早发性卵巢功能不全患者常见的自身免疫性疾病

Common Autoimmune Disease in Patients with Premature Ovarian Insufficiency

摘要: 早发性卵巢功能不全(POI)是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为：月经异常、卵泡刺激素水平升高(>25 IU/L)、雌激素水平波动性下降。临床症状是由雌激素缺乏引起的，表现为月经频发或稀发、经量减少、闭经、潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、情绪和认知功能改变、心血管症状，不孕、不育等。40岁前发生POI的风险为1%~5%。大多数POI的原因仍不明确。然而，据估计约4%~30%的病例是自身免疫起源。由于卵巢是自身免疫攻击的常见靶点，应始终考虑POI的自身免疫病因，特别是在存在抗卵母细胞抗体(AOAs)、自身免疫性疾病或活检中淋巴细胞性卵巢炎的情况下。POI可单独发生，但通常与其他自身免疫性疾病有关。合并甲状腺疾病如甲状腺功能减退、桥本甲状腺炎是最常见的。肾上腺自身免疫性疾病是与POI相关的第二大常见疾病。在患有糖尿病的女性中，POI的发病率约为2.5%。此外，自身免疫性相关的POI也可作为自身免疫性多腺综合征(APS)的一部分出现，这是一种自身免疫性活动导致特定内分泌器官损伤的情况。在其最常见的表现(3型)中，APS与Hashomoto型甲状腺抗体相关，其患病率为10%~40%。21 Addison氏病(AD)中的抗体可与APS-2相关。

Abstract: Premature ovarian insufficiency (POI) refers to the loss of ovarian dysfunction before the age of 40 among women, mainly manifested as abnormal menstruation, increased follicular hormone levels (>25 IU/L), and decreased fluctuation of estrogen levels. Clinical symptoms are caused by estrogen deficiency, manifested as frequent or sparse menstruation, reduced menstrual volume, amenorrhea, hot flashes, sweating, dryness and burning in the reproductive tract, decreased libido, osteoporosis, emotional and cognitive function changes, cardiovascular symptoms, infertility, infertility, etc. The risk of a POI before age 40 is 1%~5%. The reasons for most POI remain unclear. However, it is estimated that about 4%~30% of the cases are of autoimmune origin. As the ovary is a common target of autoimmune attack, the autoimmune etiology of POI should always be considered, especially in the presence of anti-oocyte antibodies (AOAs), autoimmune diseases, or lymphocytic ovariitis in biopsy. POI may occur alone, but is often associated with other autoimmune diseases. Combined thyroid diseases such as hypothyroidism and Hashimoto’s thyroiditis are the most common. Adrenal autoimmune disease is the second most common disease associated with POI. In women with diabetes, the incidence of POI is about 2.5%. In addition, autoimmune-related POI can also occur as part of the autoimmune polyglandular syndrome (APS), a condition in which autoimmune activity leads to damage to specific endocrine organs. In its most common presentation (type 3), APS is associated with type Hashomoto thyroid antibodies, with a prevalence of 10%~40%. 21 Antibodies in Addison’s disease (AD) can be associated with APS-2.

1. 早发性卵巢功能不全(POI)定义

POI以前被称为卵巢早衰或早绝经，定义为40岁以前出现卵巢功能减退。它与低雌激素血症和残余卵泡的丢失有关，从而导致月经异常、不孕症和与健康相关的生活质量的下降 [1] [2] 。POI的诊断是基于欧洲人类生殖和胚胎学学会(ESHRE)的标准，包括：闭经或月经少经至少4个月，卵泡刺激激素(FSH)水平 > 25 IU/I，至少4周 [1] 。

白人妇女的平均绝经年龄约为51岁。在45岁之前的更年期被认为是早绝经，约占5%的女性。在围绝经期，每个卵巢的卵泡数量从500~600万(产前)减少到约1000个。卵质量差与卵泡数量 [3] 的急剧下降有关。

40岁前发生POI的风险约为1%~5%，其患病率随年龄而异。18~25岁的患病率为1:10,000，25~30岁为1:1000，35~40岁的为1:100 [3] [4] 。POI的发生也取决于种族，其中白种人、非裔美国人和西班牙裔女性的发病率最高 [5] 。原发性闭经女性POI发生率为10%~28%，而继发性闭经女性POI发生率为4%~18%。POI是一种异质性疾病，通常仍未被诊断。大多数已知的致病因素是遗传性、医源性、感染性或自身免疫性 [6] 。

POI的临床症状主要是雌激素缺乏的结果，可能包括闭经、少月经、血管舒缩不稳定(潮热、盗汗)、睡眠障碍、外阴阴道萎缩、尿频改变和反复感染、易怒和情绪不稳定等情绪障碍。其他激素失衡，如雄激素不足也对POI的症状也有显著影响。雄激素缺乏表现为性欲低、性交困难和缺乏能量 [4] 。受POI影响的女性患心血管疾病、痴呆、认知能力下降、帕金森病和骨质疏松症的风险也会增加 [2] 。他们经常需要心理咨询来解决与诊断相关的问题，如不孕症、自尊心的降低、焦虑和抑郁率的增加 [2] [3] 。

为了避免雌激素缺乏的长期后果，建议激素替代疗法 [1] 。此外应鼓励患有POI的妇女保持积极的生活方式，避免吸烟或戒烟，并保持适当的体重，以帮助改善低雌激素血症的不良影响 [1] [2] 。

POI的临床病程通常包括间歇性和不可预测的卵巢功能，高达50%的患者甚至在诊断后数年内仍可见。大约20%的女性发生间歇性自发性排卵，其频率随着时间的推移而下降。5%~10%的患者能够怀孕并携带妊娠至分娩 [6] 。

2. POI的原因

导致POI的原因多种多样。潜在的病因可细分为不同的组：特发性、遗传学、自身免疫性；医源性和环境性。在大多数病例中，POI的原因仍不清楚 [7] 。据报道，特发性病例在POI患者中高达74%~90%。

遗传在多大程度上在POI发展中的作用尚不清楚。有研究提示：约7%的病例是纯基因诱导的 [8] 。我们的大部分理解都是从X染色体异常和在卵巢发育不良中的作用中推断出来的。具有Turner综合征(45, X0)、X三体(47, XXX)和X四体(48, XXXX)的女性POI被广泛观察到 [9] 。许多遗传畸变与POI相关，包括X染色体上的基因(如骨形态发生蛋白15 (BMP15)、孕酮受体膜成分I (PGRMC I)、脆性智力迟钝I (FMR I)、雄激素受体(AR)和卵巢早衰IB (POFIB)。它也与异常有关，也在常染色体染色体上观察到，如生长分化因子9 (GDF9)、卵泡发生特异性b HLH转录因子(FIGLA)、新卵巢同源盒基因(NOBOX)、雌激素受体1 (ESR1)、FSH受体(FSHR)。需要更多的研究来查明POI的发生与遗传因素之间的联系。

据估计，自身免疫性相关疾病可导致4%~30%的POI病例出现 [10] 。最密切相关的组是甲状腺相关障碍，如甲状腺功能减退、桥本甲状腺炎 [11] 。继甲状腺疾病之后，第二种最常见的自身免疫性疾病是与肾上腺相关的疾病。根据文献，高达10%~20%的艾迪生氏病患者会发展为POI。POI还与许多其他疾病相关，包括类风湿性关节炎、克罗恩病、重症肌无力、系统性红斑狼疮和多发性硬化症 [12] 。

不幸的是，医源性POI经常在接受恶性肿瘤治疗的患者中被观察到。儿童时期和青少年时期的癌症患者在晚年发展为POI的风险更高。这一组的POI最常是卵巢手术、化疗和/或盆腔放疗的结果。在接受化疗的患者中，卵巢损害在很大程度上取决于治疗期间患者的年龄、所接受的化疗药物、治疗的剂量和持续时间 [13] 。青春期前患者对化疗的这些作用表现出相对耐药性。最后发现POI的一部分是由环境因素引起的。最常见的相关环境因素被发现是吸烟，并是未来POI的重要危险因素 [14] 。有趣的是，在文献中POI和复发性病毒感染的发生率之间有充分的相关性 [14] 。

3. POI相关的自身免疫性疾病

3.1. 甲状腺自身免疫

自20世纪50年代以来，研究人员已经注意到卵巢功能不全与自身免疫性疾病有关。甲状腺自身免疫和POI之间的第一个联系是在1972年，当时De Moraes Ruehsen首次在一名POI患者中发现了抗TgAb抗体。甲状腺自身免疫性疾病，最常见的是桥本氏甲状腺炎。关于与POI相关的个体自身免疫性疾病患病率的数据是不一致的。一些出版物认为自身免疫性甲状腺炎是与POI相关的最常见的自身免疫性疾病，而另一些出版物则认为艾迪森氏病是最常见的。

在一项关于POI与自身免疫性甲状腺炎之间关系的初步研究中发现，在50例POI患者中，18%有自身免疫性甲状腺疾病的临床证据，10%有血清转化的甲状腺自身抗体 [15] 。在另一项研究中，Goswami R等人发现，24.1%的POI患者的TPO抗体呈阳性，而健康对照组为9% (这具有统计学意义)。同样，POI患者的临床甲状腺功能障碍的发生率(20.6%)明显高于对照组 [16] 。然而，必须强调的是根据美国国家健康和营养检查调查，TPO抗体和TgAb抗体分别存在于14.6%和13.8%的无病妇女中 [17] 。

POI患者的卵巢储备减少。一个众所周知的和常用的卵巢储备标记物是AMH。Osuka S等人发现，TPOAb或TgAb阳性女性与抗体双阴性女性的血清AMH水平没有显著差异。此外，血清AMH水平与TgAb或TPOAb的浓度无显著相关性。另一方面，对于TPOAb或TgAb阳性的患者，血清AMH与TSH水平呈负相关。这提示甲状腺功能障碍可能加重卵巢储备的下降 [18] 。

ESHRE指南强调了在每一位POI女性中筛查甲状腺抗体(TPO-Ab)的必要性。如果发现患者TPOAb阳性，应每年进行TSH随访。然而，当POI妇女最初为阴性时 [1] ，是否应监测定期血清TPOAb滴度和/或TSH，目前尚无共识。

此外，所有希望怀孕的患者均应接受甲状腺功能测试，并根据需要接受适当治疗。这是由于甲状腺功能障碍对胎儿神经认知发育的有害影响 [1] 。

3.2. 肾上腺自身免疫

早发性卵巢功能不全也可能与肾上腺疾病有关。它是由交叉反应的自身抗体的存在和它们对负责类固醇产生的细胞的反应(类固醇细胞自身抗体；SCA)在不同的系统 [19] 。SCAs被归类为多克隆免疫红蛋白，属于IgG类。根据Bakalov等人的研究认为大约10%~20%的诊断为艾迪森氏病的女性患有POI [20] 。另一方面，2.5%~20.0%的POI女性表现出肾上腺自身免疫性的一些症状 [21] 。La Marca等人的发现约5%的POI女性的SCA滴度呈阳性 [22] 。

一般来说，POI会出现在临床肾上腺受累开始之前。在某些情况下，POI可能发生在艾迪森氏发病前的8~14年 [23] 。De Bellis等人研究了33名40岁以下的年轻女性 [15] ，她们从1993年至2004年被诊断为亚临床–临床自身免疫性艾迪森氏病的女性。本研究中的每位患者在入组时月经周期正常，并随访10年。

我们评估了SCA滴度、卵巢功能和卵巢储备的长期、时间相关的变化。作者的结论是早期升高的SCA滴度可靠地预测了自身免疫性POI的后续发展，因此具有重要的临床价值。偶尔诊断时间线会反转。肾上腺功能不全可发展在高达50%的女性肾上腺自身免疫性 [24] 。由于这是一种严重且往往危及生命的情况，保持一个较低的怀疑门槛是非常重要的，并且对公认的POI患者进行适当的肾上腺筛查和检查是非常重要的。对于那些计划使用辅助生殖方法怀孕的患者，监测肾上腺功能尤为重要。在患有艾迪森氏病的女性中，SCA滴度可作为预测POI发展和风险分层的标志物 [25] 。

3.3. APS和相关的POI

自身免疫性多内分泌综合征有四种类型：APS I~IV型，其特征是对两个或多个内分泌器官的自身免疫。自身免疫性卵巢炎与APS1型和2型相关，占2%~10%的POI病例。

自身免疫性多腺综合征1型(APS-1)，也被称为自身免疫性多内分泌病–念珠菌病–外胚层营养不良/发育不良(APECED)，是由位于21号染色体上的自身免疫性调节基因(AIRE)突变引起的。它编码一种在胸腺中具有重要意义的核转录因子，可能参与调节性T细胞的选择和生成。它还能调节T细胞攻击时的自我耐受性 [11] 。据统计45%~60%的AIRE突变的女性会发展为POI [23] 。APS-1主要表现为原发性肾上腺功能不全、粘膜皮肤念珠菌病和甲状旁腺功能减退。然而它也可能与多种其他疾病有关。

APSII型是一种常染色体显性疾病，使其比ASP-I更为普遍。主要表现为艾迪生氏病和甲状腺自身免疫或1型糖尿病。在APS-II患者中，10%~25%将继续发展为POI [26] 。

自身免疫性多腺综合征3型(APS-3)的特征是在没有肾上腺功能不全的情况下，发生自身免疫性甲状腺炎并伴有其他器官(非卵巢特异性)自身免疫性疾病。Szlendak-Sauer等人观察到在诊断为APS-III的POI患者中，有33.7%的POI患者出现了自身免疫性甲状腺疾病 [27] 。当APS-4与任何其他自身免疫性疾病相关时，排除APS-1、-2或-3时诊断为APS-4 [27] 。

与APS相关的POI的患病率因每种APS类型而异。APS-1患者的发病率最高(>40%)，其次是APS-4患者(30%)，APS-2患者的发病率最低(16%) [11] 。

在同时存在艾迪森氏病和POI的患者中，艾迪森氏病的发展往往先于POI。在APS-1和APS-4中也观察到类似的模式。这些发现强调了StCA抗体检测在诊断为APS-1和APS-4的患者中的可能优势。这种检测应该有助于对POI的风险进行分层这些患者的发展为 [11] 。在大多数出现POI的APS-1患者中(11例；84.6%)中检测到StCA抗体 [27] 。

自身免疫性多腺综合征中卵巢和肾上腺衰竭的一致性强调了需要评估所有POI受试者的肾上腺自身免疫和肾上腺功能不全的证据，即使没有APSI或II型特征。肾上腺抗体(ACAs和/或CYP21抗体)的存在预示着100%的<16岁儿童的未来临床肾上腺衰竭，因此应该在任何POI青少年中进行测量 [28] 。

3.4. 甲状旁腺功能减退合并I型糖尿病罕见并存

甲状旁腺功能减退与POI以及其他内分泌疾病有关，如真菌炎、自身免疫性肾上腺功能不全、1型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、乳糜泻、炎症性肠病、肾小球肾炎、干燥综合征和重症肌无力 [29] 。

Bano G等人描述了一例甲状旁腺功能减退与POI相关的病例。这种甲状旁腺功能减退的发病机制与G蛋白偶联的FSH和LH受体的缺陷有关。由于g蛋白刺激的受体大量，甲状旁腺功能减退伴有POI [30] 。该研究描述了一项PHPT和POI的专利，其结果是46X, t(X; 2) (q22; p13)的平衡相互易位。PHPT很可能是2号染色体参与的结果 [31] 。在本例中患者表现为纠正后的血清钙升高和血清甲状旁腺激素浓度升高以及其他临床症状。

根据现有文献报道，POI患者中1型糖尿病的患病率估计为2.5% [32] 。I型糖尿病通常在出现POI症状之前就被诊断出来，然而目前还没有重要的数据表明需要对POI患者的伴随糖尿病进行常规筛查 [1] 。

文献报道了糖尿病与POI相关的研究。Kulaksizoglu等人进行了一项研究，其中43名POI女性(其中)糖耐量和胰岛素水平测试。与对照组相比，被诊断为POI的女性血糖和胰岛素水平更高，铜水平更高，维生素D和HOMA-IR水平更低，作者认为“糖尿病的传统危险因素” [33] 。这些结果在另一项研究中得到了证实，作者比较了POI患者与对照组的糖尿病患病率，得出了类似的结论 [34] 。

4. 关于其他自身免疫性疾病对POI患者的筛查

抗苗勒管激素(AMH)被认为是治疗其他自身免疫性疾病患者的识别和评估POI发生风险的可靠工具。无论自身免疫性甲状腺炎患者的血清FSH、雌二醇水平如何，或抑制素B水平水平如何，AMH均降低 [3] 。

ESHRE建议在每例POI病例中常规筛查甲状腺自身抗体和21种oh-抗体/ACAs。一些研究表明，使用ACTH刺激试验而不是仅使用早晨的肾上腺皮质醇水平来证实肾上腺皮质醇水平不全 [35] 。由于卵巢组织中潜在的自身抗原的多样性，不建议筛查抗卵母细胞抗体。此外，在文献中，POI患者中AOA的患病率差异很大。桥本和艾迪森氏病以外的筛查不是常规的 [1] 。然而患者和临床医生应意识到POI中自身免疫性过程的高风险，并对自身免疫性疾病的体征和临床发展保持警惕，以便早期诊断和治疗。

5. 结论

40岁前发生POI的风险为1%~5%。大多数POI的原因仍不明确，然而，我们假设自身免疫过程占病例的4%~30%。卵巢是自身免疫性攻击的常见靶点，在存在抗卵母细胞抗体(AOAs)、自身免疫性疾病或淋巴细胞性卵巢炎时，应考虑POI的自身免疫性病因。

POI可以被分离出来，但通常与其他自身免疫性疾病有关。当发现或怀疑POI时，必须考虑其他自身免疫性病理，并应实施适当的筛查。