AAPC = 16.0%; 95%CI: 15.94~16.17; p < 0.0001)。在克罗恩病中，患病率从12年的6.100/000，2012增加到33年的7.100/000，2020 (AAPC = 12.1%; 95%CI: 11.95~12.22; p < 0.0001)。这项研究还分析了来自全国所有地区5565个城市的流行率数据。展示了IBD、CD和UC患病率较高的城市。在南部和东南部地区观察到较高的患病率，在北部和东北部地区观察到发病率较低的城市更常见。圣保罗州(东南部地区)、巴拉那州和圣卡塔琳娜州(南部地区)的累积患病率较高，而阿马帕州、巴拉州和罗赖马州(均来自北部地区)所有表型(IBD、CD和UC)的患病率较低。在这项来自巴西的全国性人群研究中，IBD的发病率在十年内保持稳定，而CD的发病率略有下降，UC的发病率有所上升。IBD、CD和UC的患病率显著增加。2020年观察到IBD患病率呈南北梯度，患病率较高的城市集群更集中在南部和东南部地区(较发达的城市化地区)，而患病率较低的城市群更集中在北部和东北部地区(更多的农村地区)。2020年，0.1%的巴西人患有IBD，给巴西的公共医疗保健系统带来了沉重的负担 [8] 。在英国报告的发病率为12.6/100,000人年(95%置信区间(CI) 11.4~13.9) [9] 。重要的是，患病率似乎也正在上升，洛锡安地区的最新数据显示，患病率为432/100,000 [10] 。UC具有双峰年龄分布，发病高峰在第二或第三十年，第二个高峰在50至80岁之间 [11] 。目前多项研究提示全球溃疡性结肠炎患病率急剧上升 [12] 。UC的发生发展与多种环境因素有关，一项Meta分析发现不同环境因素与UC风险之间存在不同程度的关联，环境因素主要包括饮食、药物、生活方式、卫生条件等 [13] 。免疫功能异常是UC发病的重要因素，肠道菌群失衡、黏膜免疫系统过度反应及黏膜防御机制无法抑制炎症刺激都会涉及先天性或适应性免疫反应，主要表现为上皮细胞损伤、肠道屏障功能障碍、自身免疫、细胞因子异常表达、免疫细胞浸润等方面 [14] 。微生物组的失衡和肠道细菌的异常免疫反应会破坏体内稳态，并与UC相关联。肠道微生物群对宿主生理有三大作用：营养、免疫发育和宿主防御。肠黏膜屏障的完整性与肠道菌群的相互作用有关。大肠微生物群可在肠道黏膜表面和粪便中检测出，与健康个体相比，UC患者的肠道微生物菌群失调，表现为抗炎能力的细菌减少、炎症能力的细菌增加、微生物组成和表现形式变化，如UC患者中变形菌门和放线菌门的比例增加 [15] 。据统计，8%~14%的UC患者有IBD的家族史，一级亲属发生这种疾病的风险比较高。遗传因素对UC的发病机制具有重要影响，研究发现已经有200多个编码或调节蛋白表达基因中的一个或多个突变影响IBD患者的免疫调节功能，表明基因多态性与UC发病风险具有关联性。研究易感基因与UC的关系具有重要作用，近年来相关研究仍在不断丰富。根据近年研究证实溃疡性结肠炎的 [13] 病因涉及环境、免疫系统、肠道微生物组和疾病遗传易感性之间的相互作用。

炎症性肠病是虽然自2000年以来的重大进展提供了强有力的机制线索，暗示宿主遗传学，免疫力，微生物组和环境之间正常相互作用的失调，但尚未导致对疾病发病机制的清晰理解。在本综述中，我们特别关注溃疡性结肠炎诊断及进展。

3. 诊断方法及鉴别诊断

UC为终身性疾病，约半数以上的病人发作与缓解交替发生，少数症状持续并逐渐加重，随病情进展会产生不良预后，如导致爆发性结肠炎、中毒性巨结肠穿孔和出血、结构性肠损伤、增加结直肠癌发生风险以及增加结肠切除手术风险等。溃疡性结肠炎的诊断是不能通过任何单一的方式明确确定。它是以临床症状、实验室检查及内镜、组织病理学和放射学结果结合后的确诊诊断 [16] 。在初发型溃疡性结肠炎诊断时必须排除感染性病因，随后在出现急性发作时必须排除感染性病因。全面采集患者病史，近期抗生素使用史及旅游史，便于排除典型的微生物病原体，尤其是艰难梭菌(应检测抗原和毒素滴度，并尽可能通过培养或PCR证明病原体)。在难治性病例中，应按照当前指南的建议，证明或排除再激活的巨细胞病毒(CMV)感染。实验室检查应包括测量血液(白细胞计数和分类计数、血小板计数、CRP)和粪便(钙卫蛋白或乳铁蛋白浓度)中的炎症参数及组织病理学。主要的鉴别诊断是克罗恩病(二者在组织病理学中的区别：克罗恩病结肠壁增厚，伴有非干酪样肉芽肿和深裂有时可观察到纤维化、淋巴管扩张、壁神经肥大和Paneth细胞化生，肉芽肿见于约一半的克罗恩病患者；溃疡性结肠炎隐窝结构扭曲，伴浅糜烂和溃疡，有时可观察到杯状细胞耗竭、假息肉、黏膜下纤维化和黏膜萎缩。)，其次是罕见类型的结肠炎，例如非甾体抗炎药(NSAID)和缺血性、淋巴源性、胶原性或嗜酸性粒细胞性结肠炎引起的结肠炎。极少数情况下，在难治性直肠炎病例中，必须考虑性传播疾病、放射诱发的直肠炎或结直肠恶性浸润。在单纯直肠症状或孤立性便血病例中应考虑直肠疾病 [16] 。

4. 血清学指标与溃疡性结肠炎严重程度的相关研究

很多研究表明早起及时对UC病情评估，将明显降低治疗时间、手术率，同时减少患者痛苦、节省费用减轻患者经济负担，从而降低重度UC住院患者的死亡率 [17] 。因此及时发现UC病情的变化尤为重要，评估UC患者肠道炎症的活动度的严重程度及病变范围，对于UC的治疗方案和预后有着非常重要的意义。结肠镜检查和病理学检查被认为是目前诊断IBD最有价值的方法，但结肠镜和病理学检查为侵入性检查，有创伤性且重复性差，有出血穿孔等风险常不被患者所接受，因此寻求更为简便、快速、耐受性及重复率高的辅助检查对IBD患者的疾病监测极其重要。近些年来较多研究表明，血清学检查相对来说具有便捷、廉价、创伤性较小等优势，可以为临床工作中辅助判断IBD患者病情提供参考。加强炎症性肠病患者早期诊断、治疗，对改善患者预后具有重要的意义。因此很多医者带着外周血能否提供有用信息，能否成为有力证据等疑问进行了很多研究。并且多项研究表明抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、杯状细胞抗体、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)等炎症标志物对UC的初步诊断和活动性监测都在一定程度上有临床意义 [18] [19] 。ANCA、CRP和ESR是判断UC疾病活动性常用的炎症指标 [20] 。研究表明 [21] 50%~80%的UC患者外周血中可检出ANCA，目前ANCA与UC的疾病活动性及严重程度是否存在相关性仍有争议，许翠萍、阮慧杰 [22] [23] 的研究发现ANCA可用于判断UC的严重程度。荣雨露 [24] 研究发现ANCA与UC的疾病活动性、严重程度、病变范围均有相关性。而部分研究认为ANCA与UC疾病活动性以及疾病程度均无相关性 [25] 。CRP是机体急性时相由肝脏产生的反应蛋白，临床常以CRP水平升高作为判断各种炎症反应及组织损伤的指标。研究表明，IBD患者CRP水平显著升高，是评价IBD疾病活动性的有效指标 [26] 。ESR反应红细胞的沉降速度，机体在急性炎症时ESR加快，也是一种广泛用于IBD的炎症指标，IBD病情活动时ESR有不同程度的升高。国内张袁露等 [27] 通过研究237例IBD患者和300例健康对照组，通过血常规结果计算出NLR，比较两组之间的NLR差异，发现IBD组NLR水平高于健康对照组NLR水平(p < 0.05)。国外Torun等发现，活动期UC患者的NLR水平显著升高 [28] ，该研究发现活动期UC患者NLR的cut-off值为2.16，其诊断UC活动性的敏感性为81.8%，特异性为80.5%。国外研究表明，NLR是快速评估溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)疾病活动性的有价值的工具 [29] ；国内田景媛等研究 [30] 发现NLR评估UC疾病活动性的最佳临界值为2.26，其诊断UC活动性的敏感性为79.21%，特异性为61.70%。本研究结果与上述研究结果基本一致。很多研究结果提示ANCA、CRP、ESR、NLR与UC的疾病活动性、严重程度及病变范围具有一定的相关性，并随严重程度加重及病变范围增大而有所升高。除此之外，血常规指标(红细胞分布宽度、血小板相关参数)、血生化指标(血脂、胆碱酯酶、腺苷脱氨酶)及血清钙卫蛋白等血清学指标在是否可评估炎症性肠病疾病活动度的研究也较多，RDW是反应红细胞大小是否均匀的指标，除了作为血液学参数的常规应用外，RDW还被广泛用作炎症标志物，相关研究表明，RDW有望成为评估IBD疾病活动的替代指标 [31] [32] [33] 。

5. 结语

溃疡性结肠炎在全球急剧上升的年代，我们更需要一些简便的方式，早期发现该疾病，早诊断，早治疗。WBC计数，CRP和ESR是常规临床确定活动性IBD时最常用的炎症指标。然而，由于它们对肠道炎症的低敏感性和低特异性，它们不能充分反映疾病的活动。因此，单独使用这些简单的血清标志物都不足以作为IBD的活性指标 [34] 。研究的一系列粪便检测，例如粪便乳铁蛋白，粪便钙卫蛋白和粪便、弹性蛋白酶等，作为新型炎症标记物。尽管它们在检测胃肠道炎症方面可能以更高的灵敏度和特异性优于CRP或ESR，但它们并不是IBD的特异性标志物，且存在患者排便时间不定，粪便采样不方便，昂贵的缺点 [35] [36] 。越来越多的证据表明，NLR是系统性炎症反应的有用的标志物 [37] [38] 。有报道称，NLR可能与UC疾病活动性和严重程度相关 [39] [40] 。虽然有很多研究表明外周血ANCA、CRP、ESR、NLR等指标都与溃疡性结肠炎严重程度相关，但也有部分研究认为不相关，结论不一致。并且多项研究为单中心、小样本回顾性研究，需要大样本、多中心前瞻性研究证实。因此我们需要更多的研究来进一步证实这些指标能成为溃疡性结肠炎严重程度的关键因素。

NOTES

^*通讯作者。