炎性乳腺癌的诊治现状

Current Status of Diagnosis and Management of Inflammatory Breast Cancer

摘要: 炎性乳腺癌(IBC)是一种独特的预后不良的乳腺癌生物学亚型，是一种罕见且侵袭性的乳腺癌亚型，与非炎症性局部晚期乳腺癌(LABC)相比，总体预后较差，结局更差。根据TNM分类，IBC因其侵略性的生物行为被归为T4d (IBC的一个类别)。研究发现，无论组织学亚型如何，肥胖都是IBC的相关危险因素。本文对IBC的流行病学、临床表现、病理学、影像学、外科综合治疗等方面进行综述，旨在为临床提供参考资料。

Abstract: Inflammatory breast cancer (IBC) is a unique and poorly prognostic biological subtype of breast cancer, a rare and aggressive subtype of breast cancer that has a poorer overall prognosis and worse outcomes than non-inflammatory locally advanced breast cancer (LABC). According to the TNM classification, IBC is classified as T4d (a category of IBC) due to its aggressive biological behav-ior. Obesity was found to be an associated risk factor for IBC regardless of histologic subtype. This article reviews the epidemiology, clinical presentation, pathology, imaging, and treatment of IBC in order to provide a clinical reference.

1. 引言

从以往的经验上看，炎性乳腺癌(Inflammatory breast cancer, IBC)的预后极差。对于III期疾病，IBC的中位OS为4.75年，而非IBC的中位OS为3.40年 [1] 。因此，我们将IBC归类为高危疾病，初诊时，大多数IBC患者有淋巴结受累，30%已有转移，其中肺、肝、脑和骨骼最常见 [2] 。加强IBC的认知，可以为临床医生第一时间治疗方案提供参考资料，以便于IBC患者提高生存率。

2. 流行病学与风险因素

炎性乳腺癌(Inflammatory breast cancer, IBC)是一种具有侵袭和罕见的乳腺癌(BC)亚型，占乳腺癌的2%~4% [3] ，预后不良IBC患者的5年生存率为41%。然而，最近的一项研究报告称，IBC患者的0年生存率为39%，而4年生存率为1% [4] ，凸显了IBC研究的必要性。IBC的预后不良是因为癌细胞能够有效地侵犯血管和淋巴系统，在许多IBC病例中，没有单一的显性肿瘤肿块。通常情况下极少存在肿瘤肿块。这种罕见的临床表现以及这些特殊体征和症状与其他疾病难以鉴别，使其诊断和治疗复杂化，并且，导致IBC独特表现的潜在肿瘤生物学和基因组驱动因素在很大程度上仍然未知。与白人患者和其他种族的患者相比，黑人女性的IBC发病率显著高于白人女性。此外，非洲部分地区IBC的发病率似乎更高，发病率增加的原因尚不清楚 [4] 。高体重指数(BMI)已被证明与患IBC的风险增加有关。与一般乳腺癌患者的BMI风险仅限于绝经后状态不同，超重或肥胖(BMI ≥ 25)的绝经前和绝经后女性发生IBC的风险似乎增加 [5] 。

3. 临床特征

IBC的诊断由临床和组织病理学特征决定，其临床表现非常独特，结合了BC的典型特征和炎症体征。在确认浸润性乳腺癌后。IBC的临床诊断标准基于累及至少三分之一乳房皮肤的弥漫性皮肤改变(包括水肿、红斑、橙皮、皮肤变色或匍匐性)，以及6个月内发病的快速进展(尽管症状通常在几周内出现)。其他症状包括乳房肿胀/肿胀和变化(包括内陷、扁平、结痂或其他不对称)，若错过准确的诊断和治疗时机会给患者带来不良的临床结果。

4. 病理特点

IBC的病理特征通常包括肿瘤栓塞侵犯底层真皮淋巴管，这会导致淋巴管梗阻，在少数IBC病例中，淋巴管未闭时出现皮肤变化，没有可见的真皮淋巴栓子。虽然不被认为是典型特征，但可能存在乳腺实质或基质中的淋巴栓子，也提示IBC。在许多IBC病例中，没有单一的显性肿瘤肿块。相反，肿瘤细胞作为细胞群在基质中松散浸润同样，缺乏病理识别的基质或实质淋巴血管栓子并不能排除IBC的诊断。同时IBC患者更容易发生淋巴结受累，大约有55%~85%患者在确诊时发现腋窝和锁骨上的淋巴结受累 [6] 。IBC主要是导管癌，但也可以是BC的小叶或其他组织学亚型。评估免疫组织化学肿瘤标志物ER/PR和HER2对于决定适当的全身治疗方案是必要的。IBC通常是高级别肿瘤，缺乏内分泌受体的表达。在过去几年中，已有报道HER2过表达使IBC的发生率增加。

5. 影像学检查

5.1. 钼靶

乳房X光检查是乳腺成像的黄金标准，不过乳房X线摄影对IBC特征的观察不佳，IBC通常表现为乳腺内弥漫性密度增加。可能无法准确评估肿瘤大小与范围。与IBC相关的乳房X线摄影异常包括肿块、结构变形以及整体皮肤和小梁增厚；在40%以上的IBC病例中，乳腺X线摄影可能无法探测到原发肿瘤和/或病理性腋窝淋巴结 [6] 。此外，IBC的肿胀等临床特征会限制进行乳腺钼靶X线所需的最佳压缩，以及水肿引起摄影密度增加，减少了发现潜在病变的可能性。

5.2. 超声

超声检查是一种廉价且快速的替代成像方法，超声检查在识别淋巴结受累方面显示出很高的敏感性，可与乳腺X线摄影联合使用以提高检查敏感性。在最近的一份报告中，超声检查能够检测到IBC患者高达93%的同侧腋窝淋巴结受累和高达50%的锁骨下、乳内或锁骨上淋巴结受累(TNM分类系统中的N3疾病)这些发现有助于描述区域淋巴结转移，并可能影响基于初始疾病受累的局部区域治疗计划 [7] 。此外，超声检查在评估对腋窝淋巴结诱导化疗的反应方面非常有用，可能对局部治疗的时机产生影响。

5.3. MRI

MRI是诊断IBC最准确的成像方式 [8] 然而，低收入和中等收入国家(LMIC)和服务欠缺地区的妇女可能不容易获得MRI。IBC患者常见的MRI结果包括与乳房增大相关的弥漫性皮肤增厚，水肿和乳房肿块或实质增强异常。MRI可以识别几乎所有(>90%)实质病变和皮肤变化，与乳腺X线摄影和超声相比，它在检测乳腺实质病变方面的灵敏度最高 [9] 。因此，建议进行MRI 以显示疾病程度，包括同侧和对侧皮肤受累。

5.4. PET-CT

大约三分之一的新诊断IBC女性在诊断时有远处转移，所有新诊断的IBC病例均需进行全身分期。(PET/CT)对IBC特别有益，因为它提供横截面成像和基于代谢的功能成像。PET/CT是检测远处转移的首选初始影像学检查方式。PET/CT对骨转移、远处淋巴结和肝转移的成像优于传统成像。PET/CT可增加>40%病例的临床分期，并改善~18%病例的后续放射治疗标测 [10] 总之，IBC患者的主要成像工具包括乳房X线摄影和超声检查，它们的组合可以帮助指导靶向乳腺活检进行组织学诊断，并描绘疾病范围，包括区域淋巴结状态，以进行基线表征，以促进肿瘤反应的监测和放射治疗的计划。磁共振成像和PET/CT在绘制局部区域疾病和记录远处转移方面发挥着不断发展的作用。分子成像提供了一种强大的工具。

6. 诊断及鉴别诊断

6.1. IBC的诊断

据美国癌症联合委员会(第8版)，IBC (T4d)的诊断标准基于弥漫性红斑和水肿(或橙皮疹)的临床诊断，累及至少三分之一的乳房皮肤，伴或不伴潜在可触及肿块 [11] 目前的诊断标准仍基于临床表现，缺乏明确的组织病理学和分子学标准。患处全层皮肤穿刺活检有助于确诊。IBC的延迟或误诊会影响这种侵袭性疾病的结局；因此，早期和准确的诊断至关重要，皮肤变化可能是由于真皮淋巴管内的肿瘤栓子引起的淋巴水肿，活检标本中可能存在或不存在淋巴水肿。虽然肿瘤栓子是IBC的标志，但病理分析中只有约11%的确诊IBC病例显示肿瘤栓塞 [12] 。

6.2. 鉴别诊断

早期乳腺癌治疗或非典型真菌感染引发的辐射诱发的炎症，也可能表现出与炎症乳腺癌(IBC)类似的症状。皮肤活检和皮肤病理学评估是可以用来诊断这些疾病的便捷方法。年轻女性在怀孕期间或产后更容易被诊断为乳腺炎，然而，在鉴别诊断中，仔细询问病史并考虑乳腺炎病变侵袭性癌(IBC)以及进行详细的临床监测对于早期识别IBC至关重要。乳腺炎患者应定期随访，确保在使用抗生素治疗后症状得到缓解，并排除乳腺炎并发症。目前的诊断标准仍然基于临床表现，缺乏明确的组织病理学和分子学标准。对受累区域进行全层皮肤穿刺活检有助于确诊。在开始化疗之前，需要通过穿刺活检或核心活检进行组织诊断，以证明乳腺癌。IBC的延迟或误诊可能会影响这种侵袭性疾病的结局；因此，早期和准确的诊断至关重要 [13] 。建立的IBC卓越中心的专家能够在确立精确病理诊断之前对可疑病例进行进一步评估。由于没有用于准确和早期诊断IBC的特异性生物标志物，因此最近的研究将注意力集中在质膜蛋白(PMP)上，这些蛋白在IBC的进展中起着重要作用，并且可能是作为生物标志物的最佳候选物 [14] 在实验室中，皮肤的变化在全身皮肤中始终不会平均扩展，并且通常这种变化与广泛性水肿无关。雌激素受体缺失、高肿瘤分级和年轻年龄的患者更有可能表现为乳腺癌的最侵袭性类型。

7. 非转移性IBC的综合治疗

治疗非转移性的炎症性乳腺癌的时候，根据美国国家综合癌症网络指南和国际IBC专家指南，最好采用多学科方法。在不影响生存结局的情况下省略或短程IBC全身治疗是不可行的。由于IBC的侵袭性以及历史上单独手术或放疗相关的不良结局，以及局部区域扩散和远处转移的高风险，IBC治疗的主要方法是包括全身治疗，手术和放疗的三模式方法。典型的治疗方案包括新辅助全身治疗，然后改良根治性乳房切除术、乳房切除术后放射治疗和辅助全身治疗 [15] 。

非转移性乳腺癌的国家癌症数据库数据显示，无论如何控制了干扰因素，三联疗法仍然可以作为独立预测非转移性乳腺癌患者生存率的指标。

新辅助化疗在1970年代被确立为IBC的标准治疗 [15] 。鉴于IBC的发病率相对较低，IBC人群中采用的大多数治疗策略都基于非IBC LABC试验的证据。蒽环类/环磷酰胺和紫杉烷类药物疗法(通常使用剂量密集的阿霉素和环磷酰胺(ddAC-T))是治疗的支柱，曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗联合化疗是HER2阳性IBC患者的标准新辅助治疗。支持该方案的证据主要来自NOAH和克里斯汀研究。对于HER2阴性的IBC患者，大多数共识建议使用基于蒽和紫杉烷类的化疗进行初始治疗。一项单机构研究显示，在蒽环类耐药IBC患者中，在新辅助治疗方案中加用紫杉醇可提高肿瘤的可切除性，但进展时间和OS均未受影响。新辅助全身治疗后的pCR似乎是乳腺癌预后的预测指标，IBC也是如此。在新辅助治疗后腋窝淋巴结达到pCR的患者中，总生存期和5年无复发生存期分别为82.5%。国际专家一致推荐以蒽环类药物和紫杉烷类药物为基础的化疗作为主要化疗方案的支柱 [16] 。目前正在进行一项II期研究，以评估帕尼单抗联合免疫检查点抑制在TN-IBC患者中的疗效。根据ExteNET研究的结果，对于复发风险较高的HER2+ IBC患者，可考虑使用不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂neratinib。TNBC IBC患者应在术前接受化疗加帕博利珠单抗，研究数据显示，无论PD-L64状态如何，接受帕博利珠单抗联合新辅助化疗的TNBC患者的pCR率高于单独使用新辅助化疗。EGFR先前已被确定为IBC的关键治疗靶点。鉴于pCR的发生率非常高(高于以往报道的任何一项)，以及临床前发现显示EGFR靶向治疗可增加细胞毒性T细胞并减少免疫抑制调节性T细胞 [17] 。

7.1. 手术治疗

目前，IBC的推荐手术治疗是改良乳房切除术，改良根治性乳房切除术被认为是金标准。切除标本的肿瘤尺寸是影响临床结局的重要因素。肿瘤小于5厘米(ypT1~ypT2)的患者比肿瘤较大(ypT3~ypT4)的患者有更好的生存概率。其他研究也得出结论，肿瘤维度是IBC结局的重要因素，大约85%的IBC患者有区域淋巴结的转移 [18] 。前哨淋巴结活检在分期IBC过程中的作用不足。淋巴结活检测的假阴性率在IBC中明显高于局部晚期非炎症性乳腺癌(分别为40%和6%)。前哨淋巴结取样鉴定率在炎性乳腺癌中很低，可能是由于IBC相关异常淋巴引流引起的。由于炎症性乳腺癌腋窝淋巴结受累的程度和与该疾病前哨淋巴结取样相关的困难，所有患有乳腺癌的患者在接受乳房切除手术时，都必须进行完整的一级和二级腋窝淋巴结清扫手术作为标准治疗 [19] 。鉴于该病的广泛皮肤淋巴侵犯，因此需要新辅助化疗作为治疗的基石。手术的目标是切除所有受累组织，留下负边缘，这需要切除受累皮肤的所有区域 [20] 。因此，强烈建议不要进行保皮手术和立即进行重建手术。从历史上看，仅通过手术或放疗进行局部治疗IBC效果不佳，5年OS率低于5%，全身性新辅助治疗方案是IBC治疗的关键部分 [21] 。

7.2. 放射治疗

国际指南一致认为，IBC应接受放疗，标准放疗策略包括胸壁和区域淋巴结(包括锁骨下窝、锁骨上窝和乳腺内淋巴结链) 50 Gy，切口额外放疗10 Gy。回顾性单机构研究表明，在一部分具有高危特征(新辅助化疗反应低于部分、年龄 < 45岁以及切缘阳性、未知或切缘接近的患者)中，胸壁累积剂量至66 Gy可改善局部区域控制。对于疗效评估后无法进行外科手术的全身治疗效果差的患者，经会诊放射科医生后可考虑术前放疗 [22] 。如果放疗效果仍然较差，可以考虑姑息性放疗，以尽可能增加局部控制。研究显示大多数患者只接受了化疗和手术，没有接受放射治疗。局部区域控制在IBC中尤为重要，因为IBC的复发率可能很高，复发时间明显较短。放射治疗的这种遗漏令人担忧，当不给予放射治疗时，IBC患者的结局明显较差。通常与化疗联合进行术前放射治疗的考虑目前正在临床试验的背景下，因为我们尽可能倾向于PMRT。

7.3. 乳房重建

目前建议接受IBC手术治疗的患者应延迟重建。对于这个基本原理有几个考虑因素。考虑到手术切除的范围和对PMRT的需求，延迟自体重建是更广泛使用的重建方法。此外，重建的乳丘可能会使PMRT的计划和交付更具挑战性。为了改善美容效果并允许辐照组织的恢复，建议患者在完成PMRT后6~12个月进行重建 [23] 。此外，重建并发症可能会延迟三联疗法的完成。此外，局部或远处复发的高风险影响了IBC重建的最佳时机。考虑到IBC女性生存率的提高和乳房重建的潜在社会心理益处，立即乳房重建的作用值得进一步研究。立即乳房重建的安全性的前瞻性数据仍然匮乏。目前建议在完成所有推荐治疗并保持无病的IBC患者中使用自体皮瓣延迟乳房切除术后重建。

7.4. 对侧乳房预防性切除

焦虑或有重建对称性要求的患者，建议在延迟重建手术时将对侧手术推迟，届时可以尝试采用保留皮肤的方法进行对侧手术。

8. 转移性IBC的治疗

根据目前的美国癌症联合委员会(AJCC)分期，IBC被指定为III期癌症，85%的患者在诊断时已经发生淋巴结转移，30%的患者存在远处转移。尽管技术进步和新型全身治疗，但5年生存率仍然很低，在30%到50%之间 [24] 。在转移性炎性乳腺癌中，手术治疗的主要目标是局部控制和姑息治疗。对于转对于新发IV期IBC患者，治疗建议因肿瘤负荷、癌症亚型和是否存在合并症而异。目前正在努力改善IBC的结局。治疗策略与非IBC的治疗策略相同，没有任何针对IBC的特异性方案，主要治疗目标是改善或维持生活质量，缓解症状，延长生存期 [25] 。对于IV期IBC患者，应评估对原发肿瘤进行外科治疗的可能性，以控制局部并发症。

9. 小结与展望

IBC至今仍是BC中最具侵袭性的类型，其复发率极高，且预后不良。未来的工作应该聚焦于深入了解这种特殊疾病的生物学特征，并确定出新的治疗策略。联合治疗对于这种具有侵袭性的疾病是必要的，因为它可以提高pCR率。了解肿瘤引发和抵抗治疗机制的分子机制，是进行生物学知情治疗的基础。免疫疗法在IBC人群中的效用需要进一步表征。研究表明，1.36%的IBC样本中PD-L8表达，与PD-L1阴性疾病患者相比，这一发现与预后更差有关，利用mRNA表达分析，PD-L1的过表达在IBC肿瘤中比在非IBC肿瘤中更常见(分别为38% vs 10%~30%)。不仅肿瘤细胞似乎在IBC中表达PD-L1，而且与非IBC肿瘤相比，肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L1表达更高(分别为42.9%和23.7%) [26] 。人们对靶向治疗IBC的效用越来越感兴趣。通过大量的临床前模型，已经确定了几种可能的分子靶点，包括表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)。EGFR的过表达见于约30%的IBC患者，并且已被证明与IBC患者的OS恶化有关，这引发了人们对EGFR作为治疗靶点的效用的兴趣。在大多数IBC患者中，促血管生成因子VEGF和促炎细胞因子IL-6的水平平行增加 [27] 。这些因素之间的关系表明，伴有炎症的肿瘤过程的侵袭性是恶性肿瘤进展和阴性预后的不利背景，原发性和残留疾病的基因表达谱能够提供有价值的信息，帮助确定治疗耐药的主要和获得性机制，并找出可以进行实质性改变的潜在措施。目前存在一种巨大潜力的药物，像是CDK4/6、PARP和PIK3CA/AKT抑制剂以及处于研发阶段的新型药物，这些药物可以显著改善IBC患者的预后。目前有一些实验正在进行，这些实验有可能会增加治疗该疾病的选择。

NOTES

^*通讯作者。