脑小血管病与炎症的密切关系

The Close Relationship between Cerebral Small Blood Vessel Disease and Inflammation

摘要: 脑小血管病近年来发病率逐年增加，造成了社会巨大的经济负担，与年龄相关的CSVD亦在逐年上升，最常见的表现是脑卒中及认知障碍。临床前研究和临床研究均提示脑小血管病与炎症存在一定的相关关系，因此本文综述了炎症和CSVD病理生理进展的最新研究。

Abstract: In recent years, the incidence of cerebral small vascular disease has increased year by year, causing a huge economic burden on the society. The age-related CSVD is also increasing year by year. The most common manifestations are stroke, cognitive impairment, and even dementia. Both preclini-cal studies and clinical research suggest that there is a correlation between cerebral small vessel disease and inflammation. Based on this, this paper reviews the latest studies on the pathophysiol-ogy of inflammation and CSVD, and explores the potential link between inflammation and age-related CSVD, in order to provide new ideas for further research in diagnosis and treatment.

1. 引言

脑小血管病(CSVD)是指各种病因影响直径 < 400微米的小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管和微静脉和小静脉所导致一系列临床、影像、病理综合征 [1] 。CSVD的主要临床表现为脑卒中、认知能力下降、痴呆、精神障碍、步态异常、尿失禁 [2] 等，CSVD的神经影像学特征包括近期皮质下小梗死、腔隙性梗死、白质高信号、扩大的血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩 [3] 。

近年来，伴随着全球预期寿命的稳步增长，与年龄相关的CSVD发病率也在增加，数据表明约5%的50岁人群和几乎所有90岁以上的人都受到影响，给社会造成了巨大的经济负担 [4] 。欧洲小脑血管病专家组根据脑血管病理改变提出CSVD的分类如下：动脉粥样硬化、散发性和遗传性脑淀粉样血管病、与脑淀粉样血管病不同的遗传性或遗传性小血管疾病、炎症性和免疫介导的小血管疾病、静脉胶原病、放疗后血管病变等其他小血管疾病 [5] 。虽然目前发现可改变危险因素是高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟 [6] ，阻塞性睡眠呼吸暂停 [7] ，社会经济和教育状况 [8] ，但年龄和遗传因素是CSVD的不可改变的危险因素 [9] [10] [11] 。血脑屏障是一种内皮细胞的紧密调节合胞体，具有低的跨细胞和细胞旁转运特性，围绕脑血管，保护脆弱的神经元微环境免受神经毒性物质的影响。星形胶质细胞、周细胞、小胶质细胞和基底膜的相互作用使内皮运输受到严格调节，共同形成构成血脑屏障(BBB)的神经血管单元。星形胶质细胞和周细胞直接包围内皮细胞，不仅有助于将血液供应与代谢需求联系起来，还分泌许多增强和维持血脑屏障完整性的分子 [12] [13] [14] [15] 。小胶质细胞是神经血管单位的一部分，它们的消融可通过释放细胞因子或活性氧对血脑屏障的完整性产生不利影响 [16] [17] 。有研究发现全身炎症可诱导脑内小胶质细胞向脑血管系统迁移，这些小胶质细胞最初维持血脑屏障的完整性，但随后吞噬星形细胞的末端足，导致血脑屏障功能障碍 [18] 。而内皮功能障碍和随后血脑屏障(BBB)通透性增加与CSVD的发展有关，这得到了实验研究 [11] [19] [20] [21] 、神经病理学研究 [21] [22] [23] 和影像学研究 [6] [24] [25] 的支持。此外，先前的一项研究表明，血管炎症标志物与CSVD之间有很强的相关性，尤其是在老年急性卒中的CSVD患者中 [26] 。因此本文探讨了炎症与年龄相关性CSVD之间的潜在联系。

炎症是免疫系统慢性生理刺激的长期结果，具有多种细胞和分子机制，包括细胞衰老、免疫衰老、线粒体功能障碍、自噬缺陷、过度炎症和肠道微生物群失调。线粒体功能障碍和自噬缺陷有利于多种炎症途径的激活。例如，自噬缺陷促进了功能失调的线粒体的积累，导致大量线粒体DNA (mtDNA)直接释放到细胞质中，诱导天胱蛋白酶-1的激活和随后的IL-1β3的产生 [27] [28] 。此外，线粒体是调节细胞内钙库和活性氧(ROS)水平的信号中枢，这两种物质都是经典的炎症介质，线粒体和内质网接触位点的维持通过平衡细胞内钙库和调节自噬诱导来调节白细胞迁移和淋巴细胞活化 [29] 。在衰老的氧化炎症理论中，有人提出累积的mtDNA突变会破坏线粒体呼吸链，导致线粒体ROS (mtROS)的过度产生。反过来，这加速了mtDNA新突变的出现(导致细胞衰老)，并加剧了炎症过程。此外，衰老导致ROS和炎症介质的进一步产生，即oxi炎症衰老，形成恶性循环 [29] 。

2. 临床前证据

一则关于CSVD动物模型的研究提示，炎症和内皮细胞(EC)功能障碍不仅是疾病的关键致病标志物，而且实际上可能先于CSVD的发展。利用大鼠双侧颈总动脉闭塞创作出CSVD患者低灌注的模型。使用该模型的研究表明，小胶质细胞活化增加了10倍，少突胶质细胞密度增加了一倍 [30] 。Jalal等人在自发性高血压易中风大鼠(SHRSP)模型中使用单侧颈动脉闭塞来解释相关的合并症，并发现基质金属肽酶-9 (MMP-9)上调，伴有血脑屏障渗漏 [31] 。对未经手术的自发性高血压大鼠(SHR)模型的研究表明，仅高血压就足以引发神经炎症并引发CSVD，这可能代表了一种更准确的人类CSVD模型。到6个月大时，SHR大鼠表现出白质体积、小胶质细胞活化和IL-1b产生的减少，为炎症作为CSVD关键因素提供了证据 [32] 。

3. 临床证据

经Shuling Wan等人的统计，我们发现了一些炎症指标，一部分是系统性炎症指标，一部分是血管炎症或内皮功能障碍标志物。系统性炎症指标包括C反应蛋白、血清淀粉样蛋白、纤维蛋白原、细胞因子，血管炎症和内皮功能障碍标志物包括粘附分子、止血因子、同型半胱氨酸 [33] 。一方面，受促炎细胞因子的调控，最显著的是IL-6，其次是IL-1和肿瘤坏死因子α，血浆CRP通过降低内皮一氧化氮合酶(eNOS)的表达和生物活性，减少一氧化氮(NO)的产生，增加血管收缩剂和粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1和e-选择素)的释放，对内皮细胞(ECs)产生直接影响，从而在内皮功能障碍中发挥重要作用 [34] [35] 。血清淀粉样蛋白可刺激血管细胞表达细胞因子、趋化因子、粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1和e-选择素)和基质金属蛋白酶(MMPs)，从而产生全身炎症 [36] 。炎症可引起外周血纤维蛋白原高水平的释放 [37] ，纤维蛋白原大量释放可导致血浆粘度和红细胞聚集增加，血小板血栓形成和血管反应性增强，EC层完整性破坏，导致血管功能障碍 [38] [39] [40] [41] 。细胞因子家族也在多种在炎症中起重要作用。包括上游炎症细胞因子IL-6，多效性细胞因子TNF-α，属于肿瘤坏死因子受体超家族的骨保护素(OPG)，内皮细胞特异生长因子：血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)。IL-6促进肝脏下游急性期反应物的产生，在炎症反应中起核心作用 [26] 。TNF-α这种促炎和组织破坏细胞因子对少突胶质细胞有毒，从而介导髓鞘损伤和白质变性 [42] 。骨保护素与NFκB配体受体激活因子(RANKL)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)结合，从而抑制其促炎和促凋亡信号通路的激活 [43] 。动物研究表明，VEGF表达增加与血脑屏障通透性增加相关，导致血管源性水肿和血源性物质渗漏到脑实质 [44] [45] 。另一方面，细胞因子信号触发的局部血管内皮异常或持续激活可导致粘附分子的过度表达，进而促进白细胞的募集、粘附和浸润，从而损害血管和局部组织 [46] 。例如，E-和p-选择素是粘附分子选择素家族的成员，可促进白细胞滚动并可逆粘附到血管内皮 [46] [47] [48] 。内皮细胞激活时，储存在血小板α-颗粒和内皮细胞webel-palade小体(WPBs)中的止血因子vWF可释放到血浆和基底膜中，通过介导血小板粘附于受损和活化的血管，形成血栓破坏内皮细胞 [49] 。

与年龄相关的CSVD亚型包括深穿动脉病变(DPA)和β-淀粉样蛋白(Aβ)相关的脑淀粉样血管病变(CAA)。区域分析显示，血管炎症标志物往往与DPA (如基底神经节)有关，而全身炎症似乎与CAA (如半卵圆中心)有关。除此以外，纵向调查表明，全身炎症因子的基线表达水平可以预测随后CSVD的严重程度 [50] 。

4. 影像学证据

一项横断面研究表明，在以社区为基础的日本老年人中，血浆纤维蛋白原水平与更高级别的WMH相关，并且纤维蛋白原和WMH之间存在独立关联 [51] 。Fornage等人在心血管健康研究中发现白人血浆CRP水平较高与WMH风险较高之间存在显著关联 [52] 。Mitaki等人发现，hs-CRP较高的受试者有更多的腔隙性梗死(p = 0.02)和CMBs (p = 0.03)，以及更严重的DWMH (p = 0.04)和室周高信号(PVH) (p = 0.04) [53] 。Hilal等人表明，在2814名平均年龄为56.9岁的参与者中，较高的CRP水平与较大的WMHV有关 [54] 。Koh等人在206例首次急性LS患者中发现，有微出血患者的CRP水平明显高于无微出血患者(0.93 ± 0.97对0.52 ± 0.31，p = 0.047) [55] 。Noz等人表明，在患有轻度至重度CSVD的老年受试者中，循环高敏IL-6 (hsIL-6)在2006年和2015年基线时与WMH高度相关 [56] 。张等研究表明，阿尔茨海默病(AD)患者VEGF水平升高与CMBs的存在显著且独立相关。在控制混杂因素后，10的OR (95%CI) CMBs存在时VEGF水平的增加为2.37 (1.53~4.02) pg/ml (p = 0.004)。多变量回归分析进一步证明了临床因素和VEGF水平的组合与CMBs数量之间的显著相关性(p < 0.001；调整后的R2总计 = 0.312) [45] 。Framingham心脏研究发现，ICAM-1 (OR 1.7, 95% CI 1.1~2.5; p = 0.02)和脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2)质量(OR 1.5, 95% CI 1.1~2.1; p = 0.01)与广泛的WMH和/或SCIs呈正相关 [45] 。几项研究清楚地表明，在CSVD患者中，tHcy水平与MRI病变的严重程度之间存在正相关。Vermeer等人研究表明，tHcy水平与SBI和WMH相关，它们相互独立，与其他心血管风险因素无关。受试者在tHcy每SD增加时发生SBI的可能性增加24% (95% CI为6%~45%) [57] 。Pavlovic及其同事表明，塞尔维亚SVD患者的tHcy水平升高与WMH的严重程度呈正独立相关 [58] 。Gao等研究表明，在急性缺血性脑卒中患者(平均年龄58.9岁)中 ± 11.9 年；女性，31.6%)，血浆tHcy水平升高与WMHs的严重程度显著且独立相关 [59] 。Altendahl等人分别在Mark VCID研究和ASPIRE研究队列的两个不同人群中确定了以IL-18为中心的全身炎症网络与先行和显性白质损伤之间的横断面关系，炎症综合评分(ICS)是炎症标志物(髓过氧化物酶[MPO]、生长分化因子15 [GDF-15]、晚期糖基化终产物受体[RAGE]、ST2、白细胞介素-18 [IL18]和单核细胞趋化蛋白-1 [MCP-1])的综合测量，与log WMH (β = 0.222, p = 0.013)和DTI FW (β = 0.3, p = 0.01)显著相关 [60] 。

5. 总结

本文虽然没有把所有关于炎症生物标志物与CSVD MRI特征之间关系的研究都包括在内，但炎症在年龄相关CSVD中的作用是未来诊断或治疗干预的新的方向，而且随着先进MRI技术的发展，CSVD的病理机制可能会得到进一步揭示，未来CSVD的早期诊断甚至逆转或将成为可能。

NOTES

^*通讯作者。