溃疡性结肠炎复发相关营养代谢因素的研究进展

Research Progress on Nutritional Metabolic Factors Related to Recurrence of Ulcerative Colitis

摘要: 溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)为炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)中常见的类型，在我国，它已成为消化系统常见的疾病之一，UC的主要临床特点是高复发率。然而，关于溃疡性结肠炎复发的具体原因，目前还不是很清楚，但可能与免疫反应、环境因素、营养代谢等多个方面有关。本文将依据目前国内外的研究热点，对临床常用的营养代谢指标，例如同型半胱氨酸、血糖水平、血脂浓度、维生素D、叶酸、体重指数等与溃疡性结肠炎复发之间关系的研究作一综述。能够发现上述指标与UC的关系复杂，营养代谢指标的改变与UC复发或其病情变化之间可能存在相互作用。因此，探求营养相关的因素对UC发病的影响及作用机制可能为UC的治疗提供新思路。

Abstract: Ulcerative colitis (UC) is a common type of inflammatory bowel disease (IBD). In China, it has be-come one of the common digestive system diseases, and the main clinical feature of UC is a high re-currence rate. However, the specific reasons for the recurrence of ulcerative colitis are not yet clear, but may be related to multiple aspects such as immune response, environmental factors, and nutri-tional metabolism. This article will review the research on the relationship between commonly used nutritional metabolism indicators in clinical practice, such as homocysteine, blood glucose levels, blood lipid concentrations, vitamin D, folic acid, body mass index, and recurrence of ulcerative coli-tis, based on current research hotspots both domestically and internationally. It can be found that the relationship between the above indicators and UC is complex, and there may be an interaction between changes in nutritional metabolism indicators and the recurrence of UC or changes in its condition. Therefore, exploring the impact and mechanism of nutrition related factors on the path-ogenesis of UC may provide new ideas for the treatment of UC.

1. 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种肠道慢性非特异性炎性疾病，主要在结直肠引发长期的慢性炎症反应，进而导致粘膜发红及变脆，甚至可能产生糜烂或形成溃疡。UC患者通常会出现腹部疼痛、腹泻、消化不良、便血等肠道症状，以及部分患者可能出现肠道外的其他表现 [1] 。UC病程较长、治愈难度大，且容易复发 [2] ，其发病原因还尚未阐明。随着国内外学者的深入研究，发现UC与脂代谢异常、氨基酸代谢异常、营养不良等多种因素密切相关 [3] 。受西方式饮食及生活习惯的影响，UC在亚洲人中的患病率不断上升，现已逐渐成为我国常见的消化道疾病。根据多国家多中心的流行病学研究结果，UC患者在10年期间的复发率可达67%~83% [4] 。由此可见，探究UC的复发因素、根据其病因进行预防显得尤为重要。因此，本文旨在阐述同型半胱氨酸、血糖、血脂水平、维生素D、叶酸和体重指数(BMI)与UC复发之间的关系以及可能的作用机制。期望为未来研究影响UC复发的因素以及降低UC复发的风险提供有益的建议。

2. 同型半胱氨酸与UC复发

近年来，世界各地的学者们对于UC和氨基酸代谢的关系越发给予关注。同型半胱氨酸是一种含有巯基的非必需氨基酸，它主要是通过去甲基化反应和能量代谢过程生成的。同型半胱氨酸水平的异常已被指出与多种自身免疫性疾病的发生相关。例如，在一般人群中，高同型半胱氨酸血症的发病率大约是5%，但在炎症性肠病患者的不同种族群体中，这一比例介于10%至56%之间 [5] 。根据相关的研究可知 [6] ，在叶酸和维生素B₁₂及其他代谢辅助因子缺乏时，机体同型半胱氨酸含量显着增高。高同型半胱氨酸血症与炎性免疫反应关系密切。血同型半胱氨酸的浓度主要受到叶酸、维生素B₁₂的含量以及在其代谢过程中的关键酶作用的影响。最新的研究显示，维生素B₁₂的水平下降可能是IBD患者体内同型半光氨酸水平上升的主要原因之一。

国内研究 [7] [8] [9] 报道，当分别对病程小于2年，小于半年及小于１年的UC患者治疗后是否复发与其同型半胱氨酸水平变化情况进行回顾性研究时，发现无论是处于活动期还是缓解期，都存在着高同型半胱氨酸血症，且UC复发跟高同型半胱氨酸血症存在正相关关系。同型半胱氨酸在UC病理改变的过程中具有至关重要的作用，其代谢异常可能对患者的结肠血管上皮细胞及内皮细胞产生损伤，进一步加重肠道的炎症反应 [10] 。其主要原因有以下两个方面：1) 同型半胱氨酸通过刺激巯基的氧化过程，产生氧自由基，从而对血管内皮细胞造成损害，并引发炎症和免疫反应。2) 同型半胱氨酸能够刺激大量炎症相关因子的产生，进一步促使血小板聚集和多种炎症介质的释放，从而加剧炎症反应的严重性。

据Hwang等人的 [11] 研究结果发现，UC患者由于肠道炎症迁延不愈，腹泻等症状频繁复发，营养物质摄入减少或丟失过多，使血清同型半胱氨酸水平增高，这一结果进一步加重肠道的炎症反应，形成恶性循环。

3. 血糖与UC复发

研究表明，炎症性肠病患者与糖尿病共病患者之间有着显著的疾病关联性，这不仅增加了他们的住院和并发感染的风险，而且也使得他们的预后状况不容乐观。糖尿病和UC在其发病过程和病理生理机制上有着紧密的关联，大量的流行病学研究都指出2型糖尿病与UC之间有着潜在的相互作用 [12] 。同时患有这两种疾病的病人的临床症状往往比患单一疾病的人更为严重，治疗效果并不理想，预后也相对较差 [13] 。这可能与炎症反应、肠道屏障的功能失调以及肠道微生物群落的失衡有关。更有研究显示肠道屏障功能异常可打破肠道内环境平衡，使微生物进入体内循环继而引发慢性炎症及代谢性疾病发展 [14] 。高血糖能够提高肠道屏障的通透性，并对紧密连接的完整性产生影响 [15] ，与此相关的机制主要包括：降低紧密连接蛋白、肠道微生物生态失衡，肠道免疫系统失调。包括溃疡性结肠炎在内的许多慢性病与炎症因子水平的升高有关 [16] 。长期血糖过高的患者可出现肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，白细胞介素(IL)-1β及IL-6及其他炎症相关因子水平升高 [17] ，另外，这些炎症因子还被视为IBD治疗中潜在的靶点 [18] 。研究表明，当IBD患者同时伴有高血糖时，他们的炎症标志物可能会呈现更高的水平，这往往与IBD疾病的恶化程度密切相关，意味着他们的炎症状况正在逐步恶化。当同时患有IBD和糖尿病时，由于免疫系统的失调和炎症路径的重叠，可能会加剧患者的疾病严重性，提高并发症的风险，并可能导致更为严重的临床结果。

4. 血脂水平与UC复发

血脂异常可以是先天因素引起，也可能由后天因素如饮食方式、生活习惯、代谢疾病等多因素诱发。长期炎症和感染会干扰脂蛋白的代谢平衡，从而使患者的血脂组成发生改变。血脂异常已被证明与多种自身免疫性疾病相关。有研究认为IBD病人的脂质谱变化源于营养失衡、炎症因素和由于肠道损伤或肠道手术后的吸收障碍 [19] 。目前对于UC复发病人的血脂情况的研究还相对缺乏，多项研究以往证实了UC患者存在血脂异常，但相关研究的结论并未统一。Romanato等人的研究 [20] 发现，UC病人的总胆固醇和低密度脂蛋白含量显著低于健康个体。我国也有研究指出，活动期的UC病人的血脂水平(包括血清总胆固醇、三酸甘油酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)显著低于正常人群 [21] 。UC病人常常伴有血脂异常，这种代谢异常是很多因素联合作用的结果，并且能够提示病情活动的状况。

5. 维生素D与UC复发

维生素D不仅在骨代谢和钙磷代谢过程中起到调节作用，还具有多种生物学特性，如调节免疫反应和抗感染功能 [22] 。UC的发病是由于免疫系统中辅助性T细胞(T helper, Th) 1的主导作用导致的，而Th1与Th2 (这两者是相互抑制的T细胞)之间的比例不平衡是UC发病的核心因素之一。在维生素D含量降低或其受体功能受到抑制的情况下，可刺激Th1细胞的活动，同时限制Th2细胞及调节性T细胞的功能，由此使Th1的免疫反应起主导作用，从而快速地增加炎症因子的生成，进一步加重UC的严重程度和发展速度 [23] [24] 。维生素D不足结合UC自身导致食欲下降，摄入量减少以及肠道黏膜破损，长此以往都会诱发低钙血症，而成年后慢性钙质缺乏也会导致机体抵抗力下降，从而进一步影响UC的康复 [25] 。

低维生素D状态逐渐被认为是自身免疫性疾病产生和进展的潜在风险。研究显示维生素D缺乏这一环境因素对UC病理生理过程有重要影响，人体维生素D缺乏可引起肠道免疫系统紊乱，加重UC发病 [26] 。一项前瞻性研究显示，在一年的观察期内，UC复发患者的平均血清维生素D浓度显著低于未复发患者，并且，如果处于临床缓解期的UC患者血清中的维生素D含量偏低，则UC复发的风险将会增加。另外，还有研究提出，通过补充饮食中适量的维生素D，可以提高IBD患者血清中的维生素D含量，提升患者的生活质量、降低疾病的复发的概率 [27] 。因此，了解患者维生素D水平可能对预测UC复发提供一定的指导作用。

6. 叶酸与UC复发

叶酸作为B族维生素的一员，属于水溶性维生素，其富含于水果、蔬菜中，只能依靠食物获取。叶酸在新细胞的生长和同型半胱氨酸的再甲基化等重要的代谢过程中起辅助因子的作用，间接影响着核苷酸的合成 [28] 。现已知遗传因素可影响叶酸的浓度 [29] 。VitB₁₂的代谢与叶酸密切相关，如果VitB₁₂的含量过低，就会导致功能性叶酸缺乏，并且，这些代谢途径的破坏可能会使同型半胱氨酸的积累。

UC患者肠道吸收功能通常较普通人差，加上服用某些药物包括免疫抑制剂、质子泵抑制剂、口服抗糖尿病药等会影响叶酸浓度，导致叶酸不足。既往有研究表明 [30] ，IBD的发病可能与叶酸缺乏有关，为IBD患者补充叶酸和维生素B₁₂可以改善他们的营养条件。UC患者的血清叶酸、维生素B₁₂含量和血清同型半胱氨酸水平呈现出独立的负相关关系，同时叶酸和维生素B₁₂的缺乏也构成了UC的独立风险因素。最近一项研究表明 [31] ，摄入足够的维生素C和叶酸可以降低UC的风险，显示高水平叶酸是UC的保护因素。基于上述的研究发现，公共卫生的建议是：我们应该强调，在营养均衡的饮食中增加这些营养成分的摄入，这对于预防UC具有至关重要的作用。

7. BMI与UC复发

BMI是监测肥胖的关键指标，BMI异常是多种慢性疾病发生的重要影响因素。目前对于肥胖的认识主要集中于其对心血管系统、消化系统以及代谢性疾病相关方面。近年来，由于亚洲人群的生活方式和饮食习惯逐渐走向西方化，导致肥胖患者和肥胖患者的患病率都在逐年上升。因此，肥胖和由此引发的各种代谢综合症已被广泛认可为全球性的普遍问题。以往的科学研究已经指出UC的发生和进展可能会造成患者的营养状况和体重的下降，然而，近几年来，越来越多的国内和国际研究都证实了肥胖与UC之间有一定程度的相关性，并且这两者可能会相互影响。有研究 [32] 指出，UC的发病与BMI的异常升高是伴行的，BMI异常对UC的疾病进程、严重程度、生活质量有着不利的影响。一项观察研究表明，脂肪细胞生成的促炎因子介导了体内的慢性炎症反应，这被认为是BMI异常增加与UC发病之间关系的关键机制之一 [33] 。也有研究指出BMI异常升高的患者和UC患者体内均存在肠道菌群失调，这也致使二者之间有相关性 [34] ，目前关于二者是否会相互关联尚不明确。对于BMI ≥ 35 kg/m²或BMI ≥ 40 kg/m²的二级和三级肥胖与UC相关的结肠疾病可能存在关联，但这一发现仍需进一步深入研究。Stabroth-Akil等 [35] 的研究团队在针对UC患者(其中13.4%是肥胖)的研究中发现，肥胖的患者罹患全结肠炎的几率明显高于BMI正常的患者。在肥胖的UC患者中间，特别属于二级和三级肥胖的人，他们的血清炎症标志物通常比正常体重的人要高，并且他们的住院频率也相对更高。

经证实，对于存在高血压、糖尿病等基础疾病并且体重过重的UC患者来说，降低体重可以显著控制死亡率。目前的研究指出，肥胖可能会对UC的进展和治疗产生影响，但这种看法尚未得到实证，BMI对疾病预后的影响还没有进行广泛的研究。因此，BMI与UC之间的相互作用，亦或是BMI对UC预后及复发的影响仍然是研究的热点领域，有待临床进一步探索。

8. 小结

本文就临床中较为常见的营养代谢指标与UC复发的关系及可能的机制进行了综述，能够发现营养代谢指标的改变与UC的复发紧密相连。一方面，UC患者复杂的生理状态可能对其营养摄取和消耗产生影响。另一方面，营养代谢因素的改变与UC复发或其病情变化之间可能是一个可以互为因果的循环。至今，我们还不能确定营养代谢因子是如何具体影响UC复发的。未来需要对这一领域进行更为深入和系统的研究来加以验证，这将为UC的治疗带来新的方向。