维持性血液透析患者NPAR与蛋白质能量消耗的相关性研究

Study on the Correlation between NPAR and Protein Energy Wasting in Maintenance Hemodialysis Patients

摘要: 目的：评估新型炎症指标中性粒细胞/白蛋白比值(NPAR)对维持性血液透析(MHD)患者蛋白质能量消耗(PEW)之间的关系。方法：回顾性分析2021年06月至2021年12月在新疆医科大学第一附属医院血液净化中心规律随访的MHD患者的一般资料、实验室指标、完善营养不良炎症评分(MIS)诊断PEW。根据NPAR的3分位间距将研究对象分为3组，比较组间各指标的差异，采用Logistic回归分析NPAR与PEW发病的关系，利用ROC曲线评估NPAR对MHD患者PEW的预测价值。结果：共纳入资料完整的研究对象140例，按NPAR三分位分组(Q1、Q2、Q3)，通过Logistic回归分析，在校正年龄、性别、握力、BMI后，NPAR与MHD患者PEW发病风险仍有关，Q3组PEW发病风险为Q1组患者的3.212 (95% CI 1.074~9.612, P < 0.05)。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析，NPAR对MHD患者PEW发病最佳预测阈值1.704，灵敏度62.3%、特异度65.1%，曲线下面积为0.64 (95% CI 0.548~0.732, P < 0.05)。结论：NPAR与MHD患者PEW的发生有关，对MHD患者PEW发病有预测价值。

Abstract: Objective: To assess the relationship between the novel inflammatory index neutrophil/albumin ratio (NPAR) on protein energy expenditure (PEW) in maintenance hemodialysis (MHD) patients. Methods: Retrospective analysis of general data, laboratory indices, and perfect malnutrition inflammation score (MIS) diagnostic PEW of MHD patients who were regularly followed up in the Hemodialysis Center of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from June 2021 to December 2021. The study subjects were divided into 3 groups according to the 3-quartile spacing of NPAR, and the differences of each index between groups were compared using logistic regression analysis of the relationship between NPAR and the onset of PEW, and the predictive value of NPAR for PEW in MHD patients was assessed using ROC curves. Results: A total of 140 subjects with complete data were included in the study, divided into NPAR tertile subgroups (Q1, Q2, Q3). Logistic regression analysis showed that after adjusting for age, gender, grip strength, and BMI, NPAR was still associated with the risk of PEW in MHD patients and the risk of PEW onset in MHD patients was 3.212 (95% CI 1.074~9.612, P < 0.05) in the Q3 group compared with that in the Q1 group by logistic regression analysis. Using subject operating characteristic curve (ROC curve) analysis, the best prediction threshold of NPAR for PEW onset in MHD patients was 1.704, with a sensitivity of 62.3%, specificity of 65.1%, and area under the curve of 0.64 (95% CI 0.548~0.732, P < 0.05). Conclusion: NPAR is associated with the occurrence of PEW in MHD patients and has predictive value for the onset of PEW in MHD patients.

1. 引言

随着血液透析技术的进步，终末期肾病患者的长期生存率大大增加，但营养不良的问题日益凸显，对病人的预后产生了严重的影响 [1] 。研究显示，18%~75%慢性肾病患者存在不同程度营养不良，而蛋白质能量消耗(protein energy wasting, PEW)在长期血液透析患者中更为常见，是增加MHD患者死亡的独立危险因子 [2] 。PEW是慢性肾脏病患者出现的营养不良综合征，会使患者抵抗力降低，出现严重的贫血，从而加重体内的炎症反应，是造成维持性血液透析(maintaining hemodialysis, MHD)患者生存质量降低和病死率上升的主要原因 [3] [4] [5] [6] [7] 。血液指标检测在疾病预防和治疗中的作用至关重要，因此筛选出某种血液检测指标用于能够早期发现和诊断PEW具有重要临床意义 [8] 。

近年来，越来越多的研究开始关注临床上容易获取的新型炎症指标中性粒细胞百分比与白蛋白比值(neutrophil percentage-to-albumin ratio, NPAR)，同时也有研究报道NPAR与胰腺癌 [9] 急性肾损伤以及脓毒性休克等患者的临床预后密切相关。但目前国内外尚无关于NPAR与MHD患者发生PEW的相关报道。本研究通过单中心回顾性研究，初步探讨MHD患者NPARI与PEW之间的关系，为及早识别和诊断PEW患者提供新思路。

2. 对象及方法

2.1. 研究对象

选取自2021年6月至2021年12月于新疆医科大学第一附属医血液净化中心规律透析的140例MHD患者。纳入标准：(1) 年龄18~80岁；(2) 规律血液透析：每周3次，透析时长3.5~4小时/次，透析龄 > 3个月；(3) 意识清楚，能配合医生查体及问卷调查。排除标准：(1) 合并血液透析和腹膜透析者；(2) 曾接受过肾脏移植，并且正在接受免疫抑制剂的治疗；(3) 近3个月内有急性感染性疾病、急性心脑血管疾病、消化道大出血者；(4) 合并恶性血液系统疾病、恶性肿瘤病；(5) 近6个月内有服用糖皮质激素、免疫抑制剂者；(6) 近3月内输注白蛋白或血红蛋白或血浆者；(7) 精神障碍不能配合。此项研究经医院伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

2.2. 研究方法

2.2.1. 一般资料

年龄、性别、透析龄、原发病(糖尿病、高血压)。

2.2.2. 人体物理测量资料

身高、体重、握力、体重指数(BMI)、腰围、上臂肌围。

2.2.3. 实验室指标

收集研究对象血液透析前的血常规及血生化指标，NPAR按照如下公式计算：NPAR =中性粒细胞计数/白蛋白。

2.3. PEW诊断标准

本研究采用营养不良炎症评分(MIS)量表 [10] 来评估MHD患者的营养及炎症状况。具体包括一下10项评分指标：BMI、身体功能状态、透析后干体重变化、饮食摄入状况、脂肪储备或皮下脂肪减少、肌肉消耗表现、胃肠道症状、血清白蛋白、和血清总铁结合力(TIBC)、身体功能状态、合并症(包括透析龄) [11] 。

2.4. 统计学方法

本研究中统计分析采用SPSS26.0软件对数据进行分析。根据NPAR三分位间距将患者分为3组(Q1, Q2, Q3)组，符合正态分布的计量资料( $\bar{x}\pm s$ )表示，采用单因素方差分析，非正态分布的计量资料M (Q1, Q3)表示，采用Kruskal-Wallis检验。计数资料以频数和百分率(%)表示采用 ${\chi }^2$ 检验。利用Spearman和Pearson相关分析探讨NPAR与炎症和营养指标之间的关系；利用Logistic回归分析NPAR与PEW的关系；采用ROC曲线评估对MHD患者PEW预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 基本资料

本研究共纳入140例MHD患者，PEW患病率55%，男102例(72.9%)、女38例(27.1%)；平均年龄为(53.18 ± 15.86)岁(表1)。

3.2. 按NPAR三分位分组的各组指标的比较

NPAR三分位分组后，各组间握力、PEW患病率、年龄、血红蛋白、红细胞分布宽度、白蛋白、前白蛋白、PLR、NLR、C反应蛋白、总胆固醇、血镁之间差异均有统计学意义(P < 0.05)。其中，红细胞分布宽度、PLR、NLR随NPAR水平升高而升高，握力、血红蛋白、前白蛋白、白蛋白、总胆固醇随NPAR水平升高而降低，而PEW患病率随NPAR的升高而升高，Q3组PEW患病率最高，为71.7%，较Q1组明显升高(表1)。

3.3. NPAR与营养及炎症指标相关性分析

Spearman相关分析结果显示。NPAR与C反应蛋白(r_s = 0.22, P < 0.05)呈正相关。Pearson相关分析结果显示，MHD患者的NPAR与前白蛋白(r = −0.43, P < 0.001)呈负相关关系(图1)。

3.4. NPAR与MHD患者PEW发病风险的Logistic回归分析

按NPAR三分位分组后，通过Logistic回归分析，在未校正模型中，Q3组MHD患者的PEW发病风险为Q1组患者的3.427倍(95% CI 1.445~8.130, P < 0.05)。在校正年龄、性别、握力、BMI后，NPAR与MHD患者PEW发病风险仍有关，Q3组PEW发病风险为Q1组患者的3.212倍(95% CI 1.074~9.612, P < 0.05) (表2)。

3.5. NPAR，C反应蛋白对MHD患者PEW的预测价值

ROC曲线显示，NPAR对MHD患者PEW发病最佳截断值 ≥ 1.704，灵敏度62.3%、特异度65.1%，曲线下面积为0.64 (95% CI 0.548~0.732, P < 0.05)。C反应蛋白对PEW预测无统计学意义，曲线下面积为0.51 (95% CI 0.413~0.785, P = 0.841)，灵敏度、特异度分别为49%、60% (图2)。

Table 1. Comparison of clinical and laboratory data of MHD patients in each group after grouping according to NPAR tertiles

表1. 根据NPAR三分位分组后各组MHD患者临床及实验室资料比较

Table 2. Multifactorial logistic regression analysis of the correlation between NPAR levels and the risk of developing PEW

表2. 多因素Logistic回归分析NPAR水平与PEW发生风险的相关性

注：模型1：未校正；模型2：校正了性别、年龄；模型3：在模型2的基础上进一步校BMI，握力；根据NPAR水平的三分位进行分组：Q1组 ≤ 1.576，Q2组1.577~1.780，Q3组 ≥ 1.781。

Figure 1. Correlation of NPAR levels with prealbumin and C-reactive protein in MHD patients

图1. MHD患者NPAR水平与前白蛋白、C反应蛋白的相关性

Figure 2. ROC curves for NPAR prediction of protein energy expenditure in MHD patients

图2. NPAR预测维持性血液透析患者蛋白质能量消耗的ROC曲线

4. 讨论

PEW属于MHD患者中较常见的并发症，它发生在MHD患者的每个阶段中，会导致患者出现营养不良合并感染、低蛋白血症、低体重指数等情况，同时还会促进MHD患者发生心血管疾病，增加患者的病死风险 [12] 。2008年，国际肾脏病营养与代谢专家委员会提出了PEW的概念，并通过分析生化指标、身体质量、肌肉质量、饮食摄入等四个方面来诊断诊断PEW [13] ，但在实际的临床应用中，上述的参数并不容易得到，所以我们需要寻找一种简便易行的临床指标对PEW发生进行预测。本研究结果显示，140例纳入的研究对象中PEW发生率高达55%，为早期诊断PEW预防不良并发症的出现，临床上应积极监测患者营养及炎症状况，及时改善患者预后。

PEW的发病机制中炎症反应和低蛋白血症是是PEW发生发展的重要因素，同时MHD患者普遍处于一种微炎症状态，这种炎症状态是引起和加重肌肉消耗的重要因素，也是导致PEW的重要原因之一 [14] [15] [16] 。

C反应蛋白、白细胞介素-1、白细胞介素-6、等炎症因子可诱导蛋白质分解代谢增强，伴随着MHD患者病情的进展恶化出现的营养物质的丢失及摄入不足会导致慢性炎症也逐渐加重 [17] [18] ，其中C反应蛋白(CRP)是评估PEW患者炎症状态的一个经典指标，高水平的C反应蛋白促进蛋白质水解，刺激病人体内释放大量的炎症因子，从而增加血液透析患者发生PEW风险 [19] ，同时也有研究证实C反应蛋白是是MHD患者发生PEW的危险因素 [20] 。

NPAR是一种计算简单、经济有效的新型炎症标志物，其中中性粒细胞百分比作为一项简单经济的检验内容，是血常规的项目之一，在机体防御和免疫反应中发挥着重要作用，与机体非特异性抗感染过程有关，白蛋白是目前临床中较常用的反映营养状态的指标 [21] [22] ，通过这些炎症指标和营养指标之比所换算的比值指标NPAR在一些肿瘤和非肿瘤疾病中，常常用于评估病人病情及预后 [23] ，比如近年来有研究表明NPAR作为一种新型炎症标志物，它的升高与脓毒症及脓毒性休克 [24] 、急性肾损伤 [25] 、冠心病 [26] 、急性心肌梗死 [27] 、心源性休克 [28] 等患者的全因死亡率相关，由于其方便和易于获得，它将具有很高的临床价值。

虽然中性粒细胞、白蛋白等指标是MHD患者需要定期检测的指标之一，但是NPAR重要性却被低估。国内外多项研究已证实与较高的NPAR反映了炎症状态和营养不良的等情况的存在 [29] [30] [31] [32] [33] 。

由于PEW患者处于一种营养不良或营养缺乏可引起细胞因子、氧化应激、微炎症状态，导致患者中性粒细胞数量增加，白蛋白水平的变化，因此两者比率对于PEW病情及预后评估具有潜在的优势 [34] 。最新研究表明NPAR既能综合反映正在进行的非特异性炎症，又能反映营养状况，通过NPAR的计算，能够放大两者中性粒细胞与白蛋白的变化 [35] ，因此NPAR被发现是比单独应用中性粒细胞百分比或白蛋白更好的预测因子，这与Wang [36] 等所得到的结论一致。但目前尚无研究进一步探讨NPAR与PEW相关性。因此，早期预测及诊断PEW仍是提供早期有效干预及改善MHD患者预后的关键。

本研究首次探讨了MHD患者NPAR与PEW的发病的相关性。Logistic回归分析显示，NPAR与MHD患者PEW的发生有关，且PEW的发生率随NPAR升高而升高。ROC曲线显示，当NPAR ≥ 1.704，NPAR对PEW的诊断具有预测价值。同时在本研究中利用ROC曲线分析C反应蛋白对PEW预测价值，结果显示C反应蛋白对PEW预测无统计学意义(P = 0.84)，这也能进一步提示本研究中NPAR预测价值更优于C反应蛋白。

通常在PEW的评估指标中血前白蛋白、C反应蛋白是常规的指标。Sacha等 [37] 的研究显示，脓毒症患者中高NPAR与30天、90天、1年全因病死率、住院时间及ICU住院时间相关，NPAR与C反应蛋白正相关。在本研究中，按NPAR三分位分组后，Q3组C反应蛋白水平与较其余两组较高，进一步行Spearman相关分析，MHD患者的NPAR与C反应蛋白(r_s = 0.22, P < 0.05)呈正相关。这一结果与既往的文献报道相一致，这也提示NPAR可能作为MHD患者PEW评估的指标。

5. 结论

如上所示，我们的结果表明，NPAR与MHD患者的PEW发病有关，对PEW的发病有预测价值。这一结果有助于为PEW综合评估和早期诊断提高新的临床思路。首先，本研究是一项单中心的横断面研究。虽然ROC曲线分析显示NPAR对MHD患者的PEW有一定的预测价值(P < 0.001)，但曲线下面积只有0.64，NPAR的敏感性和特异性分别为62.3%、65.1%，因此仍需要进一步扩大样本量，同时进行前瞻性临床研究探NPAR、动态变化与PEW的相关性，进一步验证NPAR对PEW的预测价值。

NOTES

^*通讯作者。