1. 引言
急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床常见的急腹症之一，20%~30%可发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)，病死率高达15% [1] 。随着人们生活水平的提高以及饮食结构的变化，诱发AP的病因谱已发生巨大改变，高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP)的发病率现已超过酒精性胰腺炎，跃居AP的第二大常见病因 [2] [3] 。研究表明，与酒精性胰腺炎和胆源性胰腺炎相比，HLAP患者病情更重，相关并发症数量更多 [4] [5] 。国外一项荟萃分析显示 [6] ，HLAP的死亡率(OR = 1.50, 95% CI [0.96~2.35])及复发率(OR = 2.98, 95% CI [2.22~4.01])均明显高于胆源性胰腺炎。因此，尽早准确地预测HLAP的严重程度，可为患者入院后制订有效且合理的个体化治疗方案提供重要依据，从而改善HLAP的转归。急性生理学与慢性健康状况评分系统II (acute physiology and chronic health evaluation, APACHE-II)是目前急危重症领域应用最为广泛的评分系统，在预测SAP和死亡率方面具有较高的临床价值 [7] [8] 。急性胰腺炎严重度床旁指数(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)在2008年由Wu等 [9] 研究学者首次提出，对AP患者的并发症具有良好的预测效能 [10] 。急性期反应物血清淀粉样蛋白A (SAA)在急性和慢性炎症中均起重要作用，目前已有研究表明 [11] ，入院即刻SAA水平与HLAP严重程度呈显著正相关(r = 0.384)。本研究拟评估APACHE-II联合BISAP评分及SAA是否提高早期预测中重症HLAP的准确性，现将结果报道如下。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
回顾性收集2020年1月至2022年12月首诊于安徽医科大学附属合肥医院的192例HLAP患者。纳入标准包括：① 年龄介于18~70岁之间；② AP诊断标准符合《中国急性胰腺炎诊治指南(2021)》 [12] 最新修订的AP诊治指南(临床上出现持续性上腹部疼痛；血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；CT/MRI或腹部超声符合AP影像学改变；满足以上3项条件中的2项，即可诊断为AP)。在诊断AP的基础上，甘油三脂(triacylglycerol, TG) ≥ 11.3 mmol/L或TG水平位于5.65~11.3 mmol/L之间，但伴有乳糜样血清者则可诊断为HLAP。③ 初次发病后48 h内入院，且所有临床数据均于入院24 h内获得。④ 临床资料完整。
排除标准包括：① 胆道系统结石、酗酒、外伤等其他原因导致的急性胰腺炎；② 慢性胰腺炎；③ 合并恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫功能缺陷；④ 发病前存在心、肝、肾等器官功能不全；⑤ 妊娠及哺乳期妇女。
2.2. 观察指标
① 收集患者入院时的一般情况(年龄、性别、身体质量指数(BMI)、体温、血压、心率、呼吸频率)；② 既往病史(高血压病、糖尿病、吸烟史)。③ 入院即刻的白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEUT)、中性粒细胞百分比(NE%)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血红蛋白(Hb)、红细胞比容(HCT)、血小板计数(PLT)、血清脂肪酶(AMY)、血清脂肪酶(LPS)、TG、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、胆固醇(TC)血清钙离子(Ca2+)、血清淀粉样蛋白A (SAA)、C反应蛋白(CRP)、D二聚体(D-dimer)、乳酸(Lac)等实验室指标。④ 入院24 h内进行BISAP评分及APACHE-II评分。⑤ 患者在住院期间的局部并发症(胰周积液、胰周急性坏死物聚集、胰腺包裹性坏死、胰腺假性囊肿)、全身并发症(急性肾损伤、急性肝损伤、急性呼吸衰竭、糖尿病酮症酸中毒、多器官功能障碍综合征、脓毒性休克)以及死亡情况。
参考2012年修订版Atlanta分级(revised Atlanta classification, RAC) [13] ，将所有纳入研究的HLAP患者分为轻症及中重症2组。轻症HLAP组：定义为无器官衰竭、局部或全身并发症，通常能在发病1周内好转；将中度重症及重症患者共同纳入中重症HLAP组：定义为存在继发性器官功能衰竭、全身和局部并发症及院内死亡。
2.3. 统计学方法
采用SPSS 26.0软件进行数据分析，计量资料进行正态性检验，符合正态分布的采用均数±标准差表示，组间进行独立样本t检验；如为非正态分布则采用中位数表示，组间进行Mann-Whitney U检验；计数资料采用频数表示，组间进行卡方检验。利用二元logistics回归分析，明确中重症HLAP的独立危险因素，Spearman秩相关检验分析各因素的相关性。最后采用Graphpad Prism 8.0软件进行受试者工作曲线(receiver operating characteristic, ROC曲线)绘制，判断各研究指标的预测效能。P < 0.05为差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组患者的基线资料情况
共计192名HLAP患者被纳入研究，其中轻症患者共123例(64%)，中重症患者共69例(36%)，其中男性患者共140例(73%)，女性患者共52例(27%)。年龄分布在18~70岁之间。两组患者在性别、BMI、平均动脉压(MAP)、高血压病等既往史方面均无统计学差异(均P > 0.05)，但中重症组患者的年龄平均值较轻症组小(P < 0.05)，以及两组患者的入院发热比例、呼吸频率、心率均有统计学差异。见表1。
Table 1. Comparison of baseline data between the two groups
表1. 两组患者基线资料对比
3.2. 实验室指标结果
中重症组患者的WBC、NEUT、NE%、NLR、AMY、LPS、SAA、CRP、TG、TC、LDL、GLU、D-dimer、Lac、BISAP评分和APACHE-II评分均高于轻症组，具差异有统计学意义(均P < 0.05)，血清Ca2+浓度小于轻症组(P < 0.001)。但两组患者之间的PLT、Hb、HCT无明显统计学差异。见表2。
Table 2. Comparison of laboratory parameters between the two groups
表2. 两组患者实验室指标对比
注：WBC为白细胞计数，NEUT为中性粒细胞计数，NE%为中性粒细胞百分比，NLR为中性粒细胞/淋巴细胞比率，Hb为血红蛋白，HCT为红细胞比容，PLT为血小板计数，AMY为淀粉酶，LPS为脂肪酶，Ca2+为钙离子，TG为甘油三酯，HDL为高密度脂蛋白、LDL为低密度脂蛋白、TC为胆固醇，Glu为葡萄糖，CRP为C反应蛋白，SAA为血清淀粉样蛋白A、D-dimer为D二聚体，Lac为乳酸。
3.3. 中重症HLAP的独立危险因素分析结果
将具有组间差异的指标进行多因素二元logistic回归分析，结果提示入院即刻的血清Ca2+为中重症HLAP的独立保护因素，心率、血清LPS、SAA、BISAP评分和APACHE-II评分为中重症HLAP的独立危险因素，P值均 < 0.05。见表3。
Table 3. Analysis of risk factors of severe HLAP
表3. 中重症HLAP危险因素分析
3.4. ROC曲线判断各指标预测中重症HLAP的临床价值
将上述回归分析获得的危险因素代入ROC曲线进行进一步分析：心率、血清LPS、血清Ca2+、BISAP评分、SAA及APACHE-II评分的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.630、0.713、0.785、0.818、0.870、0.872 (表4)。可见APACHE-II评分的曲线下面积最大，其次为SAA及BISAP评分，故APACHE II评分、SAA、BISAP评分对HLAP患者发展为中重症的预测价值较心率、血清LPS、Ca2+更高。见表4，图1。
Table 4. ROC curve analysis of individual indicators
表4. 单个指标的ROC曲线分析
Figure 1. ROC curve of single indicator
图1. 单项指标的ROC曲线
3.5. APACHE II评分、SAA、BISAP评分与HLAP严重程度的相关性分析
通过Spearman秩相关性分析结果显示，APACHE II评分、SAA、BISAP评分与HLAP严重程度的相关系数分别为0.625、0.616、0.562，提示均为正相关，且具有较强的相关性，差异具有统计学意义(P < 0.001)。
3.6. APACHE-II评分、BISAP评分联合SAA的预测效能
分别两两联合APACHE-II评分、BISAP评分及SAA，无论是AUC还是约登指数，结果均优于单独指标的预测效能；同时联合APACHE-II评分、BISAP评分及SAA三项指标预测时ROC曲线下面积可达到0.962，并计算敏感度为87.0%，特异度为95.7%，约登指数为0.826。见表5，图2。
Table 5. ROC curve analysis of combined indicators
表5. 联合指标的ROC曲线分析
注：BI为BISAP评分；APA为APACHE-II评分；SAA为血清淀粉样蛋白。
Figure 2. ROC curve of combined index
图2. 联合指标的ROC曲线
4. 讨论
HLAP的发病机制复杂 [4] ，可能与游离脂肪酸的细胞毒作用、钙超载与内质网应激、微循环障碍、氧化应激、炎症介质–细胞因子损伤、基因多态性等原因有关，确切的发病机制还需进一步研究。目前普遍认为 [14] [15] ，甘油三酯自身对胰腺并无毒性，但发病期间脂肪酶在脂肪组织中表达增加，水解甘油三酯形成大量有毒的游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)，对胰腺及周围组织造成直接的细胞毒性作用。高水平的FFA 可诱导炎性递质释放，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等，引起联级多米诺炎症反应，进而导致细胞膜受体及细胞器的活性受到破坏，造成胰腺微循环障碍。因此，随着疾病的进展，胰腺组织的缺血缺氧及坏死导致后期治疗效果欠佳，故而早期预测HLAP的严重程度及预后转归就显得尤为重要。
临床评分系统在早期预测HLAP患者的严重程度、局部并发症和预后结局方面发挥了重要作用。APACHE-II评分在危重症领域被用来评估多种疾病的预后及并发症，也是临床上用来评估AP严重程度的评分系统之一，主要包括血压、心率、呼吸频率、血气指标等14项，各项分为0~4分五个等级。金秋等人 [16] 研究结果显示，APACHE-II评分预测重症HLAP患者的AUC为0.875，较其他评分系统更具优势，这与本研究结果相符合，并且本研究结果提示APACHE-II评分在预测HLAP病情严重程度的敏感度和特异度相同，均具有较高的统计学价值。
BISAP评分系统相较于其它的评分系统，优点在于指标简单且易得 [9] 。该评分系统包括5个预测AP住院病死率的指标，即尿素氮、意识状态、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、年龄及胸腔积液。目前已有研究表明 [17] [18] [19] ，BISAP不仅具有简单的优点，在预测SAP、器官衰竭及全身炎症反应方面同样具有相当精确的能力。Qiu L等 [20] 学者研究结果亦提示，BISAP评分虽然指标较少，但其预测HLAP的严重程度的灵敏度及特异度与传统评分系统相似。本研究中，BISAP评分在预测中重症HLAP的灵敏度为82.9%，特异度为66.7%，AUC值为0.818，可见BISAP评分在预测HLAP的严重程度方面并不逊色。
SAA在临床实验室中作为重要的炎症指标，当机体遭遇感染、创伤，或肿瘤细胞侵袭时，SAA水平可在4~6小时内迅速升高数十倍，24~48小时升高至正常数值的1000~2000倍，在预测SAP方面较其他炎症指标更为精准 [21] 。研究表明 [22] ，SAA作为重要的炎症因子还可与高密度脂蛋白结合，使胆固醇反转录过程中所需卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性降低，加剧脂质堆积。赵凯等 [11] 通过对152例HLAP患者进行分组研究，结果提示HLAP患者SAA显著高于非HLAP组，且SAA水平随病情严重程度的增加而升高，与本研究结果相符。邱雷等 [23] 研究结果提示，在AP发生的早期，HLAP患者的SAA水平显著高于非HLAP患者，且入院1~3天的SAA水平均对重症HLAP患者的预测具有较高效能。本研究则着重研究了入院即刻SAA水平对中重症HLAP的预测效果，结果所得灵敏度为84.6%，特异度为82.6%，SAA的最佳截断值为180.05 mg/L。
目前，早期评估HLAP患者严重程度仍无特异的评分系统，而单个实验室指标的应用往往不能满足疾病结局的预测，存在耗时较长，灵敏度及特异度低等缺点，故需联合多种实验室指标和评分系统。本研究联合APACHE-II评分、BISAP评分及SAA对HLAP患者严重程度进行早期评估，研究结果提示灵敏度及特异度均大于单项指标，且AUC与约登指数亦有明显提升，更具有临床应用价值。
5. 结论
综上所述，APACHE-II评分、BISAP评分及血清SAA水平与HLAP患者的病情严重程度密切相关，入院后及时完善APACHE-II评分及BISAP评分量表，并且早期监测血清SAA水平有助于及时评估HLAP的病情变化，采取干预措施，改善HLAP患者预后。但本研究纳入样本量较少，且重症HLAP患者占比较低，相比前瞻性研究存在一定选择偏倚，故未来还需在更大的患者人群中验证该三项指标的预测价值。
伦理学声明
本研究方案于2023年7月22日经由安徽医科大学附属合肥医院医学伦理委员会审批，批号：2023-科研-075。
利益冲突声明
本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。
作者贡献声明
李少敏、周小妹负责课题设计、修改论文及定稿，李少敏、王自成进行研究数据采集，许季翔、王自成负责数据分析及统计学处理，李少敏负责论文的起草及撰写，刘骁及韩肖晓参与文章关键内容的修改。
基金项目
安徽医科大学校科研基金(2022xkj109)。
参考文献
NOTES
*通讯作者。