高甘油三酯血症性胰腺炎的研究进展

Research Progress of Hypertriglyceridemic Pancreatitis

摘要: 高甘油三酯血症(Hypertriglyceridemia, HTG)是急性胰腺炎(Acute Pancreatitis, AP)的一个不常见但已确定的原因之一，占7%。HTG诱发的胰腺炎(HTG-induced Pancreatitis, HTGP)的临床过程与其他病因的AP非常相似，但HTG是唯一的临床特征。然而，HTGP往往有较高的严重程度和并发症发生率。尽管胰岛素、肝素和omega-3脂肪酸等不同的治疗方式已成功地用于降低血清甘油三酯(Triglycerides, TG)，但目前尚无可供选择的治疗指南。血浆置换术也被用来抵消HTGP患者中升高的TG水平。在处理急性期后，改变生活方式包括饮食调整和药物治疗对HTGP的长期管理和预防复发至关重要。现有研究结果不足以得出坚实的结论，导致HTGP没有有效管理策略。因此，未来需要进一步前瞻性、随机对照的临床研究来寻找更好的治疗方案。

Abstract: HTG (Hypertriglyceridemia) is an uncommon but identified cause of AP (acute pancreatitis), ac-counting for 7%. The clinical process of HTGP (HTG-induced pancreatitis) is very similar to AP of other causes, but HTG is the only clinical feature. However, HTGP often has a high severity and inci-dence of complications. Although different treatments such as insulin, heparin and omega-3 fatty acids have been successfully used to reduce serum TG (triglycerides), there are no alternative treatment guidelines. Plasma exchange is also used to counteract elevated TG levels in patients with HTGP. After dealing with the acute phase, lifestyle changes, including diet adjustment and drug treatment, are essential for the long-term management and prevention of recurrence of HTGP. The existing research results are not enough to draw a solid conclusion, resulting in no effective man-agement strategy for HTGP. Therefore, further prospective, randomized controlled clinical studies are needed to find a better treatment in the future.

1. 介绍

继发于HTG的急性胰腺炎(AP)是一种以脂代谢紊乱为主要表现的胰腺炎性疾病，与随后的心血管疾病密切相关 [1] 。AP与几种潜在的病因有关，最常见的是由于饮酒和胆结石 [2] 。最初是由腺泡组织内的胰腺蛋白水解酶激活引发的局部炎症，可能发展为全身炎症 [2] 。严重AP导致器官功能障碍危及生命，是全球最常见的发病和死亡原因之一，在美国每年每10万成年人中患病率为40例 [3] 。高甘油三酯血症(HTG)是一个不常见的，但已确定的原因 [4] 。胰腺炎(HTGP)的病理生理机制可能是胰脂肪酶水解甘油三酯(triglycerides, TGs)而释放损伤诱导的游离脂肪酸。血脂异常患者发生AP的患病率分别约为血清TG水平高于1000和2000 mg/dL患者的5%和10%~20%。

尽管HTGP的临床过程与其他类型的AP相似，最初观察到的唯一有区别的临床表现是HTG [5] ，但观察到的HTGP患者的并发症发生率明显高于其他原因的AP患者 [6] ，此外，Deng等人的报道中HTGP患者的肾功能衰竭、休克和感染发生率增加，并且死亡率(31.1%对9.1%)明显高于其他病理的AP患者 [7] 。根据HTG的严重程度，选择合适的治疗方案进行进一步治疗。目前，没有批准的治疗指南来管理HTGP。本综述的目的是评估HTGP目前的治疗方案，并确定防止其复发的可用策略。

2. 管理策略

2.1. 高甘油三酯血症性胰腺炎的初步治疗

急性期AP是HTGP管理的关键。据报道，第一个死亡高峰发生在AP的急性期，即发病后的前14天 [8] 。诱发死亡的可能原因包括全身炎症综合征和多器官功能衰竭 [9] 。因此，有效的治疗和快速的起效在HTGP的初期管理中至关重要，以降低发病率和死亡率 [10] 。HTGP的初始管理类似于其他病因AP的治疗，包括禁食水，积极的静脉水合，以及包括疼痛管理在内的症状护理。积极的静脉水合，定义为250~500毫升/小时等渗晶体溶液，最好与乳酸林格氏液同时，应给予所有患者在前24~48小时，除非有心血管和/或肾脏疾病并发症 [11] 。禁食水会减少胰腺汁的排泄。肠内营养也起着重要的作用，它提供营养支持以保留肠道功能和防止全身炎症反应综合征，而全身炎症反应综合征是HTGP患者发病率和死亡率增加的最常见原因 [12] 。上腹部向背部放射的疼痛是导致AP诊断的最常见症状，因此，充分的镇痛对HTGP的初始处理至关重要。哌替啶已成为治疗HTGP患者疼痛的较好方案之一。然而，它的安全性改变了它的处方实践 [9] 。

在HTGP的最初管理之后，适当的措施降低血清TG水平是必要的，以减少复发的风险。此外，将TG水平维持在500毫克/分升以下已被证明能加速临床改善 [13] 。应进行常规实验室检查，包括甲状腺刺激素水平，以排除HTGP的继发性原因。此外，如果怀疑家族性高脂血症，可进行特异性实验室检测，以识别脂蛋白脂酶(Lipoprotein Lipase, LPL)或载脂蛋白C-II缺乏 [14] 。

2.2. 胰岛素在急性高甘油三酯血症性胰腺炎中的作用

LPL是一种在肌肉和脂肪组织毛细血管内皮细胞中表达的酶。它在调节脂肪代谢中起主要作用，它将甘油水解成甘油和脂肪酸，从而催化乳糜微粒的分解 [15] 。因此，LPL对降低血清TG水平至关重要，增强其活性可有效降低HTG患者升高的TG水平。

胰岛素对降低TG水平的疗效已在许多病例报告中得到证实 [16] 。苏扎等人描述了重症HTG患者使用静脉注射胰岛素、空腹静脉注射胰岛素和皮下胰岛素的不同治疗方法。单独静脉注射胰岛素的治疗被发现在24小时内降低了40%的血清甘油三酯水平。胰岛素IV与禁食联合应用可显著降低87%，而SC胰岛素在24小时内可使血清TG水平降低23% [17] 。值得注意的是，在所描述的病例报告中的患者数量较少(分别为5、4和1例)，尚需要更多的数据来做出实质性的结论。Afari等人进行了类似的治疗比较，分析了静脉注射胰岛素、血浆单采静脉注射胰岛素和皮下注射胰岛素 [16] ，与以前的观察结果一致，静脉胰岛素显示出很高的疗效，因为在出院时观察到TG水平下降了85%。在胰岛素静脉滴注联合血浆置换治疗的患者中，TG下降了92.6%。然而，在后一组患者中有较高的并发症发生率。在三名患者中，有两名患者接受静脉注射胰岛素联合血浆置换治疗，出现了包括呼吸衰竭和急性肾病在内的并发症。皮下注射胰岛素也被证明是有效的，有85%的TG下降 [16] 。

除了作为单一疗法有效外，胰岛素在治疗HTGP中显示出协同作用。总之，根据现有的病例报告，胰岛素治疗是治疗HTGP的有效和安全的方案。

2.3. 肝素在急性高甘油三酯血症性胰腺炎中的作用

另一种用于降低血清甘油三酯水平的治疗方式是肝素。肝素的主要药理用途是抗凝血 [18] 。然而，肝素在LPL激活中的作用也是众所周知的。具体地说，肝素刺激内皮LPL释放到循环 [19] ，从而降低血清TG水平。静脉注射剂量的肝素对LPL有明显的内在亲和力，导致血清TG水平下降 [20] 。几个病例报告的结果表明，使用大剂量(每4~6小时18单位/公斤)静脉注射肝素比静脉注射肝素更有效 [20] 。

肝素和胰岛素联合使用的协同作用已在多个病例研究中被注意到，肝素和胰岛素联合使用可作为严重HTGP的一线治疗，但胰岛素可导致低血糖反应，且肝素可诱发骨质疏松和过敏反应，大剂量使用可引起出血 [20] 。亨岑等人研究显示5名患者在肝素和胰岛素联合治疗3天后，HTGP治疗成功，导致血清TG水平从3822.2降至888.8 mg/dL。治疗后72 h内，4名患者血清TG水平由3500降至849.7 mg/dL。在所有接受治疗的患者中，观察到AP临床症状的快速改善 [21] 。在两个病例中，胰岛素和肝素联合治疗的成功趋势类似，在胰岛素和肝素静脉输注治疗后24小时内，TG水平下降50% [22] 。因此，肝素和胰岛素联合应用提高LPL活性有助于快速对抗重症AP患者的HTG。文献回顾结果提示，肝素和胰岛素联合应用可作为禁食水和积极静脉水合治疗HTGP的安全有效的治疗方式。但胰岛素和肝素联合治疗的疗效尚未在随机对照、有足够样本量的临床研究中评估。

2.4. 血浆置换在急性高甘油三酯血症性胰腺炎中的作用

众所周知，TG本身并无危害。然而，在LPL存在的情况下，它们作为不饱和脂肪酸(Unsaturated Fatty Acids, UFA)的来源。TG水平的增加导致胰腺LPL产生大量的UFA，这是发展一种严重形式的AP [23] 的原因。

最近的研究表明，与其他治疗方法相比，血浆置换并不能改善预后。在对66例HTGP患者的随机试验中证明，尽管高容量血液滤过(HVHF)能够在9小时内迅速降低TG水平，但总体临床结果与肝素和胰岛素治疗的患者组相当 [24] 。Miyamoto等人的回顾性研究将10例血浆置换的HTGP患者的治疗结果与20例接受不同治疗的HTGP患者的结果进行比较，也得出第一组的临床结果没有优势 [25] 。

2.5. 高甘油三酯血症性胰腺炎的预防

预防复发、多管齐下是有效管理HTGP的关键。最重要的是改变生活方式，包括低饱和脂肪和富含ω-3脂肪酸的饮食，减肥，避免饮酒，以及控制糖尿病和限制碳水化合物摄入等继发性触发因素，是成功管理HTGP的关键部分。由Kris-Etherson等人执行的荟萃分析。发现体重减轻和血清甘油三酯水平降低之间有很强的关系 [26] 。除了降脂治疗外，患者应遵循饮食咨询，选择更好的食物以降低TG水平。此外，建议咨询内分泌专家，以有效管理血脂和血糖水平。为了防止HTGP复发，TG的水平应维持在500毫克/分升以下 [27] 。贝特类药物是血脂异常患者最常用的治疗方案之一，通过刺激LPL的释放，导致TG水平下降。HMG-CoA还原酶抑制剂，如他汀类药物，由于其降低TG的作用较弱，不应作为长期治疗HTGP的单一药物。然而，这些抑制剂可以与贝特类药物联合使用，对单一治疗对贝特类药物无效的严重HTGP患者有一定的协同增效作用 [28] 。总的来说，贝特类药物是可以耐受的 [29] 。然而，由于有横纹肌溶解或肌病的风险，贝特和他汀类药物联合用药时应谨慎。横纹肌溶解或肌病的风险主要归因于比最新的贝特类药物(非诺纤维酸)更久远的贝特衍生物(吉非罗齐) [1] 。

3. 结论

AP是一种危及生命的胰腺炎症性疾病，可以逆转。尽管HTGP是继酒精和胆结石之后的第三种最常见的胰腺炎，但总的来说，这种疾病相当罕见，导致各研究中的患者数量有限，尚缺乏有力证据证实。由于缺乏针对HTG AP的特异性治疗指南，目前HTGP患者的治疗与其他病因的AP患者相似。使用胰岛素和肝素等方法降低血清甘油三酯水平已被证明是有效的。然而，在使用肝素过程中，由于LPL耗竭可能会引起潜在的不良反应，应警惕。尽管血浆置换术是一种有效的治疗方法，能迅速降低血清TG水平，但它存在着明显的副作用，其在HTGP治疗中的疗效尚未得到证实 [30] 。此外，最近的研究表明，TG水平的快速降低并不一定会给治疗的整体结果带来额外的好处，这一点加上其高昂的成本使得血浆置换术不是HTGP治疗的理想方法。最后，为了防止HTGP的复发，多管齐下是有效管理HTGP的关键。最重要的是，改变生活方式，包括低饱和脂肪和富含omega-3脂肪酸的饮食，减肥和避免饮酒是必不可少的首要策略 [31] 。其次，控制糖尿病等继发性触发因素和限制碳水化合物的摄入是HTGP成功管理的关键部分。

由于HTGP是一种罕见的疾病，可供研究的患者数据有限。一些回顾性研究分析HTGP患者不同治疗方式的临床结果，对提高我们对HTGP最佳治疗策略的认识具有重要价值。期待未来更多前瞻性、随机对照的临床研究，提出一种通用而有效的HTGP治疗方法。

NOTES

^*通讯作者。