超声影像组学在肝细胞癌诊疗中的应用价值

Application Value of Ultasound-Based Radiomics in the Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma

摘要: 随着人工智能(AI)的广泛应用和个体化医疗的兴起，影像组学近年来受到了人们的关注，具有极大的临床价值。超声作为肝脏肿瘤的首选检查方法在早期筛查和诊断中有重要作用，本文主要探讨基于超声的影像组学在肝细胞癌中的应用，并展望肝癌超声影像组学的发展前景。

Abstract: With the widespread application of Artificial Intelligence (AI) and the rise of personalized medicine, radiomics has gained significant attention in recent years due to its immense clinical value. Ultra-sonography, as the preferred imaging modality for liver tumor examination, plays a crucial role in early screening and diagnosis. This article primarily explores the application of ultrasound-based radiomics in hepatocellular carcinoma and prospects the future development of radiomics in liver cancer ultrasound imaging.

1. 引言

2020年数据统计显示，肝癌死亡率男性约占6%，女性占4%，均位列癌症死亡率的前五名 [1] 。其中原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是肝癌中最为常见的一种病理类型，占总发病率的75%至85%。因此，HCC的诊断和治疗一直是临床工作的重点。

由于大多数HCC的发病基础是肝硬化，主观性评估方式不能满足诊断精确性和客观性的需求，误诊和漏诊的情况时有发生，使得HCC在早期诊断方面充满挑战 [2] 。超声是HCC的首选检查方法，但是传统的视觉评估方法存在局限性，尤其对于一些早期结节。面临挑战，影像组学这一新兴技术为HCC的早期诊断和治疗提供了新的应对之策。影像组学是通过计算机技术将医学图像转换为可以深入分析的数据，并从中提炼出大量的特征用于临床研究 [3] 。该技术不仅提供了更多的影像信息层面，而且还以更为客观性及定量性的方式对疾病做出影像诊断，可有效弥补超声医师对早期HCC诊断的局限性 [4] [5] [6] [7] 。本综述将探讨超声影像组学在HCC中的应用进展，以及对未来医学影像领域的潜在影响。

2. 超声影像组学在肝细胞癌早期检测和诊断中的应用

临床上部分HCC缺乏典型的临床特征和影像学特征，传统灰阶超声很难与不典型结节病变鉴别。基于超声图像的影像组学分析可以提高肝脏病变的综合评估效能，包括复杂疾病的诊断和鉴别诊断。

早在1996年，Sujana [8] 等首次将人工神经网络(ANN)用于二维超声图像进行肝脏良恶性结节的分类，其准确率达到了100%。随后，研究者使用ANN提取肝良恶性肿瘤的超声图像特征进行分类，准确率达到了75.3%到90.3% [9] [10] [11] ，证明了ANN在提取肝脏良恶性肿瘤特征和分类诊断中的准确性。近年来，深度学习算法的应用进一步推动了超声影像组学的发展。Schmauch [12] 等使用卷积神经网络(CNN)结构如ResNet50、DenseNet121，构建了自动化的肝脏病变检测和诊断模型，取得了良好的临床结果(AUC值 = 0.935)，可协助超声医师检出肝脏病变并进行初步诊断。Yang [13] 等通过多中心研究，构建的DCNN-US模型分类诊断肝脏局灶性病变(FLLs)的AUC高达0.924 (95% CI = 0.889~0.959)，研究结果显示，该模型的性能可与增强CT相媲美，甚至超越了具有十多年临床诊断经验的超声医师。此后，有研究团队使用多核学习(MKL)分类器进一步提高了诊断结果的准确性 [14] 。该研究介绍了一种用于肝脏肿瘤计算机辅助诊断的新型两阶段多视图学习框架，它采用动脉期、门静脉期和延迟期的三种CEUS图像，通过深度典型相关分析(DCCA)，生成六元特征。随后将这些多视图特征输入到基于多核学习(MKL)的分类器中。实验结果显示，该DCCA-MKL框架在鉴别肝脏良性肿瘤和恶性肝癌方面表现出良好性能，包括高分类准确率、敏感性和特异性。

在机器学习领域，Virmani [15] 等对二维图像中选取感兴趣区(ROI)进行分割，并结合支持向量机(SVM)算法进行三分类诊断，对HCC诊断的准确性高达86.6%。此团队的另一项研究使用K-nearest neighbor (KNN)和BP神经网络(BPNN)等多种机器学习算法对肝脏局灶性病变FLLs进行分类诊断，准确性达85%~87% [16] [17] 。Hwang等 [18] 对不同类型的肝病变进行了分类，取得了高准确性的结果，如对肝囊肿与恶性肿瘤的分类准确性达99.7%。Yao等 [19] 通过对177例FLLs的多模态超声图像进行分析，包括B型超声(BMUS)、剪切波弹性成像(SWE)、剪切波黏度(SWV)，基于稀疏表示理论(SRT)和SVM构建非对称数据的机器学习模型，指出多模态超声影像组学分析可以用于肝脏肿瘤的综合评估，包括诊断、鉴别诊断和临床预后。

此外，超声造影影像组学在FLLs的良恶性鉴别方面表现出极大潜能。Shiraishi [10] 等2008年开发的计算机辅助诊断(CAD)方案，利用超声造影的微血流成像(MFI)对肝转移瘤、血管瘤和不同组织学分化类型的HCC进行分类，其结果显示分类准确率分别为88.5% (转移瘤)、93.8% (血管瘤)和86.9% (所有HCC)。另一项研究开发了两种CAD方案，分别依赖医生的主观模式分类和计算机的定量分析，对FLLs的分类准确率分别为84.8%~88.5% (转移瘤)、93.3%~93.8% (血管瘤)、98.6%~86.9% (所有HCC) [20] 。

3. 超声影像组学在评估肿瘤生物学特征方面的作用

HCC的发展与多种生物学特征相关，包括细胞生长因子、血管生成因子、细胞增殖相关抗原等。影像组学通过分析超声图像的纹理特征与这些生物学特征的相关性，为HCC的诊断和治疗提供了全面的信息。

Oezdemir [21] 等从36例HCC患者肝动脉栓塞化疗(TACE)治疗前的超声造影(CEUS)图像中提取了多个肿瘤结构的形态学特征，包括血管数目(NV)、分叉数目(NB)、血管与组织的比值(VR)、平均血管长度、迂曲度和直径。结果显示，NV、NB和VR是预测长期TACE反应的主要特征。该模型的准确度为86%，灵敏度和特异度分别为89%和82%。此外，微血管灌注和微血管结构等血流动力学特征还可以有效区分良恶性病变。Turco [22] 等结合CEUS对FLLs的良恶性进行区分，结果表明，结合时空特征和纹理特征，可以获得更好的性能，达到了0.84的平衡准确性。

研究表明，超声影像组学可以用于预测HCC中Ki-67表达水平，对于评估肿瘤的增殖活性具有重要意义。通过利用二维超声图像与最大相关最小冗余以及稀疏表示法筛选出的8种特征，戴猛 [23] 等构建了一个基于SVM的模型对Ki-67表达做出预测，其AUC值为0.75。同样，Yao [19] 等人从HCC患者的BMUS和SWE图像特征出发，建立了一套模型以实现对Ki-67在HCC中表达水平的预测。该模型的AUC值、准确性、敏感性和特异性分别为0.94、93%、95%和91%。表明它能有效评估HCC患者的风险状况并对未来治疗结局做出预测。

HCC中微血管浸润(MVI)是影响术后无进展生存的关键因素，但通常需要依赖术后的组织病理学检查。Dong [24] 等提取了HCC患者的BMUS图像的影像组学特征，构建了模型来预测MVI。研究结果表明，该模型在预测MVI方面具有潜在的临床应用价值，AUC值为0.744，准确性为66.3%。Hu [25] 等利用超声检查图像进行影像组学分析，构建了称为Rad-Score的影像组学评分独立预测肝细胞癌中微血管浸润。研究发现，与临床因素结合使用能够提高预测准确性，AUC值为0.731，为预测MVI提供了一种新的方法。刘桐桐 [26] 等通过对87例原发性肝癌提取的452个高通量特征研究发现，肝脏二维图像与MVI及肿瘤分化之间存在相关性。通过留一法(LOOCV)与SVM进行预测其ROC分别为0.76 (MVI)、0.89 (肿瘤分化)。

4. 超声影像组学在指导治疗方面的应用

超声影像组学在指导手术、放疗和靶向治疗方面具有潜在的广泛应用前景。一系列研究已经展示了其在肿瘤治疗决策和临床疗效监测中的潜力，为各种癌症的个体化治疗提供了指导。对于早期HCC，主要治疗策略包括手术切除(SR)和射频消融(RFA)。然而，SR和RFA的选择仍然存在争议，超声影像组学的应用为个体患者选择最适合的治疗方案提供了可能性。Liu [27] 等利用CEUS通过高通量提取动脉期、门脉期和延迟期的影像组学特征，并结合临床信息构建了基于深度学习的Cox比例风险回归算法模型(Cox-CNN)。该模型用于分层预测不同治疗组的无进展生存期(PFS)以及个体化的2年PFS预测。结果显示，影像组学模型与实际观察结果具有较好的一致性(C-index分别为0.789和0.719)。Zhang [28] 等采用深度学习(DL)模型结合CEUS影像组学特征来预测HCC患者的早期复发。DL模型在训练集和测试集中的ROC分别为0.885和0.834，明显优于基于CEUS的单一模型。Ma [29] 等的研究发现，基于动态CEUS的影像组学模型能够较好地预测RFA治疗后2年的PFS，有助于识别患者的早期复发风险。

对于进展期HCC患者，TACE是一线治疗选择。既往研究证实首次TACE治疗的局部肿瘤反应与后续治疗的反应以及患者的总生存期显著相关 [30] 。因此，准确预测首次TACE治疗的局部肿瘤反应对HCC患者的个体化治疗具有重要的意义。Liu [31] 等通过对130例HCC患者进行超声增强造影图像的影像组学分析，建立了基于深度学习的超声增强造影图像的影像组学模型(R-DLCEUS)、基于超声增强造影时间强度曲线的模型(R-TIC)和基于超声B模式图像的模型(R-BMode)，用于预测肝细胞癌首次经TACE治疗的个性化反应。研究结果显示，基于深度学习的影像组学方法可以有效地预测肝细胞癌TACE治疗的效果，为个体化治疗提供了有力的支持。

5. 挑战与展望

HCC是一种常见的肿瘤类型，精准医学的发展为其诊断和治疗提出了全新的要求。超声影像组学作为一种前沿技术，在HCC的研究和诊疗中具有重要的应用前景。通过从超声图像中提取高频特征，超声影像组学能够为HCC的生物学特性、诊断、治疗及预后评估提供全面的数据。另一方面，超声影像组学是一种无创、相对客观的方法，有望解决传统超声技术的主观性和不同机器成像模式的差异性。除此之外，超声影像组学还能够帮助医生更好地选择治疗方式和监测临床疗效，有助于个体化的治疗决策。

然而，超声影像组学在HCC研究中仍然面临一些技术和临床挑战。① 标准化和可行性：超声波的传播特性和成像方式限制了二维超声图像的采集，使得操作者依赖性较强，图像无法标准化。此外，需要大规模的病例验证以证明其在不同超声设备中的可行性和有效性。② 大规模数据处理和存储：处理大规模的超声影像数据需要高效的算法和大规模的计算资源。同时，医学图像数据包含敏感信息，也需要强有力的数据安全措施来保护患者隐私。③ 算法复杂性：不同疾病和组织的复杂算法，与传统诊断方式的结合以及确定不同疾病下的诊断优势，都需要超声影像组学提取大量复杂的信息，需要进一步的深入研究和开发。

综上所述，超声影像组学已成为HCC早期检测和诊断的重要工具，为医师提供了更准确的诊断方法，提高了肝脏病变的早期诊断率。超声影像组学在肿瘤治疗决策中潜力巨大，超声影像组学的发展将推动医学影像领域向更深层次的分析和更个体化的医疗方向迈进，为患者提供更准确、更精细的诊疗服务。

NOTES

^*通讯作者。