锌与精神分裂症关系研究进展

Research Progress on the Relationship between Zinc and Schizophrenia

摘要: 精神分裂症是所有重大精神疾病综合征中最难以定义和描述的，临床表现多为症状各异的综合征，可涉及思维、情感、认知行为等多方面，越来越多研究证明，锌离子浓度降低、锌转运蛋白及基因表达异常与精神分裂症患者精神症状成正相关，现就锌与精神分裂症的相关研究进展综述如下。

Abstract: Schizophrenia is the most difficult to define and describe among all the major mental illness syn-dromes. Most of the clinical manifestations are syndromes with different symptoms, which can in-volve thinking, emotion, cognitive behavior and other aspects. More and more studies have proved that decreased zinc ion concentration, abnormal zinc transporter protein and gene expression are positively correlated with psychiatric symptoms of schizophrenia patients. The research progress of zinc and schizophrenia is summarized as follows.

1. 引言

精神分裂症是一种高复发率且高致残性的慢性疾病，其终身患病率约为1% [1] ，多在青壮年缓慢或亚急性起病，以18~25岁发病率最高 [2] ，男性发病率略高于女性 [3] ，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的紊乱，同时还伴随高自杀、暴力等风险，造成严重的社会问题 [4] ，对周围人群和自身存在潜在的危害性。有75%的精神分裂症患者病情反复发作并不断恶化，最终导致残疾，同时，精神分裂症患者的失业率为80%~90% [5] ，平均预期寿命较正常人减少10~20岁 [6] ，这使其生活质量受到严重损害。《中国精神分裂症防治指南》(第二版)强调预防伤害，控制异常行为，降低精神病性症状的严重性是精神分裂症急性期的治疗目标，提高临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率，其治疗的关键是彻底缓解临床症状，减少复发风险 [7] 。

精神分裂症是一种遗传性疾病，具有多基因、复杂性的特点，其发病机制尚未完全明确。目前还没有一种学说能够合理地诠释精神分裂症的发病机制。现有研究认为，精神分裂症是一种由遗传和环境因素共同作用引起的疾病，遗传因素决定个体的疾病易感性，遗传因素和环境因素的交互作用决定个体是否发病 [8] [9] 。锌(Zn)作为人体重要的微量元素，对人体多达10%的蛋白质功能至关重要，在几乎所有细胞过程中起着关键作用，包括信号转导、基因表达和细胞凋亡。而锌的浓度又受锌转运蛋白、调节分子和浓度梯度严格控制，锌体内平衡的改变导致锌缺乏或浓度过高具有致病性，一项荟萃分析显示锌转运蛋白的遗传变异可能与精神分裂症的发病机制存在相关性 [10] 。目前，锌与精神分裂症发病机制的相关性尚未完全阐明，因此研究锌及相关锌转运蛋白表达对精神分裂症病因学的探索至关重要，对精神分裂症的临床治疗具有指导意义。

2. 锌的分布、吸收与排泄

锌(Zn)是人体内第二必需微量金属元素，其含量仅次于铁，在发育、生理、疾病等多种生物学过程中发挥着重要作用。成年人体内锌的总含量为2~3 g，以二价离子(Zn²⁺)形式存在，其中60%的锌储存于骨骼肌，30%位于骨骼，5%在肝和皮肤中，其余2%~3%在其他组织器官中 [11] 。血清中锌含量不足人体内总锌的1%，成人血液中正常的锌离子浓度为12~20 μmol/L，80%的血清锌与血清白蛋白结合，20%与a2-巨球蛋白强结合 [12] 。血浆中Zn²⁺的总周转率相当高，血浆中锌的总更换次数约为150次/天，由于人体没有专门的锌储存区，锌必须通过膳食摄入不断补充，因此，血浆锌池受膳食摄入量和一系列其他因素的显著影响 [13] 。

人体锌的稳态主要受肠道吸收调节 [14] ，锌的转运需要金属硫蛋白，食物中的Zn转换成Zn²⁺并与小肠配体和螯合物结合，经转运载体进入肠道上皮细胞后在细胞内被利用 [15] ，在缺锌状态下，粪便和尿液中的锌流失迅速减少，当这些机制不能维持需要锌的过程时，血浆锌才会下降，随后是肝脏、睾丸和骨骼等组织中可交换性较差的锌的减少 [16] 。现如今，锌缺乏症仍然是一个有待解决的全球公共卫生问题，根据世界卫生组织(WHO)的数据，全世界有80万人(1.4%)死于缺锌 [17] ，因此适当的补充锌对于预防和治疗由锌引起的某些疾病至关重要。

3. 中枢系统中的锌

在中枢神经系统中，锌以两种形式存在：第一种是与蛋白质紧密结合，第二种是在突触前囊泡中发现的游离的、细胞质的或细胞外的形式。在正常情况下，锌从突触囊泡释放作为兴奋性和抑制性神经传递的调节剂 [18] 。神经元锌只集中在谷氨酸能神经元内，作为n-甲基d-天冬氨酸和其他受体的变结构调节剂，调节兴奋性神经传递和神经可塑性。含锌的神经元在大脑皮层、杏仁核和海马体中形成了广泛的联系通路，辅助情绪调节和认知功能 [19] 。尽管囊泡锌只占大脑中总锌的一小部分，但它几乎构成了大脑中100%的组织化学活性锌 [20] 。同时，锌还是300多种酶的组成部分，参与多种细胞过程的调控，包括细胞分裂和DNA合成 [21] ，现有研究证实，锌失调与一系列神经系统疾病有关，包括神经发育障碍，如自闭症谱系障碍 [22] [23] ，抑郁焦虑 [24] ，以及神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病 [25] 。

细胞内Zn²⁺稳态有效地维持在稳定水平，其缓冲和抑制机制涉及Zn²⁺转运蛋白(ZIP、ZnT)、金属硫蛋白和金属响应转录因 [26] [27] ，正常生理条件下，锌离子流量可以保持动态平衡，即通过转运蛋白摄入胞内的锌离子量基本等于排除出胞外的锌离子量；从细胞质进入细胞器或锌离子结合蛋白的锌离子量基本等于细胞器或锌离子结合蛋白上释放出来的锌离子量。高浓度的Zn²⁺储存在某些神经元的突触囊泡中，当神经元受到生理刺激激活时，Zn²⁺可作为细胞间信号分子释放到突触间隙 [28] 。

锌在神经发育过程中起到重要作用。囊泡锌的形成与锌转运体3 (ZnT3)密不可分，敲除ZnT3，则大脑无法检测到囊泡锌 [29] ，Fu等人发现ZnT3敲除的雄性小鼠在出生14天时细胞增殖减少，在出生28天时，ZnT3敲除的雄性小鼠与ZnT3敲除雌性小鼠相比细胞增殖水平更高，这表明囊泡锌在调节海马细胞增殖、存活和神经元分化方面具有潜在作用，并显示出性别和年龄依赖性差异 [30] 。研究发现，通过缺锌饲料喂养的大鼠泛素–蛋白酶体系统和自噬成分改变，神经胶质沉着、内质网应激和细胞凋亡标志物增加，补锌3周后可以部分恢复这些改变，这表明锌浓度降至临界阈值以下可能会触发多种机制，导致脑细胞凋亡 [31] 。在细胞水平上，研究发现妊娠期锌缺乏会影响胎儿大脑的神经发生，导致皮质兴奋/抑制平衡的破坏，这种影响即使在饮食补充后也会持续到成年 [32] ，而出生后缺锌可减少小脑皮层颗粒细胞神经元的数量，延迟浦肯脑细胞的成熟，影响篮状和星状细胞树突分化 [33] [34] [35] 。

4. 锌与精神分裂症

最近的荟萃分析显示，精神分裂症患者和健康对照者血清中几种微量元素水平存在显著差异 [36] [37] 。Chen等人研究表明：抗精神病药物治疗后，混合型、急性型及分裂型精神分裂症患者血清锌含量明显降低 [38] 。在一项以人口为基础的青少年出生队列研究中，未吸毒青少年中较低的头发锌水平可能与精神病风险有关，这表明锌与精神病的病理生理有关，不依赖于抗精神病药物 [39] 。

目前尚不清楚有患精神病风险的患者体内锌含量是如何降低的。一种可能的解释是精神分裂症患者锌体内平衡的遗传变异改变他们早期的神经发育。一项东亚地区全基因组关联研究表明，锌稳态基因的单核苷酸多态性与精神分裂症的风险有关 [40] 。此外，在动物模型实验中，有针对性地破坏锌稳态基因(ZnT3和MT3)，可观察到精神分裂症样行为障碍，MT-3敲除小鼠表现脉冲前抑制减弱，雌性ZnT3基因敲除小鼠在运动和熟练运动学习方面表现出异常，但似乎消除ZnT3可能存在性别特异性影响 [41] [42] 。

在精神分裂症中，血脑屏障的破坏和免疫反应的加剧被认为是导致疾病进展和认知症状的原因 [43] 。最近一项研究表明，SLC39A8 (ZIP8基因)变异与颅内出血和脑血管疾病有关，这表明SLC39A8可能在血脑屏障中发挥作用 [44] 。Li等人通过在小鼠SLC39A8的第393个氨基酸处引入苏氨酸，与人类SLC39A8的rs13107325相对应，建立敲入小鼠模型发现SLC39A8与血液和大脑中Zn²⁺水平失调有关，同时也降低了皮质树突棘密度，表明rs13107325这种错义变体可能通过调节锌转运和树突棘密度来增加患精神分裂症风险 [45] 。此外，全基因组关联研究(GWAS)显示ZNF804A是精神分裂症最强的候选基因之一，ZFP804A由神经元表达，主要在兴奋性神经元中表达，但也在抑制性神经元中表达，Huang等人研究数据支持ZFP804A/ZNF804A在认知功能和感觉运动门控中发挥重要作用，其功能障碍可能导致精神分裂症，特别是在女性患者中 [46] 。一项表达微阵列研究显示，精神分裂症患者背外侧前额叶皮层中SLC39A12的mRNA含量更高。Jelen等人验证了编码ZnT3 (SLC30A3)基因的两个变体的一个小等位基因的存在影响精神分裂症患者的脑谷氨酸和认知活动 [47] 。

5. 结论

精神分裂症的发病率高，又是慢性易复发性精神疾病，锌在精神分裂症的发生发展中发挥重要作用，精神分裂症表型的表达可能与产前锌缺乏及存在遗传风险基因有关 [48] ，临床和实验数据显示锌是数百种酶的必要组成部分，并且参与生物体细胞信息传导、蛋白质合成、细胞膜稳定的维持、内分泌及免疫调节作用，体内Zn²⁺失衡与精神分裂症的发病及症状相关联，同时，锌稳态基因的单核苷酸多态性也与精神分裂症的发病风险有关，现有研究也已证实补充硫酸锌能改善精神分裂症患者的症状，但其副作用也相对明显 [49] ，因此，纠正Zn²⁺失衡或有可能成为今后治疗精神分裂症的新思路，进一步明确Zn²⁺与精神分裂症之间的潜在机制是紧急且必要的。

NOTES

^*通讯作者。