淋巴瘤相关噬血细胞综合征的诊疗进展

Progress in Diagnosis and Treatment of Lymphoma-Associated Hemophagocytic Syndrome

摘要: 噬血细胞综合征(Hemophagocytic Syndrome, HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(Hemphagocytic Lymphohistiocytosis, HLH)是一种由于原发性或继发性免疫异常导致的一类罕见但致命的过度炎症反应综合征，主要症状包括长期发热、血细胞减少、肝脾肿大。淋巴瘤相关噬血细胞综合征(Lymphoma Associated Hemophagocytic Syndrome, LAHS)患者多数病情危重、误诊率、延诊率和死亡率较高，本文就LAHS诊断及治疗等方面进行综述，旨在提高对LAHS的认识，指导临床治疗。

Abstract: Hemophagocytic syndrome (HPS), also known as hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), is a rare but fatal excessive inflammatory response syndrome caused by primary or secondary immune abnormalities. The main symptoms include long-term fever, cytopenia and hepatosplenomegaly. Most patients with lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS) are in critical condition, with high misdiagnosis rate, delayed diagnosis rate and mortality rate, this article reviews the diagnosis and treatment of LAHS in order to improve the understanding of LAHS and guide clinical treatment.

1. 引言

噬血细胞综合征是一种由于原发性或继发性免疫异常导致的细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞过度活化，并刺激巨噬细胞活化，分泌大量炎性细胞因子而引起的炎症反应，作为一种疾病自1952年被首次命名 [1] 。根据病因HLH分为原发性(Primary HLH, pHLH)和继发性(Secondary HLH, sHLH)两类，特定基因突变对pHLH的诊断至关重要，研究发现HLH相关基因突变频率因国家而异，总体来说UNC13D和PRF1的突变发生率最高 [2] 。而sHLH缺乏潜在的基因突变，主要的触发因素主要有感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物、移植等，可发生在任何年龄，且比pHLH更为常见。恶性相关HLH (Malignancy-Associated HLH, M-HLH)是成人中最常见的sHLH类型 [3] ，肿瘤细胞作为抗原刺激机体以及肿瘤细胞过度分泌促炎性因子，或者在肿瘤的定向治疗，例如造血干细胞移植(HSCT)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗、免疫检查点抑制(ICI)治疗过程中进一步导致T细胞功能障碍和免疫稳态失衡，降低患者触发HLH的阈值。成人M-HLH患者中又以患淋巴瘤最常见。LAHS常常起病隐匿，临床表现复杂，常伴有多脏器受损的表现，病情凶险，进展迅速，死亡率高，中位生存期常常不到2个月 [4] [5] ，早期对LAHS的识别和治疗仍面临着极大的挑战，需要进一步探索。

2. LAHS的诊断

LAHS的总生存率很低，中位生存时间仅43天，LAHS的诊断、治疗的延迟与不良预后密切相关，诊断时间 > 20天的LAHS的总生存率明显降低 [4] 。对于LAHS国际上仍没有公认的诊断标准，因此目前认为在具有明确病理诊断的淋巴瘤基础上，除外pHLH，符合HLH-2004诊断标准时LAHS诊断可以成立 [6] [7] 。近年来，随着医学技术的发展和研究的深入，对LAHS的诊断方法有了新的认识和进展。

LAHS作为一种以细胞因子风暴为特征的疾病，多种细胞因子密切参与其发病过程，过去已有相关研究提出高水平的IL-6和IL-10以及IFN-γ可作为LAHS诊断参考、判断病情以及预后的实验室指标 [8] [9] 。2020年的一项研究通过流式细胞术(FCM)对骨髓淋巴瘤细胞特征性免疫表型进行分析，发现FCM对以HLH为首发临床表现的LAHS具有快速鉴别的优势，对LAHS的诊断敏感度为97.2%，特异度90.5% [10] 。同年另一项研究关注了2016年和2018年的LAHS诊断，结果显示，LAHS患者组中的巨噬细胞上调，强调了激活巨噬细胞活化对LAHS患者的重要性。一种B7家族共刺激分子VSIG4 (V-set and immunoglobulin domain containing 4)能反应巨噬细胞的活化，Yuan等人 [11] 对巨噬细胞特异性产生的血清可溶性VSIG4 (sVSIG4)在LAHS诊断中的作用进行研究，首次证明血清sVSIG4是区分LAHS和不患HLH的淋巴瘤患者的有用标志物，sVSIG4浓度高于2195 pg/ml时，诊断为LAHS的敏感性为94.44%，特异性为94.87%。血清铁蛋白是也是巨噬细胞活化的标志，并通过非经典的融媒体途径分泌到血清中，CD25是一种跨膜蛋白，在活化的T细胞表面上调，并以可溶形式(sCD25)从细胞表面脱落，可以在淋巴瘤和异常免疫激活的情况下升高 [12] ，2022年，ZorefLorenz等人 [13] 提出了优化的HLH炎症指数(OHI: sCD25 > 3900 U/mL和血清铁蛋白大于1000 ng/mL的组合)，可作为提示LAHS发生的工具。此外，还有有研究提出sCD25/血清铁蛋白比值助于鉴别不同淋巴瘤亚型的LAHS [14] 。

Ren Q等人 [15] 提出了LAHS中严重炎症风暴的其他可能性，ANG-4在NK/T-LAHS患者中高表达，可能通过与巨核细胞相互作用促进特异性血小板的产生，通过分泌含有上调的PF4和下调的PDGFs的α-颗粒来促进炎症的发展，因此提出ANG-4、PF4和PDGFs作为诊断NK/T-LAHS的生物标志物的可能性。

直到2022年，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会修订了《淋巴瘤相关噬血综合症诊治中国专家共识》 [7] ，旨在规范和提高我国淋巴病相关疾病的诊治水平。到了2023年，一项研究表明外周血中的淋巴细胞亚群激活剖面可能有助于NK/T-LAHS的诊断，研究者观察到HLADR + NK > 15.9%能更好地区分NK/T-LAHS与无HLH的NKTCL患者和健康供者，这可能是诊断NK/T-LAHS患者的潜在生物标志物 [16] 。

上述这些针对改善LAHS诊断上的研究，可以提示临床医生早期对LAHS的怀疑，提高诊断的准确性，但关于LAHS诊断的正式定义最终都需要大量前瞻性研究的验证。

3. LAHS的预后影响因素

LAHS的预后受多种因素影响，包括诊断时间长、ECOG评分高、黄疸等 [4] [17] 。近年来，许多研究者开始关注LAHS的治疗方法以及其对患者预后的影响。不同亚组的LAHs患者的临床特征和预后因素存在差异，Na Li团队 [18] 回顾性分析了117例LAHS患者的发现T/NK-LAHs比B-LAHs患者更加年轻，发生全血细胞减少、低纤维蛋白原血症、LDH浓度降低和肝功能障碍更加常见，预后更差。

一项研究通过回顾性分析了2018年1月至2021年1月期间确诊的30例成人弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)相关噬血细胞综合征患者的临床资料，探讨了p53和c-Myc表达对预后的影响。结果显示，p53和c-Myc的表达水平可能与患者的炎症反应程度有关，其中p53和c-Myc阳性可能表示患者存在较高的炎症反应。此外，研究还发现，p53和c-Myc阳性组患者的12个月总生存率显著低于p53和(或)c-Myc阴性组。这一结果进一步证实了p53和c-Myc的表达水平对DLBCL相关噬血细胞综合征患者的预后具有重要影响。因此，免疫组织化学法检测p53、c-Myc表达能够预测DLBCL相关噬血细胞综合征患者的预后，特别是对于p53和c-Myc均阳性表达的患者，其预后情况较差 [19] 。同年，Cheng W等人 [20] 提出的ALBI评分[计算公式：(0.66 × log10胆红素) − (0.085 × 白蛋白)]是预测伴有肝损伤NHL-HLH患者短期(30天)和长期(≥1年)生存的较好的预后工具，并且与铁蛋白联合分析可显著提高预测价值。

综上所述，无论是相关实验室指标或是评分系统均能为临床医生提供了重要的参考指标，有助于制定更为个性化的治疗方案，提高患者的生存率。然而，其结论的普遍性和可推广性还需要进一步的研究来验证。

4. LAHS治疗的研究进展

HLH主要特征是高度但无效的免疫反应，并分泌大量细胞因子介导组织损伤，其治疗的核心是抑制过度活化的免疫系统，包括使用免疫调节剂、免疫抑制剂、细胞抑制剂、T细胞和细胞因子抗体 [21] 。然而，由于该疾病的复杂性和多样性，目前尚无特效治疗方法。作为HLH一线治疗的HLH-94、HLH-2004方案在LAHS的中作用存在持续的争论，过去有研究表明，HLH-04相对HLH-94方案并不能显著地改善患者预后 [22] 。依托泊苷作为HLH-94/04方案中的核心药物之一，它通过选择性消融过度活化的T细胞和抑制单核巨噬细胞活化来减少过量的促炎因子的产生，其在HLH中的治疗作用已经得到证实 [23] ，也能作用于淋巴瘤 [24] ，宋悦团队关注依托泊苷在LAHS初始治疗中的价值，统过一项回顾性研究发现无论是HLH导向还是淋巴瘤导向的治疗策略，在初始治疗中使用依托泊苷可以显著改善LAHS患者的预后 [25] 。

4.1. DEP方案

在LAHS的治疗反应率上，DEP方案优于HLH-94方案，这可能与脂质体阿霉素同时作为治疗非霍奇金淋巴瘤的重要药物之一有关 [26] 。近年，一项前瞻性、多中心研究进一步探讨改良DEP方案(第1天脂质体阿霉素35 mg/m²，依托泊苷100 mg/m²；甲泼尼龙第1~3天2 mg/kg，第4~7天0.75 mg/kg，第8~10天0.25 mg/kg，第11~14天0.1 mg/kg)的疗效，该方案增加脂质体阿霉素剂量，减少甲泼尼龙剂量，延长依托泊苷使用时间间隔，进一步肯定了DEP方案对LAHS的诱导治疗是安全有效的 [27] 。

4.2. Ruxolitinib (芦可替尼)

芦可替尼属于JAK1/2的选择性抑制剂，主要通过抑制JAK-STAT1途径抑制细胞因子的过度释放。芦可替尼在小鼠HLH模型中已被证实可以限制CD8^＋ T细胞的扩增，减少促炎因子的产生，但并不影响脱颗粒或细胞毒性，显著缓解HLH的临床和实验室表现，延长了生存期 [28] 。将芦可替尼用于治疗LAHS患者可以也可以提高患者的临床反应率，Zhou L等人 [29] 通过回顾性分析发现LAHS患者中早期接受R-DED (芦可替尼、多柔比星、依托泊苷、地塞米松)治疗方案比单独使用HLH-94方案治疗有更高的有效率(2周有效率83.3% vs 54.8%)和总体生存率(中位数5个月vs 1.5个月)。近期，一项前瞻性研究中观察到Ru-D (芦可替尼联合地塞米松)方案在成人LAHS患者初始治疗中的有效性和安全性，并显著提高了患者短期生存率 [30] ，这可能与使得患者有机会确诊淋巴瘤并过度到淋巴瘤导向的治疗相关，更有效的抗淋巴瘤治疗可能是改善长期生存率的关键策略。

地塞米松的使用是HLH治疗方案中不可或缺的成分，芦可替尼与地塞米松联用有助于恢复HLH的高细胞因子血症所介导的地塞米松耐药，增强地塞米松介导的淋巴毒性作用和减弱其他细胞因子介导的疾病进展 [31] 。另一方面，一项单中心试点试验提出芦可替尼作为依托泊苷和地塞米松的“节约策略” [32] ，联合地塞米松将减轻强化治疗时对依托泊苷的需求，从而减少药物不良反应(例如骨髓抑制)。基于这些研究不难看出芦可替尼将来成为LAHS一线治疗的巨大潜力。

4.3. PD-1单抗

ENKTL通常与EB病毒(EBV)密切相关，在EBV相关的NK/T细胞淋巴瘤(NKTL)患者中，TNF-α、IFN-γ表达增加，激活巨噬细胞并介导细胞因子风暴，导致HLH发生 [33] ，该病死亡率高，缺乏标准的治疗方法。近年一项基于抗PD-1抗体在治疗ENKTL-HLH的多中心回顾性研究，与仅接受抗ENKTL序贯治疗组相比，在联合抗PD-1单抗治疗患者组中观察到更理想的总体缓解率(ORR; 45.5% vs 73.3%)和中位生存期(mOS; 1.5个月vs 5.2个月)，这可能与PD-1单抗对EBV的潜在清除作用以及恢复CD8^＋ T细胞的细胞毒性功能有关 [34] 。

齐达胺(Chidamide; CHI)是一种新型表观遗传调节剂，可增加PD-L1、MHCI/II的表达水平，有助于T细胞识别和PD-1/PD-L1阻断治疗反应。Xu等人 [35] 报告了辛替利单抗联合CHI方案治疗ENKTL-HLH的临床疗效，这种不含化疗药的新策略既能缓解HLH，又能使原发病获益，可能成为ENKTL-HLH患者有希望的治疗选择。目前，针对ENKTL-HLH的治疗疗效和预后并不令人满意，在抗HLH以及淋巴瘤治疗基础上联用抗PD-1单抗可能是可能成为一种新的治疗策略。

4.4. Tocilizumab (托珠单抗)

托珠单抗对CRS的显著疗效让研究者开始关注IL-6阻断对其他急性全身性炎症性疾病的有效性。一些病例回顾观察到在常规治疗基础上运用托珠单抗对sHLH危重患者的有益效果 [36] [37] 。但最近的一项回顾性研究表明，与常规治疗相比，托珠单抗针对sHLH的疗效有限，甚至于感染风险增加相关 [38] 。目前，托珠单抗用于sHLH患者特别是LAHS的安全性和有效性仍需要更多的随机研究进行说明。

5. 总结与展望

在过去的十年中，LAHS的研究取得了显著的进步。从临床特征、预后分析到治疗策略，研究者们已经积累了大量有价值的数据和经验。这些研究不仅揭示了LAHS的复杂性和多样性，也为改善患者的生存率和生活质量提供了可能。然而，尽管我们对LAHS有了更深入的理解，但仍有许多问题尚待解决。例如，如何准确预测LAHS的发病风险和预后？目前使用的治疗方法是否存在优化的空间？这些问题都需要进一步的研究来解答。展望未来，我们期待有更多的创新性研究来推动LAHS领域的发展。无论是新的诊断方法、更有效的治疗策略，还是对LAHS病理机制的深入理解，都将有助于改善患者的生活质量和预后。同时，我们也希望看到更多关于LAHS与其他疾病关联性的研究，以期发现新的治疗靶点和预防策略。

NOTES

^*通讯作者。