儿童迁延性细菌性支气管炎研究进展

Research Progress of Protracted Bacterial Bronchitis in Children

摘要: 迁延性细菌性支气管炎(Protracted Bacterial Bronchitis, PBB)是指由细菌引起的支气管内膜持续的感染，是国内外儿童慢性湿咳的常见病因之一，通常在口服2周有效的抗生素后症状可缓解；目前研究认为PBB、慢性化脓性肺疾病(Chronic Suppurative Lung Disease, CSLD)、支气管扩张(Bronchiectasis, BE)是同一疾病进展的三个不同阶段。提高对PBB认识有助于对儿童CSLD、BE的早期识别及干预，对改善预后至关重要。现就近年来有关PBB的病原学、发病机制、共患病、治疗及预后等研究进展进行综述。

Abstract: Protracted bacterial bronchitis (PBB) refers to persistent infection of the bronchial lining caused by bacteria, which is one of the common causes of chronic wet cough in children at home and abroad, and symptoms usually relieves after 2 weeks of oral antibiotics. At present, PBB, chronic suppura-tive lung disease (CSLD) and bronchiectasis (BE) are considered to be the three different stages of the progression of the same disease. Improving the awareness of PBB contributes to the early iden-tification and intervention of CSLD and BE in children is crucial to improving the prognosis. The eti-ology, pathogenesis, comorbidities, treatment and prognosis of PBB are reviewed.

1. 引言

PBB是儿童慢性咳嗽的常见病因，占慢性咳嗽病例的41%~47%，目前研究认为PBB、慢性化脓性肺疾病、支气管扩张是同一疾病进展的三个不同阶段，因而提高对PBB的早期识别及诊治，对患儿至关重要 ‎[1] ‎[2] ‎[3] ；国内一项关于在1470例不同地区儿童慢性湿性咳嗽的主要病因构成比中，PBB是1岁以下儿童慢性湿性咳嗽最常见的病因，占40.00%。同时，PBB是南方地区各年龄段儿童慢性湿咳的第3位病因，约占南方地区慢性湿咳患儿的14.09%。PBB常见于冬春季，好发于婴幼儿期和学龄前期儿童，年龄段集中在10个月~4.8岁，也可见于>12岁儿童，通常男性患儿多见，PBB患儿中男性占54.35%，女性占45.65% ‎[4] 。PBB目前诊断主要以临床诊断为主，辅以微生物学诊断，其临床表现以持续性湿咳为主，约41%~81% PBB患儿有喘息症状 ‎[5] 。现就PBB的病原学、发病机制、共患病、治疗及预后等研究进展进行综述。

2. 病原学

2.1. 细菌

Kantar、Chang等研究表明国外PBB的最常见的病原菌前三位包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及肺炎链球菌，其中未分型的流感嗜血杆菌最常见 ‎[6] ，而国内以肺炎链球菌最多见，其次为流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，其它可引起PBB的病原菌包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和产气肠杆菌等 ‎[7] 。Gast等人的研究发现临床上不同的慢性呼吸道感染具有共同的早期核心微生物群，这些微生物群可能是由自然吸入和相同呼吸道微生物清除受损形成的，但疾病特异性特征在成年时选择了不同的微生物群 ‎[8] 。故肺炎链球菌、卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌传统上被认为与迁延性细菌性支气管炎和早期支气管扩张症有关，铜绿假单胞菌与更晚期的支气管扩张病有关 ‎[9] 。且有研究表明下呼吸道未分型流感嗜血杆菌感染是PBB进展为支气管扩张的独立危险因素 ‎[10] ‎[11] 。

2.2. 病毒

Wurzel等通过PCR技术对104例PBB患儿的肺泡灌洗液进行检测，发现最常见的病毒是人腺病毒(HAdV)，且以C型为主，而其余病毒(呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒等)组间检出情况差异则无统计学意义；同时发现HAdV与NK细胞升高具有一致性，表明NK细胞在针对HAdV的先天免疫防御中发挥作用 ‎[12] 。Wang等人关于68例PBB患儿呼吸道病毒的研究中发现PBB患儿BALF中病毒检出率为23.5%，但与对照组(慢性肺炎组)病毒检出率比较无统计学差异；PBB患儿BALF中虽可检出呼吸道病毒，但尚无证据证明PBB是由病毒诱发 ‎[13] ，故仍需后续研究证明病毒在PBB发生发展中的作用。

2.3. 多种病原微生物感染

部分患儿BALF细菌培养阴性，却对抗菌药物治疗有效；还有些患儿需要至少4周抗菌药物治疗才能缓解咳嗽情况。这些现象不能用单一的病原体感染解释，提示存在多种病原交互作用的可能。Wurzel等的研究显示BALF检出2种或2种以上细菌的PBB例数占半数，且以流感嗜血杆菌合并卡他莫拉菌为主 ‎[12] 。Marsh等将PBB患儿与对照组的BALF进行微生物组学呼吸道炎症评估，发现PBB患儿的细菌生物量、中性粒细胞百分比、IL-8和IL-1β水平明显高于对照组，PBB儿童的BALF微生物群与对照组患者显著不同(P = 0.001)，并聚集在四个不同的图谱中，这些图谱主要由呼吸道常见病原或由以普雷沃特菌为主的多种微生物群组成。二者α多样性的变化与BALF细菌微生物量、炎症标志物无关，说明PBB患儿的细菌生物量和炎症标志物增加不能归因于单一病原菌感染 ‎[14] 。

3. 发病机制

3.1. 细菌感染与气道炎症

细菌在下呼吸道长期定植与感染，可损害呼吸道黏膜的正常结构，导致黏膜下腺体肥大、杯状细胞数量增多、气道纤毛上皮细胞数量减少，引起呼吸道上皮纤毛功能受损、黏液–纤毛清除功能障碍，从而导致气道炎症、分泌物增多。同时病原菌在气道中形成一种由糖和蛋白质形成的称为生物被膜的水合基质，可使病原菌抵抗机体防御反应和抗生素的杀伤作用 ‎[15] ‎[16] 。

3.2. 免疫功能紊乱

PBB患儿体内的炎症介质和募集的气道中性粒细胞之间存在的正反馈回路，可导致慢性炎症循环，病情反复发作 ‎[17] 。Wang等研究显示患儿基础体液免疫水平基本正常，但常伴有CD19+、CD16+、CD56+和CD23+细胞比例显著升高，而CD3+和CD3+、CD4+细胞比例明显降低，提示PBB患儿存在细胞免疫紊乱 ‎[13] 。其中，CD3+和CD3+ CD4+细胞数量减少会引起机体清除病原菌的能力降低，可导致气道持续性细菌感染、病情迁延不愈 ‎[18] 。

3.3. 气道异常

28%气道软化患儿伴有PBB，76% PBB患儿伴有气道软化，提示PBB导致慢性气道损伤的可能，气道软化由于气管壁不稳定，呼气时气管塌陷会降低咳嗽的有效性，并可能干扰了正常的黏液流量，其为机体清除呼吸道细菌的重要机制，故气道软化容易导致分泌物积聚、细菌停滞、咳嗽反应等 ‎[19] ‎[20] 。

3.4. 呼吸道微生物群紊乱

Bao等研究显示PBB患儿的核心节点多为嗜血杆菌明显增多，而乳球菌、乳酸杆菌数量明显减少，当机体与微生物群之间的微生态平衡被破坏时，微生物群可导致疾病的发生或加重。PBB患儿肺部微生物群的紊乱不仅会直接危害儿童健康，还会影响下呼吸道细菌的定植。而且随着抗生素滥用情况日益严重，不合理的抗生素使用可能引起气道微生物菌群失调，导致机体出现异常，该状态可导致疾病加重或对新疾病的敏感性增加 ‎[21] 。

3.5. 环境因素

空气污染物对气道的持续刺激可使杯状细胞的数量和密度增加，从而使气道处于“超分泌状态”，而抑制了粘膜纤毛清除功能，降低了患儿呼吸道的自主防御功能，使患儿罹患PBB的易感性增加。同时，Wurzel等人的研究报道处于托儿所和/或吸烟等环境中的儿童，其PBB发病率明显增高，这进一步提示环境因素对PBB发病的诱导作用 ‎[10] 。

4. 共患病

超过一半的PBB患儿可合并有其它共患疾病，如气管软化、支气管哮喘、吸入性肺病、上气道咳嗽综合征、胃食管反流等；Wurzel的研究发现，约2/3的PBB患儿合并有气管和/或支气管软化症 ‎[12] ；在李岚等人的98例PBB患儿的前瞻性多中心研究报道，有64例合并共患疾病(占病例65.3%)，合并共患疾病分别是上气道咳嗽综合征38例、咳嗽变异性哮喘例11例、气道发育异常8例，联合免疫缺陷病1例 ‎[22] 。

5. 治疗与预防

5.1. 抗感染治疗

目前公认的PBB的首选治疗药物为2~4周阿莫西林克拉维酸钾，其对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和葡萄球菌的β内酰胺酶均具有活性。Marchant等发现48%的患儿在2周的抗生素治疗后咳嗽得到缓解，但仍有13%的患儿可能需要更长时间的抗生素治疗。针对这一部分患儿，若使用抗生素治疗2周后仍无效，可延长抗生素使用疗程或换用大环内酯类或头孢类药物；同时有研究发现对≥4周抗感染治疗疗效不佳可能会增加潜在支气管扩张症的可能性 ‎[23] ‎[24] 。Ruffles T.J.C.等人在106名PBB患儿的平行、双盲、随机对照实验中发现，在改善临床结局方面，使用4周阿莫西林克拉维酸优于2周 ‎[25] ‎[26] 。而Ellen等人在初始抗生素疗程与PBB复发的研究中发现，与接受2周抗生素治疗的患者相比，接受6周抗生素治疗的患者发生复发性PBB的可能性较小(p = 0.046) ‎[27] 。Chang等认为经过4周的抗生素治疗仍然不改善者，则需要进一步寻找其他的潜在病因 ‎[28] 。因而在临床上，我们应基于每个患儿的个体情况，更安全、合理、个体化的指导抗生素的使用。

5.2. 其他治疗

可辅以药物祛痰、机械辅助排痰等措施促进气道分泌物的清除。通过物理排痰等方法也有助于咳嗽的减轻；傅大干等人的研究表明：细菌溶解产物包含了PBB的主要致病菌溶解物，因而在有效抗感染同时，加用细菌溶解产物治疗可以提高PBB患儿临床疗效，减少抗生素使用，通过调节细胞免疫在一定程度上预防反复呼吸道感染，改善预后 ‎[29] 。

5.3. 支气管镜

在PBB中支气管镜不仅可以明确气道结构有无异常、吸引清除气道分泌物，也能在支气管镜下给药治疗气道炎症，同时还能对BALF行细胞学成分分析、涂片、PCR、培养等，增加致病菌的检出机会，有助于病因分析及病原判断，指导治疗，减少误诊改善预后。支气管镜下可见慢性支气管内膜炎改变及较多白色或黄色分泌物，支气管镜检查、灌洗协同抗菌药物治疗PBB，能提高治疗效果改善预后，具有较高的临床应用价值 ‎[30] 。张荣等人的研究也证明了尘螨、牛奶蛋白和湿疹与PBB风险增加相关。通过支气管镜观察痰液分布和气管壁变化，可以区分PBB并有助于其诊断 ‎[31] 。

5.4. 中药治疗

采用阿莫西林克拉维酸钾配合枳桔二陈汤治疗PBB能明显提高疗效，减少症状消失时间和住院时长，降低机体炎症反应程度并改善其免疫功能，且治疗效果良好 ‎[32] 。李想等人的Meta分析研究表明中西医结合治疗儿童PBB疗效显著，不仅可以改善患儿肺氧合功能，还可以提高患儿的免疫功能 ‎[33] 。

5.5. 疫苗接种

一项针对感染肺炎链球菌的PBB患儿接种2剂7价、10价或13价肺炎链球菌结合疫苗的研究发现接种该疫苗的患儿气道感染有下降趋势，但是其有效性和安全性仍需要大样本试验的验证。O’Grady等人的关于10价肺炎球菌–流感嗜血杆菌蛋白D结合疫苗的RCT研究中发现，接受疫苗的儿童在每两周的监测中出现呼吸道症状的可能性较小(发病率密度比(IDR) 0.82，95% CI 0.61，1.10)，并且需要较少的疗程(<14天持续时间)的抗生素，表明该疫苗可能在管理PBB、CSLD和支气管扩张症儿童方面发挥作用，但需要更大规模的多中心试验来证实或反驳该实验结果 ‎[34] 。

6. 小结

目前临床上关于PBB的了解已比以前更深，但关于PBB患者的治疗和预后问题，仍需要进一步的干预研究。而PBB作为支气管扩张的高危因素之一，对早期诊断及规范处理必不可少。目前研究认为复发性PBB (发作>3次/年)和流感嗜血杆菌BAL培养阳性是支气管扩张症的两个主要危险因素 ‎[35] ，对于有该类危险因素的患儿应进行长期的密切随访及完善胸部CT助诊；同时在Ruffles等人的队列研究中发现有27.1%的PBB患儿在五年随访中有临床诊断哮喘 ‎[11] ，故对于有可疑哮喘倾向的患儿应及早完善肺功能及过敏原等相关检查早期助诊。但目前关于PBB的处理方法和抗生素用药时间长短，还没有统一结论，需要注意抗生素滥用及治疗不全等问题。PBB患儿早期行纤维支气管镜检查伴肺泡灌洗术对于患儿临床症状可明显改善。接种疫苗后对PBB的副作用目前没有明确结果，还需要大量实验证明其可行性和安全性。目前还需要更多PBB相关的科学研究，以实现对PBB早期诊断、早期规范治疗及干预，避免远期并发症的发生。

NOTES

^*通讯作者。