脂蛋白a与心血管疾病的临床研究进展

Progress of Clinical Research on Lipoprotein a and Cardiovascular Diseases

摘要: 脂蛋白a作为一种低密度脂蛋白胆固醇样颗粒，它很大程度上是由遗传决定的。Lp(a)升高已被证实与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、心房颤动、主动脉瓣钙化等疾病风险增加相关。本篇文章主要回顾脂蛋白a的病理生理学，关于脂蛋白a的认识指南，相关临床研究与当前正在开发的新疗法。

Abstract: Lipoprotein a is a lipoprotein particle similar to low-density lipoprotein cholesterol, which is pri-marily determined by genetic factors. Elevated levels of Lp(a) have been associated with an in-creased risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), atrial fibrillation, and calcification of the aortic valve. This article provides an overview of the pathophysiology of lipoprotein a, guidelines for understanding it, relevant clinical studies, and ongoing developments in new therapies.

1. 引言

随着近年对心血管疾病上游治疗的重视，高脂血症得到的更多认识。脂蛋白a作为近年热门研究的血脂成分，已被许多研究证明与心血管疾病包括冠状动脉粥样硬化心脏病、急性心肌梗死、主动脉瓣疾病、脑卒中等风险增加相关，且存在因果关系 [1] 。本文主要从脂蛋白a的结构代谢入手，回顾脂蛋白a的致病机制，以脂蛋白a与心血管疾病之间的相关性及脂蛋白a的干预措施的研究进展为重点，以期为心血管疾病的血脂管理提供新思路。

2. 脂蛋白a (Lp(a))的结构与代谢

2.1. 脂蛋白a的结构

电镜下，Lp(a)分子呈球形，由含载脂蛋白B100 (ApoB100)的低密度脂蛋白(LDL)样颗粒及载脂蛋白(a) (Apo(a))通过二硫键共价结合而成，低密度脂蛋白样颗粒由载脂蛋白B100 (ApoB100)和氧化磷脂(OxPL)组成。Lp(a)分子与低密度脂蛋白分子在结构上相似，两者的区别主要在于前者具有亲水性高糖基化的载脂蛋白a。载脂蛋白a的存在赋予其独特的合成、分解代谢和功能特征。Lp(a)的水平是由编码Lp(a)基因中的200多个单核苷酸多态性(SNP)决定的，其中rs1853021和rs1800769最具代表性。rs1853021与较低水平Lp(a)相关，而rs1800769与较高水平Lp(a)相关 [2] 。

2.2. 脂蛋白a的合成与代谢

Lp(a)主要在肝脏合成，小肠亦是Lp(a)的合成场所之一。载脂蛋白a在肝细胞内加工成熟后在肝细胞表面与低密度脂蛋白颗粒组装，形成Lp(a)分子分泌入血。Lp(a)的清除机制仍有争议。目前广泛认可的Lp(a)清除场所为肝脏，部分研究证实肾脏亦是其清除场所 [1] 。因Lp(a)与LDL分子结构上的相似性，LDL受体介导Lp(a)分解的机制被普遍认可。另除唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)也被证明可作为Lp(a)受体，参与其分解。由于载脂蛋白(a)与纤溶酶原亦具有同源性，纤溶酶原受体(PLGR)介导Lp(a)清除的作用也已被研究，被分解的Lp(a)中有极少数Apo(a)会再循环回到肝脏中重复利用 [3] (图1)。

3. Lp(a)的测量与评估

Lp(a)通过免疫比浊法和比浊法测定，通过识别Apo(a)的多克隆抗体达到测量目的，而Apo(a)糖蛋白的大小多态性一直使Lp(a)的测量非常具有挑战性。目前Lp(a)测量单位有两种，mg/dL表明颗粒的质量，nmol/L表示实际颗粒数量。临床中常用后者作为金标准单位，且两种单位不能直接换算 [4] 。国内外指南及共识对关于Lp(a)的风险阈值及推荐尚无普遍共识。我国共识认为Lp(a) > 180 mg/dL或>430 nmol/L具有高风险，建议每个成年人一生至少测量一次 [5] 。2022欧洲动脉粥样硬化学会(ESA)共识声明认为Lp(a) 30~50 mg/dL或75~125 nmol/L为灰区；≥50 mg/dL或125 nmol/L者心血管风险增加，建议每个成年人的一生中至少测量一次，有缺血性卒中史或有早发ASCVD家族史或高Lp(a)家族史的青年更应关注Lp(a)水平 [6] 。2021加拿大血脂异常管理指南认为Lp(a)水平≥100 nmol/L或≥50 mg/dL是高危的，建议每个成年人的一生中至少测量一次 [7] 。

Figure 1. Synthesis and metabolism of lipoprotein a

图1. Lp(a)的合成与代谢

4. Lp(a)与冠状动脉性疾病

Lp(a)是ASCVD的独立危险因子，与动脉粥样硬化的发生发展密切相关 [8] 。Lp(a)致动脉粥样硬化主要与其成分参与炎症反应、介导血栓形成及参与血管损伤及修复相关 [9] [10] 。国内一项前瞻性研究根据基线Lp(a)将冠脉造影确诊的冠心病的患者分组，随访包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞、卒中等冠脉事件的复发情况，结果表明事件组的Lp(a)水平显著高于非事件组 [11] 。另一项前瞻性研究根据Lp(a)水平及双联抗血小板时间将接受药物洗脱支架治疗的3201名冠心病患者分为4组，随访心血管事件发生情况，结果在Lp(a)升高的患者中，双抗时间大于1年的患者心血管不良事件及支架内血栓形成风险较低，而Lp(a)正常的患者中双抗时间不同的两组间风险没有显著差异。这或表明在Lp(a)升高的患者中适当延长双抗时间对减少远期心血管事件发生获益 [12] 。一项纳入1098名患者的观察性研究评估Lp(a)、Apo(a)、Apo(B)、OxPL与血管造影下冠状动脉疾病与心血管事件的关系，结果表明Lp(a)、Apo(B)与冠状动脉多血管病变发生率增加1.10及1.18倍相关，心血管事件发生率增加1.08及1.15倍相关 [13] 。Kwok Leung Ong等人分析了参与者基线Lp(a)在9.5年内冠状动脉钙化体积和密度变化的相互作用，结果表明Lp(a)升高与冠状动脉钙化体积的绝对增加有关，Lp(a) ≥ 30和Lp(a) ≥ 50分别高3.21和4.45 mm³/年。这表明Lp(a)是冠状动脉钙化体积进展的潜在生物标志物 [14] 。Yannick Kaiser等人通过冠脉CTA评估冠脉造影术后12月Lp(a)水平与易损斑块相关性，表明在晚期稳定型冠状动脉疾病患者中Lp(a)每升高50 mg/dL低衰减斑块体积增加10.5% [15] ，这表明Lp(a)与斑块易损性相关。在对DACAB试验五年随访结果的二次分析中，评估了Lp(a)水平及冠状动脉搭桥术后主要心血管不良事件(MACE)的发生情况，结果显示28.5%患者的基线Lp(a) ≥ 30 mg/dL，与MACE风险增加1.52倍有关 [16] 。一项脂蛋白(a)与不同代谢表型冠心病患者的心血管结局关系的研究表明代谢不健康组表现出Lp(a)和心血管事件(CVE)之间的正向相关性，并且这种相关性在代谢不健康且肥胖组中更强。在Cox回归分析中，在代谢不健康的患者中，肥胖及非肥胖组在Lp(a) > 50 mg/dl是发生心血管事件的风险分别高出2.032和2.206倍 [17] 。基于上诉证据，Lp(a)在冠心病患者血脂管理中的重要性可见一斑。

5. Lp(a)与心房颤动

房颤是最常见的持续性心律失常。目前广泛认为其发生主要与心房机械重构、电重构、离子通道表达及构象改变、氧化应激等相关 [18] 。目前针对Lp(a)与心房颤动的相关性仍存在争议。在Sandeep Singh开展的关于Lp(a)与房颤的荟萃分析中认为Lp(a)的增加与房颤风险的增加相关。其亚组分析显示，欧洲人群房颤风险较高，中国人群房颤风险较低 [19] 。另一孟德尔随机研究证实测量的Lp(a)每增加50 nmol/L，房颤发生风险增加3%，且对房颤的部分影响独立于与ASCVD的关系 [20] 。目前研究表明，Lp(a)与房颤相关与以下机制可能存在关系：1) Lp(a)内含氧化磷脂，参与体内氧化应激过程，从而干扰心房机械重构和电重构而增加房颤的风险 [6] ；2) Lp(a)表现出血栓形成前作用，促进心房血栓的形成，破坏心房的电信号 [21] ；3) 主动脉狭窄时机械应力增加会导致内皮通透性增加，使Lp(a)浸润瓣膜组织并诱导基因表达，产生微钙化，导致心房细胞损伤和电重构，从而导致房颤发生 [22] 。

目前也有研究报告升高的Lp(a)与房颤的负向相关性。国内一项大型回顾性队列研究中，将4511名房颤患者和9022名非房颤患者通过倾向评分匹配法进行1:2匹配。根据Lp(a)由低到高将研究人群分为四组，各组的房颤患病率从34.2% (Q1)降至30.9% (Q4) (P < 0.001)。在调整混杂因素后的模型中，Lp(a)小于32.42 mg/dL仍与AF呈显著负相关，且女性负相关性更明显 [23] 。一个基于社区的多民族前瞻性队列中研究了循环Lp(a)水平与房颤事件的相关性，分析了共6593名参与者(平均年龄62岁，53%为女性，38%为白人，28%为非裔美国人，22%为西班牙裔，12%为中国人)。13%参与者在中位随访12.9年时出现房颤。在矫正年龄、种族、合并症等因素后，Lp(a)水平 ≥ 30 mg/dL与房颤的发生风险呈负相关。Lp(a)水平 ≥ 30 mg/dL的个体发生房颤的风险降低了16% [24] 。综上，房颤与Lp(a)的确切相关性仍有待开展新的大型前瞻性研究明确。

6. Lp(a)与其他心血管疾病

主动脉瓣钙化病(CAVD)是一种以主动脉瓣小叶增厚为特征的慢性疾病。随着经主动脉流速的上升，出现主动脉瓣狭窄(AVS)。Lp(a)的内含子基因rs10455872变异在全基因组关联研究中被证实与钙化主动脉瓣病(CAVD)相关性最强。在Peter等人的前瞻性研究中，Lp(a)与主动脉瓣钙化的相关性独立于C反应蛋白。部分学认为高脂蛋白(a)水平可能导致瓣膜间质细胞分化为成骨细胞样细胞，导致瓣膜钙化；其次Lp(a)已被证实为促炎的氧化磷脂的载体，因此同样可能具有促炎特性，进而促进主动脉瓣钙化进展 [25] [26] 。

7. Lp(a)的治疗

Lp(a)水平的大幅绝对降低可能降低ASCVD风险。研究表明需要将Lp(a)降低65.7 mg/dL才能达到与LDL-C降低38.67 mg/dL相同的效果，从而导致大约22%的相对风险降低 [27] 。

7.1. 生活方式

生活方式改变是预防心血管疾病的有效策略 [8] 。然而Lp(a)并不能通过饮食及运动得到改善，但良好的饮食对心血管疾病的风险预防有益 [28] 。

7.2. 他汀类药物

他汀类药物作为临床常用的降脂药物被广泛引用于心血管疾病的预防，但其对Lp(a)的作用仍存在争议。有研究发现，他汀类药物会使Lp(a)水平升高10%~20%，且各类他汀类药物间存在差异。一项回顾性分析表明他汀类药物的使用使Lp(a)平均增加138.70 mg/dl，而未使用他汀类的患者中Lp(a)平均增加222.0 mg/dl。其中普伐他汀具有较高的Lp(a)升高风险，而辛伐他汀和氟伐他汀相对较低 [29] 。

7.3. 胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂通过抑制对肠道内胆固醇的吸收降低血浆胆固醇。依折麦布对Lp(a)的作用相对局限。有荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，每10 mg依折麦布单药治疗12周，血浆Lp(a)水平下降约7.06% [30] 。虽然这种下降有统计学意义，但疗效相对逊色，临床价值相对较小。

7.4. 烟酸

烟酸通过下调Lp(a)启动子活性或减少Lp(a)中Apo(a)的合成降低Lp(a) [31] 。一项涉及14个随机对照研究的荟萃分析结果显示缓释烟酸以非剂量依赖的方式降低23%的Lp(a)水平 [32] 。另有研究表明，缓释烟酸的有效性或受到LPA等位基因的影响。HPS2-THRIVE试验的子研究表明，Lp(a)水平下降水平和Apo(a)亚型的大小相关。最大的apo(A)亚型Lp(a)减少50%，最小的Apo(a)亚型则为16% [33] 。但由于其不良反应较大，临床使用少。

7.5. 前蛋白转化酶枯草溶菌素9型抑制剂(PCSK9抑制剂)

PCSK9作为低密度脂蛋白受体(LDLR)的负调控蛋白促进LDLR的降解 [34] 。PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9与LDL-LDLR受体复合物的相互作用，从而抑制溶酶体降解LDLR，大幅度提升肝细胞表面的LDLR，达到降脂作用 [35] 。临床研究表明目前我国常用的依洛尤单抗及阿利昔尤单抗均可使Lp(a)下降约25%，但其远期心血管事件获益并不理想 [36] 。ODYSSEY OUTCOMES试验中所用的阿莫罗布单抗被证实可使Lp(a)下降并可降低心血管事件的发生 [37] 。

7.6. 反义寡核苷酸(ASO)

ASO是单链核酸片段，通过介导mRNA降解下调相应蛋白表达起效。其代表药物Pelacarsen通过靶向阻断Apo(a)合成，实现降低Lp(a)的作用 [38] 。其II期临床实验结果表明给药6个月后Lp(a)水平较基线显著降低了80%，且存在剂量依赖性 [39] 。目前关于Pelacarsen的III期临床试验HORIZON研究正在进行中，作为全球首个针对Lp(a)升高对患者心血管事件发生终点的研究，其结果令人期待。

7.7. 小干扰RNA

小干扰RNA是双链核苷酸片段，通过介导mRNA降解下调相应蛋白表达起效 [40] 。Olpasiran是目前热门研究的Apo(a)siRNA药物，它可降解Apo(a)mRNA，破坏Lp(a)的表达，阻止Lp(a)颗粒在肝细胞中组装。II期研究结果显示Olpasiran以剂量依赖的方式显著降低Lp(a)的浓度，且在末次给药近1年后，Olpasiran仍可使Lp(a)降低 [41] 。国内首个获批的小干扰RNA降脂药物英克司兰(乐可为)在2023年8月上市，既往发表的关键性III期临床试验证实，一年注射两次可使Lp(a)下降13.5%~21.9%，ORION-11的一项研究证实英克司兰可使Lp(a)下降约25% (P < 0.0001)，且可维持6个月的超长药效 [42] ，并且可显著降低25%的主要心血管不良事件 [43] 。

8. 总结与展望

脂蛋白a作为一种与基因密切相关的脂质成分，目前越来越多的证据表现其与心血管疾病相关，是冠心病、房颤、主动脉瓣钙化等疾病的危险因素，在低密度脂蛋白控制下仍与心血管事件残余风险相关。目前Lp(a)致心血管疾病的机制也已开始广泛研究，针对机制研发的许多新型降脂药物也被证明对降低Lp(a)有效，但疗效有限，新的治疗靶点的开发以及目前药物是否改善心血管疾病远期预后、降低主要心血管事件等仍有待进一步研究。未来针对Lp(a)的新型靶向治疗或对降低心血管事件残余风险提供新思路。

NOTES

^*通讯作者。