非酒精性脂肪性肝病发病机制及治疗方案研究进展

Research Progress on the Pathogenesis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

摘要: 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括广泛的病理，从非酒精性脂肪肝(NAFL)，其特征是没有炎症的简单脂肪变性，到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其特征是肝脏脂肪变性伴有炎症和肝细胞气球形成，可导致晚期纤维化，肝硬化和肝细胞癌。饮食和生活方式的改变被认为是非药物治疗策略；然而，由于NAFLD发病机制复杂，目前的药物治疗主要以致病因素、发病机制的关键环节以及相关的代谢紊乱为靶点。仍然缺乏特定的药物。在临床研究中，常见的NAFLD治疗包括调节葡萄糖和脂质代谢以保护肝脏和抗炎。基于肝肠轴、靶向肠道菌群的NAFLD治疗正在逐步涌现，各种新的代谢调节药物也在临床开发中。因此，本文综述了近年来NAFLD治疗的研究进展。

Abstract: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) encompasses a wide range of pathologies, from nonalcoholic fatty liver disease (NAFL), which is characterized by simple steatosis without inflammation, to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), which is characterized by hepatic steatosis with inflammation and hepatocyte balloon formation, which can lead to advanced fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Dietary and lifestyle changes are considered nonpharmacological treatment strategies; however, due to the complex pathogenesis of NAFLD, current drug treatments mainly target pathogenic factors, key links in the pathogenesis, and related metabolic disorders. There is still a lack of specific medications. In clinical studies, common NAFLD treatments include modulation of glucose and lipid metabolism to protect the liver and anti-inflammatory. NAFLD treatments based on the hepatoenteropathic axis and targeting the intestinal microbiota are gradually emerging, and various new metabolic modulation drugs are also in clinical development. Therefore, this article reviews the research progress in the treatment of NAFLD in recent years.

1. 非酒精性脂肪性肝病

1.1. NAFLD的病理生理机制

NAFLD的病理生理学是复杂和异质的，许多不同的因素参与诱导肝脏代谢相关变化。营养物质的过度消耗会导致胃肠道生态失调；此外，微生物相关分子模式通过门静脉易位到肝脏，并通过增加肠道屏障的通透性进入体循环，可以诱导肝脏中的促炎反应 [1] 。有临床研究证明肠道菌群中炎症小体缺乏相关的变化通过小鼠TLR4和TLR9激动剂的门静脉内流导致肝脏脂肪变性和炎症，导致肝脏TNF-α表达和炎症增强，这在肝脂肪变性小鼠模型中尤为严重 [2] 。另一方面，某些饮食成分也可以直接触发肝组织中的相关疾病机制 [3] 。

1.1.1. 脂毒性

具有脂毒性功能的化合物是游离胆固醇，游离胆固醇可以通过与YAP-TAZ相互作用来驱动无菌炎症，在人类NAFLD患者的肝组织和NAFLD模型的鼠肝中也显着增加 [4] 。此外，由GCKIII亚家族MST20、MST3和STK4组成的STE25型激酶装饰肝内脂质液滴，最近已成为NAFLD启动和发展的关键调节因子 [5] ，这三种蛋白质似乎抑制β氧化，从而驱动氧化应激，这是NAFLD脂毒性的关键病理机制。

1.1.2. 影响NAFLD的饮食成分

果糖是NAFLD发展和进展的关键参与者。果糖通过甜味饮料和加工食品从饮食中提取。果糖通过醛缩酶B和酮激酶作用增强脂肪酸合成的可用底物以及激活转录因子(如甾醇调节元件结合蛋白1c (SREBP1c)等)来增加脂肪生成 [6] 。最近一项针对儿科和青少年NAFLD患者的小型研究描述，NAFLD和NASH患者的总卡路里、脂肪和碳水化合物摄入量相似；然而，NASH患者的果糖、糖、蔗糖和葡萄糖的总摄入量较高 [7] 。

1.1.3. 肠道菌群和NAFLD

肠道微生物群是一个复杂的群落，以共生方式存在于人体胃肠道中，维持人体消化系统的3种重要生理功能，即消化、代谢和保护。在最近的一项meta分析中，总结了14项针对成人和儿科患者的研究，与健康对照组相比，NAFLD患者的肠道通透性增加 [8] 。在NAFLD的发生和发展过程中，由于各种刺激引起的肠粘膜屏障破坏，大量肠道细菌代谢产物，细菌成分和其他危害物通过门静脉进入肝脏，肠道通透性增加 [9] 。这些攻击可以通过升高炎症、氧化应激和脂质积累来进一步加速肝损伤和纤维化。

1.1.4. 胰岛素抵抗(IR)

术语“胰岛素抵抗(insulin-resistance, IR)”通常用于描述骨骼肌中胰岛素介导的葡萄糖摄取。IR是NAFLD病理生理学的主要参与者之一，肝脏中IR的一个重要驱动因素是炎症，因为仅在肝细胞中表达核因子kappa-B激酶亚基β (IKK-β)的组成活性抑制剂的小鼠发生肝IR，而肝细胞中缺乏IKK-β的小鼠在高脂肪饮食后受到保护，免受肝IR的侵害，而它们在肌肉和脂肪中产生IR [10] 。IKK-β被氧化应激激活，具有肝脏特异性组成型活性IKKβ的转基因小鼠出现胰岛素抵抗，并显示肝细胞因子(如IL-1和TNF-α)分泌升高，这些数据表明，肝脏IKKβ介导高脂质诱导的胰岛素抵抗和炎症，并在NAFLD患者中升高 [11] 。此外，IKK-β也可以被促炎细胞因子如TNF激活，这些细胞因子在NAFLD患者中升高 [12] 。由于NAFLD在T2DM患者中极为常见，IR似乎也是NAFLD治疗调节的一个有吸引力的靶标。

2. NAFLD治疗方案

2.1. 非药物治疗措施

2.1.1. 饮食干预

严格限制总热量、诱发酮症或减少游离糖摄入量和限制碳水化合物消耗可以增强肝脏保护，从而使饮食干预成为治疗NAFLD的有希望的策略。热量限制(CR)是NAFLD最常见的饮食干预治疗策略 [13] 。

2.1.2. 运动干预

除了饮食干预外，运动还可以改善葡萄糖和脂质代谢紊乱和降低LFC，是治疗代谢相关疾病的有效方法。定期运动可以有效治疗非肥胖和肥胖患者的NAFLD，并且在临床实践中，阻力运动和有氧运动的结合已被证明更加合理和有效 [14] 。例如，阻力运动相对安全，可以有效改善NAFLD患者的代谢状态。为期12周的阻力运动，包括俯卧撑和深蹲，可以帮助预防NAFLD的进展。有氧运动也显示出类似的效果。12周的有氧运动干预可以改善肝纤维化。此外，高强度间歇(HII)运动12周可以降低NAFLD患者的血糖含量和腰围。单独设计的八周锻炼计划可以减少肝脏脂肪变性，炎症标志物的水平，包括超敏C反应蛋白(hs-CRP)和铁蛋白，并减少纤维化 [15] 。

2.2. 药物治疗

2.2.1. T2DM药物

虽然NAFLD的确切发病机制尚不清楚，但IR在NAFLD的发展中起着关键作用。2型糖尿病患者中NAFLD的患病率很高；它与肥胖，高糖化血红蛋白，高脂血症和高丙氨酸氨基转移酶(hyper-ALT)密切相关 [16] 。因此，抗糖尿病药物常用于2型糖尿病NAFLD患者的临床治疗。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂GLP-1是一种响应食物摄入从前肠释放的肠道激素，可以刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌。GLP-1RAs，如利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽等，是新型的抗糖尿病药。研究表明，这些药物可以减轻T2DM患者的体重，改善IR，提高肝酶水平，降低LFC；这可能有益于NAFLD/NASH患者的治疗 [17] 。因此，这些药物近年来经常用于NAFLD的临床研究。

钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂：SGLT2i是一种新型的口服降糖药，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，从而降低血糖水平。回顾性分析发现，SGLT2i可以改善T2DM患者的脂肪变性和纤维化，因此，它们可能对NAFLD患者有益 [18] 。日本研究人员对六名患有NAFLD的T2DM患者进行了一项为期五年的随访研究，结果显示三名患者在SGLT2i治疗后肝脏组织学有所改善。韩国研究人员进行的一项为期18个月的随机研究表明，在T2DM患者的常见抗糖治疗中添加SGLT2i可以更好地减少脂肪含量并提高肝酶水平。一项总结了10项临床试验的荟萃分析表明，SGLT2i药物治疗可以改善亚洲2型糖尿病NAFLD患者的LFC、肝酶水平、BMI、炎症标志物等。同样，另一项系统评价也证实了SGLT2i对LFC和肝酶水平的改善作用。

2.2.2. 降脂药物

他汀类药物是临床常见的降脂药物，可以通过阻断3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶来抑制胆固醇合成。NAFLD患者的血脂异常典型特征为甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，肝胆固醇的沉积也有助于NAFLD的进展 [19] 。Kim等人的一项荟萃分析表明，他汀类药物可以降低肝硬化患者肝硬化失代偿和死亡的风险，而在非肝硬化患者中，他汀类药物与发生肝硬化或纤维化进展的风险没有显着相关性。一项为期四年的研究报告称，以20 mg的剂量给予阿托伐他汀与维生素联合使用可以有效地将NAFLD患者发生肝脂肪变性的几率降低71%。同样，以5 mg/d的剂量口服瑞舒伐他汀24周也可以减少患者的LFC。

2.2.3. 抗高血压药物

在早期NAFLD患者和NAFLD的动物模型中观察到肝内血管阻力增加(120, 121)，导致组织缺氧并引发疾病进展。肝血管对血管收缩剂反应强烈。临床上，NAFLD与患者胸前高血压有关，血压升高与患者脂肪肝疾病和纤维化的进展有关。因此，血管收缩拮抗剂可用于治疗NAFLD [20] 。

2.2.4. 保肝药

UDCA是人体内的一种内源性合成胆汁酸，具有抗氧化和抗炎作用，可预防肥胖相关疾病进展中的线粒体功能障碍。在一些早期临床试验中，UDCA在NAFLD/NASH患者中没有显示出太大的疗效。然而，它的肝脏保护作用已经得到证实；因此，关于UDCA的动物和临床研究都没有停止。在ob/ob小鼠中，UDCA可以调节白色脂肪组织中的肝能量稳态和巨噬细胞极化。Ratziu等人的一项随机对照试验表明，高剂量(28~35 mg /kg/d) UDCA治疗12个月可以降低NASH患者的肝脏转氨酶水平，并改善血糖控制和IR。此外，UDCA具有良好的安全性，肝功能没有恶化，主要的不良反应是腹部不适和腹泻。Nadinskaia等人的一项研究根据饮食和运动的变化补充了15 mg/kg/d的UDCA。在前三个月，NAFLD患者表现出肝酶水平正常化，脂质谱和脂肪肝变性改善，六个月的治疗有利于降低CVD风险 [21] 。

2.2.5. 益生菌/益生元/合生元

近年来，靶向肠道微生物一直是NAFLD治疗的热门话题。肠道微生物群可能通过释放脂多糖(LPS)，增加乙醇产量以及激活管腔上皮细胞和肝巨噬细胞中的炎性细胞因子在NASH的发病机制中发挥作用。此外，肠道微生物群还可以通过增加胆碱和胆汁酸的代谢以及在细菌发酵过程中产生SCFA(乙酸盐，丙酸盐和丁酸盐)来影响NAFLD的发展。此外，肠道生态失调，例如LPS和SCFAs和神经酰胺纤维化的异常释放，通过增加损伤相关分子模式(DAMPs)和病原体相关分子模式(PAMPs)的释放来诱导肝脏炎症和肝脏炎症。在小鼠的肠道中，丁酸盐水平的降低和细菌LPS易位的增加可能有助于NAFLD和IR。然而，其在临床应用中的有效性尚未得到探索。一般来说，肠道微生态疾病在慢性肝病中很普遍，并且在各种病因引起的肝硬化的发生和发展中起着重要作用。益生菌，益生元，合生元，粪便微生物群移植(FMT)等越来越多地出现在临床试验中，作为常见的肠道微生态调节方法 [22] 。

2.2.6. 过氧化物酶体增殖激活受体激动剂

PPAR激动剂可以帮助改善血糖和血脂水平(脂肪和胆固醇)。除了上述T2DM药物吡格列酮外，目前正在开发许多PPAR激动剂。Saroglitazar是一种PPRA-α/γ双重激动剂，可以调节葡萄糖和脂质代谢，目前在印度被批准为NAFLD治疗药物 [23] 。印度学者的一项研究表明，Saroglitazar可以显着改善高脂肪饮食诱导的NASH雄性Wistar大鼠的肝脂肪变性。总之，这些药物的整体安全性和耐受性都很好；然而，患者目前面临的轻微不良反应也需要进一步检查。

2.2.7. 甲状腺激素受体β (THR-β)激动剂

THR-β参与各种代谢途径，例如肝脏中的糖脂和胆固醇代谢，也被用作研究和开发NAFLD/NASH新型治疗药物的治疗靶点。Resmetirom (MGL-3196)是一种新型THR-β激动剂，靶向肝脏。用MGL-3196治疗以3 mg/kg/天剂量治疗高脂肪和高糖饮食诱导的肥胖NASH小鼠可以显着降低肝脏重量，肝脂肪变性，血浆ALT活性，肝脏和血浆胆固醇以及血糖。Harrison团队进行的一项为期36周的随机，双盲，安慰剂对照，多中心II期临床试验显示，口服12 mg/天的MGL-36进行80周和3196周后，NASH患者的肝脏脂肪含量显着降低 [24] 。

2.2.8. 成纤维细胞生长因子类似物

FGF19和FGF21是新型内分泌信使，可调节能量稳态的多个方面，例如脂质和碳水化合物代谢。他们的类似物最初是为了改善T2DM患者的高血糖而开发的；然而，在人体试验中，它们对脂质代谢的稳健、一致和持久的影响逐渐将其临床重点转向用于NASH治疗。因此，它们现在被认为是可信和有前途的新型NAFLD/NASH治疗药物 [25] 。在一项随机，双盲，安慰剂对照的II期临床研究中，用3或6 mg/天的Aldafermin (NGM282) (肠道激素FGF19的工程类似物)治疗NASH患者，降低了肝脏脂肪含量，具有良好的安全性 [26] 。

2.2.9. TVB2640

TVB2640是一种新型脂肪酶合成抑制剂，可以减少男性肝脏脂肪合成。一项IIa期临床试验表明，以2640/25 mg/天的剂量治疗TVB50患者12周可显着降低肝脏脂肪含量，并以剂量依赖性方式改善肝脏生化，炎症和纤维化的生物标志物。A3腺苷受体(A3AR)激动剂Namodenoson在最近的II期临床试验中也显示出有希望的结果，通过改善NASH的肝功能/病理学 [27] 。

3. 总结与展望

NAFLD是一种多系统代谢性疾病，通常伴有T2DM和MS，它们共同促进疾病进展。NAFLD的发病率每年都在增加，并且在世界范围内流行，而其发病机制尚未完全了解。深入了解NAFLD的发病机制可能会有所帮助。寻找药物，不仅可以改善代谢紊乱，还可以在不久的将来减少肝脏炎症和纤维化。生活方式干预是一种重要的基本治疗方法。调节糖脂代谢仍然是NAFLD治疗的重点。靶向肠道微生物群治疗NAFLD的研究也在深化。此外，以PPAR激动剂、FXR激动剂、THR-β激动剂为代表的各种新型代谢药物也在开发中，处于临床试验阶段。本文综述了近年来NAFLD的发病机制及治疗方案的研究进展，希望能为NAFLD患者的防治提供参考。