影像组学在原发性肝癌TACE治疗中的应用

Application of Radiomics in TACE Treatment of Hepatocellular Carcinoma

摘要: 肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏恶性肿瘤，死亡率高且起病隐匿，多数患者就诊时已是中晚期。经动脉化疗栓塞(TACE)是中期肝细胞癌(HCC)的标准治疗方法。影像组学能从医学影像图像中挖掘高通量的定量图像特征，可以无创地对病灶进行评估，对预测肝癌TACE治疗效果具有重要意义。本文就影像组学近年来在肝癌TACE治疗中的应用进行综述。

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver malignancy with high mortality and in-sidious onset, and most of the patients are in intermediate to advanced stages at the time of diagno-sis. Transarterial chemoembolization (TACE) is the standard treatment for intermediate stage hepatocellular carcinoma (HCC). Radiomics, which can mine high-throughput quantitative image features from medical imaging images, can noninvasively evaluate the lesions and is important for predicting the therapeutic effect of TACE in hepatocellular carcinoma. This article reviews the ap-plication of radiomics in TACE treatment of hepatocellular carcinoma in recent years.

1. 引言

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内，肝癌是导致患者死亡排名第三位(8.3%)的癌症 [1] [2] ，同时在我国也是发病率排在第四位的恶性肿瘤(27.6/10万)，给人类的身体健康带来极大的损害 [3] 。其中，原发性肝细胞癌占大约90%，且又分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和混合型肝细胞癌–胆管癌(cHCC-CCA)，其中HCC占75%~85%、ICC占10%~15% [4] 。随着肝癌发病率连年攀升，这就需要我们建立起更为科学、完善的诊疗体系，不断优化现有诊疗手段。

肝细胞癌起病隐匿，不易发现，对于HCC的诊断，70%以上的患者在确诊时已处于中晚期，无法进行有效的手术切除，失去了根治性治疗的机会 [5] ，根据巴塞罗那分期，经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前此类患者的标准治疗手段及首选治疗方案 [6] ，因为肿瘤异质性的缘故，不同患者TACE的疗效反应存在差别。据报道，接受TACE治疗后的患者总体生存时间(overall survival, OS)从13个月到43个月不等 [7] 。且TACE治疗又是一项有创操作，如需多次治疗，有可能加重患者肝损伤，操作过程中也有可能导致肿瘤的转移。如果治疗后效果欠佳，对患者的身体及经济都是一种打击。

近年来，随着人工智能技术的不断进步，影像组学(radiomics)逐渐受到广泛关注。作为一种新兴的图像分析技术，影像组学综合运用数字影像处理、机器学习和统计学等多种方法，可以对医学图像进行高通量定量分析 [8] 。这种技术在预测肝癌病理分期 [9] 、微血管侵犯 [10] [11] 、术后复发和预后预测 [12] [13] 等方面展现出巨大的应用潜力。通过精准的诊疗预测和评估，影像组学有望为肿瘤治疗提供更为精准和个性化的方案，进一步改善患者的治疗效果和生活质量。

2. 影像组学概述

“影像组学”这个概念，最早是Gillies等 [14] 在2010年提出来的，紧接着在2012年Lambin等 [15] 发表了一篇具有里程碑意义的文章，在当时引起了极大的反响，他在癌症治疗的背景下创造了影像组学这个术语，并阐述了影像组学的基本研究流程，包括影像图像的获取、病灶的标画、特征的提取、筛选、分析等。和其他“组学”可以从大型数据集中提取有价值的信息一样，影像组学能够从成像中提取大量的定量特征和纹理信息，包括灰度模式、形状、光谱特性以及像素之间的关系等，进而创建出高维度的数据集。在此基础上，利用机器学习算法，开发出具有诊断意义的计算模型，为疾病的诊断提供有价值的解释性和预测性信息 [16] [17] 。具体步骤如下：

2.1. 图像采集与预处理

影像组学分析的起点是选择一种成像技术，包括但不限于计算机体层成像(Computed Tomography, CT)及磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)。先前研究揭示，影像组学特征对图像采集和重建参数变化具有较高敏感性 [18] [19] ，这意味着不同机型和不同参数采集的图像在影像组学特征方面存在显著差异。因此，在提取特征之前，需要对图像进行预处理，或在特征提取后进行预处理，以降低不同来源图像之间的影响。

2.2. 图像分割与勾画

在得到预处理好的影像学文件后，我们首先要做的就是对病灶进行勾画，获得感兴趣区域(Region of Interest, ROI)，传统的勾画方式是由两名及以上有经验的影像科医生进行手工勾画；随着人工智能的兴起，又出现了半自动或自动的勾画方式，指的是阈值分割、深度卷积神经网络等方法，实现端对端的标注，不需要或仅需要少量的人工校正 [20] [21] 。较传统方法而言，更为高效与稳定，尽可能的减少了因为医生主观因素造成的偏差。图像的分割算法常分为以下三类：基于聚类技术算法、基于阈值分割算法、基于可变形模型算法 [22] 。对于影像组学，任何一个图像分割算法均不是绝对适用于所有图像分割。因此，多种分割方法和以选集学习算法为基础组合会增加分割的有效性和准确性 [23] 。

2.3. 图像特征的提取

在对影像感兴趣区的勾画完成后，即可根据得到的掩码对影像进行特征提取，从而实现图像到数据的转换。影像组学特征是指使用定量方法对医学影像提取的关于强度分布、空间关系、纹理异质性变化、病灶组织的形状及其与周围组织之间关系的描述。也就是说，影像组学可以提取出图像中人类视觉难以捕捉或者量化的复杂图像特征，用于医学影像分析任务 [24] 。这些特征参数为两类，即“可视”和“非可视”：前者用于描述肿瘤的病变，如形状、位置、血管分布等，非可视特征是提取定量特征来描述病变的异质性，如Haralick纹理、Laws纹理、小波特征等 [25] 。医学成像中使用的纹理特征参数主要分为三类：从图像强度直方图获取的特征、从灰度共生矩阵所获取的特征、从邻域灰度差矩阵或灰度级区域矩阵所获取的特征 [26] 。

2.4. 图像特征的筛选

我们将图像特征提取后会得到大量高维数据，其中包含许多冗余信息，这些数据会使得后续建立预测模型过程中出现过拟合的情况，我们就需要对数据进行筛选，去除相关性小的数据，保留相关性大的。特征筛选往往是通过使用机器学习或者统计学的方法来实现,常用的降维方法有最大相关最小冗余(Maximum relevance and minimum redundancy, mRMR) [27] 、主成分分析法(Principal component analysis, PCA) [28] 、LASSO (Least absolute shrinkage and selection operator)等算法。

2.5. 模型的构建

影像组学的最后一步，是将合格的高质量的数据集进行建模，传统机器学习算法模型主要有支持向量机(SVM)、决策树、随机森林、贝叶斯算法、K-近邻(K-NN)等，深度学习算法模型主要有神经卷积网络、残差网络、级联网络等 [29] 。建模技术的选择会影响组学的预测性能 [30] 。为了避免出现偏差，可采取多种建模方式，从而选取最佳的预测模型。

随着计算机运行能力的提升、人工智能快速发展，随着计算机运行能力的提升及人工智能的发展，影像组学也成为了研究热点，因其能无创捕捉肿瘤内部异质性，逐步应用在肺癌 [31] 、乳腺癌 [32] 、肝癌 [33] 等各类肿瘤的初步诊断、治疗方案及预测预后等方面。本文主要是以肝癌TACE治疗这个方向为切入点，介绍影像组学在TACE治疗中的应用。

3. 影像组学在原发性肝癌TACE治疗中的应用

在肝癌TACE治疗方面的研究，最早是在2018年，由Kim等 [34] 提出，利用TACE治疗前的CT影像组学构建模型预测患者生存率。自此以后，越来越多的研究人员投入到此领域。Meng等 [35] 回顾性收集了162名不可切除肝癌患者，基于术前增强CT提取影像组学特征，构建预测模型，预测HCC病人TACE术后生存率。Chen等 [36] 建立了临床–影像组学模型预测患者首次接受TACE治疗的效果，这个模型由5个独立的预测因子组成，包括TPR特征(p < 0.001)、AFP、巴塞罗那临床分期、肿瘤位置和动脉增强。并同时进行了内部和外部验证，内部和外部AUC分别为0.94和0.90，通过CR模型预测的客观缓解与外部验证队列中生存率的改善相关。

Peng等 [37] 将影像组学与深度学习相结合，从三个独立医疗中心招募了310名接受TACE的中期HCC患者，基于得到的计算机断层扫描(CT)图像应用五个放射组学常规机器学习(CML)模型和DL模型用于训练和验证，最后有两个队列表现良好，特别是在随机森林算法中，AUC、分别为0.967和0.964，意味着集成模型可以作为一种新的和准确的方法预测中期肝癌。

经动脉化疗栓塞(TACE)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被证明可改善部分肝细胞癌(HCC)患者的结局。但是需要找到可靠的生物标记物来识别可能从中获益的患者。Ren等 [38] 从CT中提取影像组学特征及深度学习特征，建立模型，总共构建了1092个模型(156个具有放射组学特征，936个具有深度学习特征)。Radiomics_GINI_Nearest Neighbors (RGNN)和Resnet50_MIM_Nearest Neighbors (RMNN)被确定为最佳模型，AUC为0.87和0.94，可以有效预测TACE联合TKI的治疗效果。

随着医疗技术的发展及数据收集能力的提升，我们已经具备将肝癌患者的信息构建成模型的能力，但是哪种算法更为准确、高效，成了一项难题。Chen等 [39] 就对影像组学实验中采取的分类器：机器学习分类器K-最近邻(KNN)、支持向量机(SVM)、最小绝对收缩和选择算子(Lasso)以及深度学习分类器深度神经网络(DNN)。进行分析，最终得出DNN模型在预测TACE反应方面优于其他分类器。结合临床显著性因素，CD模型在HCC患者的术前咨询中具有价值，可以确定哪些患者最适合接受TACE治疗。

经过多年临床研究及循证医学证据的加持下，对于肝癌患者的治疗已经形成了一套完整的体系，但其中依然有重叠的部分。Fu等 [40] 对肝细胞癌肝切除与肝动脉化疗栓塞术的选择进行了多中心研究，与以往关于HCC预后的研究不同，团队建立了比较LR与TACE之间的PFS (progression-free survival)程序，其中就包括肿瘤最大直径、数量及影像组学的特征。这些数据有助于常规的CT图像进行数据挖掘，能为模型提供更多关于肿瘤异质性的信息，有助于制定更科学的诊疗策略。

4. 总结与展望

影像组学作为一种新兴的图像分析技术，在临床上有巨大的发展潜力，且对于影像图像的深度挖掘也是必然趋势。通过影像组学来预测肝癌TACE治疗的效果，不仅可以避免不必要的治疗风险，还能确保患者的安全性和治疗效果。

但是现阶段的研究也存在许多问题。一、目前总体来说，病例数较少，缺少大样本及前瞻性的研究，我们期待建立多中心研究及公共影像数据库，以便更好地训练及验证模型。二、原始图像标准化程度不足，对靶区的勾画存在主观差异，特征参数的计算也不尽相同，需要建立更为完善的技术方法，探索人工智能运用在靶区的精准勾画上。三、目前影像组学虽然理论依据成熟，但影像组学特征与生物学意义存在什么样的关系尚不明确，需要我们不断进行探索。

基金项目

济南市科学技术局资助项目(项目编号：202225060)。

NOTES

^*通讯作者。