MHC在肿瘤中的研究进展

Research Progress of MHC in Tumors

摘要: 弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)中最常见的类型，个体间有很强的异质性，1/3患者在治疗中出现耐药，转变为复发/难治型，预后较差，给临床治疗带来了极大的挑战。主要组织相容性(major histocompatibility, MHC)复合体在肿瘤免疫逃逸过程中扮演着重要的角色，肿瘤细胞可通过调节MHC的表达发生免疫逃逸，促进其发生发展。深入探讨MHC在肿瘤发生发展中的作用，对于发现新的治疗靶点以及开发更有效的免疫治疗策略，改善肿瘤患者的生存率具有重要意义。

Abstract: Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is the most common type of non Hodgkin lymphoma (NHL), with strong heterogeneity between individuals. One third of patients develop drug resistance during treatment, leading to refractory relapse and poor prognosis, posing great challenges to clinical treatment. The major histocompatibility complex (MHC) plays an important role in tumor immune escape, and tumor cells can induce immune escape by regulating the expression of MHC, promoting its occurrence and development. Exploring the role of MHC in tumor occurrence and development is of great significance for discovering new therapeutic targets, developing more effective immunotherapy strategies, and improving the survival rate of cancer patients.

1. 引言

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)是一种常见且具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)亚型，其发病率约占非霍奇金淋巴瘤的30%~40%。每年全球新发DLBCL病例数量达到数十万例。按照细胞起源(COO)主要分为生发中心B细胞样亚型(germinal center B-cell-like, GCB)、活化B细胞样亚型(activated B-cell-like, ABC) [1] 。目前，化疗是DLBCL主要的治疗方法，通常采用R-CHOP (利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)方案，大部分的患者可以从中受益，但部分患者疗效不佳，进而转变为复发/难治型 [2] 。近年来，免疫治疗作为一种新兴疗法，在DLBCL的治疗中显示出巨大的潜力，如免疫检查点抑制剂抗PD-1/PD-L1已经成为一种很有前途的免疫治疗策略 [3] 。然而，仅有少部分患者从中获益，因此需要进一步的探究肿瘤免疫逃逸来揭示其中复杂的机制，寻找相对可靠的生物标志物及潜在的治疗靶点对于提高DLBCL患者的生存和预后至关重要。

主要组织相容性(major histocompatibility, MHC)复合体又被称为人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)复合体，由一组基因组成，其相应的分子在针对不同细胞内病原体的免疫应答中发挥着关键作用 [4] 。MHC主要分为两种类型：MHC I类和II类。I类MHC分子几乎发布在所有体细胞表面，表达由病毒感染或其他原因所致的内源性抗原，从而引起自身免疫细胞的杀伤效应。II类MHC分子则主要分布在特定的抗原提呈细胞(APCs)如树突状细胞，B细胞及巨噬细胞表面。多项研究表明，MHC在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用，如弥漫大B细胞淋巴瘤、胆管癌、胰腺导管癌等 [5] [6] [7] ，本文就MHC在肿瘤发生发展中的作用及调控机制研究进展做一综述。

2. MHC在肿瘤细胞中的作用

MHC分子是机体免疫反应的重要组成部分，主要参与免疫细胞的识别及抗原呈递过程。MHC分子参与了免疫细胞的识别和响应过程，与CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的应答密切相关 [4] 。CD8+ T细胞是体内主要的肿瘤特异性杀伤T细胞，通过识别和结合MHC分子上呈递的肿瘤抗原，实现对肿瘤的免疫杀伤。正常情况下，当肿瘤抗原被呈递到MHC-I分子上，CD8+ T细胞通过T细胞受体(TCR)识别并结合MHC-I分子上的抗原呈递复合物，启动一系列免疫反应，包括释放细胞毒素(如穿孔素、颗粒酶等)，诱导凋亡和溶酶体介导的细胞杀伤等，杀伤肿瘤细胞 [8] 。肿瘤细胞上MHC-II类抗原复合物则呈递给CD4+ T细胞增加其抗原识别和呈递 [4] ，激活的CD4+ T细胞分泌多种细胞因子(如干扰素-γ、肿瘤坏死因子等)，可促进肿瘤特异性CD8+ T细胞和B细胞的激活，进一步扩大免疫反应规模，提高免疫杀伤效力。此外，其他APCs也可以通过MHC抗原呈递过程来激活和调节免疫应答。其次，MHC分子参与的抗原呈递过程在机体维持免疫系统正常功能及抗肿瘤免疫反应中发挥着同样至关重要的作用。在肿瘤细胞中，肿瘤抗原经过内源性修饰加工成小分子肽，装载到MHC分子上 [9] ，MHC-I类分子将其呈递给细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，从而激活和调节免疫应答 [3] 。通过抗原呈递功能，机体发动一系列免疫反应来控制和清除肿瘤的发生发展。需要注意的是，MHC抗原呈递过程是非常复杂的，受到多个因素的调控。在不同的免疫状态和个体之间可能存在差异，深入研究MHC抗原呈递过程对于充分了解和利用免疫系统的功能，制定新的免疫治疗策略以提高肿瘤治疗效果具有重要意义。

3. MHC在肿瘤中的免疫逃逸机制

在癌症进化过程中，肿瘤细胞为了维持其生长、侵袭和转移能力，需要不断逃离宿主免疫系统的杀伤，因此进化出多种复杂的免疫逃逸机制，避免细胞毒性CD8+ T细胞引发的细胞依赖性免疫反应杀伤作用，以促进自身的发展。其中MHC的改变在免疫逃逸中就扮演着重要的角色。一方面，肿瘤细胞通过失去MHC分子的膜表达，逃避CTL的识别；另一方面，也可通过改变MHC的基因或表达异型抗原导致MHC分子表达异常，导致肿瘤细胞具有不同的抗原呈递能力，影响其抗原结合和呈递，从而逃避免疫监测。

MHC分子在正常情况下通过呈递抗原来激活免疫细胞。然而，在肿瘤细胞中，MHC分子的表达常常下调或完全丢失，以此来逃避免疫系统的监测和攻击，这是肿瘤利用MHC发生免疫逃逸最常见的改变之一。多项研究分析表明，当MHC分子表达下降时，肿瘤细胞能够逃避免疫细胞的识别和攻击，导致肿瘤生长和扩散，如前列腺癌，乳腺癌和黑色素瘤等 [10] [11] [12] 。MHC丢失的机制涉及到多个调控因子的失控，包括MHC基因的突变、MHC下游信号通路的异常等。Ennishi，Daisuke [13] 等研究表明，在MHC-I表达缺失的病例中观察到抗原呈递机制调控基因的反复突变，包括HLA基因和B2M、EZH2、GNA13和MEF2B的突变以及PTEN缺失。突变引起的MHC分子表达差异也可称为MHC异型抗原，这直接导致肿瘤细胞具有不同的抗原呈递能力，影响免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用，从而减弱了免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。此外，在许多MHC-I通路缺陷的癌症中，还存在MHC-I通路基因的转录缺失，影响多个基因的表达，包括MHC-I重链、B2M、TAP、Tapasin、ERAP1和免疫蛋白酶体亚基等，以此降低MHC-I类分子的表达 [14] 。总之，任何影响肿瘤上MHC-I类分子表达的改变都有可能影响到免疫细胞对肿瘤抗原肽的识别，导致肿瘤细胞无法正确的呈递抗原给免疫细胞，即肿瘤细胞成功逃避免疫系统的攻击，发生免疫逃逸。

4. MHC在不同肿瘤中的研究现状

4.1. MHC与黑色素瘤

黑色素瘤是一种致命的皮肤恶性肿瘤，目前缺乏有效的治疗方法。最近研究发现部分晚期转移性黑色素瘤患者可以从针对T细胞抑制性受体——程序性细胞死亡1 (PD-1)免疫疗法中获益，但黑色素瘤细胞上MHC-I类分子的转录下调会使其对抗 PD-1 单一疗法产生耐药，并且MHC-I的表达下调与MHC-II和PD-L1表达低以及浸润肿瘤T细胞不良有关 [15] 。PD-1阻断旨在恢复肿瘤对免疫细胞的抑制，重启免疫反应，而免疫杀伤效应依赖于CTL对肿瘤表面MHC-I呈递的肿瘤抗原的识别和结合。研究证实了肿瘤细胞上MHC-I和MHC-II分子的完整表达与抗PD-1单一疗法的反应密切相关，MHC-I下调是抗PD-1单一疗法耐药的常见机制，但对于联合免疫疗法产生反应却不是必需的。在对联合免疫疗法(如抗PD-1与抗CTLA-4)有反应的患者中，大约60%患者在黑色素瘤细胞上表现出低MHC-I和MHC-II表达，并且与不良基线预后特征相关，如LDH水平 [15] 。这表明肿瘤细胞上MHC-I表达低的黑色素瘤患者可能会优先受益于一线联合用药。但是，关于黑色素瘤细胞上的MHC-I表达作为抗PD-1单一疗法反应的潜在预测因子存在一些争议。 Liu，David等 [16] 通过基因表达分析发现MHC-I特征蛋白的表达是抗PD-1反应的强有力预测因子，并且仅在抗PD-1单一疗法的反应者中观察到MHC-I相关基因的扩增。Hugo，Willy等 [17] 探讨了多种生物标志物对PD-1抗体治疗反应的预测作用，表明MHC-I表达水平与PD-1治疗的疗效有关，但并非唯一的预测因子。这些结果证实了肿瘤细胞上MHC-I和PD-L1蛋白之间紧密的相关性，对于免疫检查点封锁免疫治疗提供了理论支持。因此，增强MHC-I的表达和功能可能是治疗黑色素瘤的潜在策略之一。

4.2. MHC与胆管癌

肝内胆管癌(ICC)是原发性肝癌中第二常见的恶性肿瘤，全球的发病率有着逐年上升的趋势。手术是目前治疗的主要手段，患者预后较差 [18] 。在ICC抗免疫检查点治疗中，只有不到三分之一的患者受益于这种新型免疫治疗策略的疗效。由此激发了人们对机体免疫反应特征及肿瘤免疫逃逸潜在机制的兴趣。MHC分子在胆管癌中的研究发现 [6] ，ICC细胞中MHC-I类抗原表达与PD-L1表达相结合的缺陷为它们提供了一种免疫逃逸机制。在PD-L1阴性/罕见表达和MHC-I类抗原阳性表达的肿瘤中，CD8+ 肿瘤浸润T细胞的平均数量显著高于PD-L1高表达的病变和/或MHC-I类抗原阴性表达/缺失的病变。此外，MHC-I类抗原阳性表达和PD-L1阴性/罕见表达与该疾病良好的临床病程相关。这可能预示着MHC-I类抗原表达缺陷的ICC肿瘤患者，使用检查点分子特异性单抗的免疫治疗可能无法受益。因此，增强MHC-I的表达和功能，开发相关的靶向药物可能有助于提高胆管癌患者使用免疫检查点抑制剂的治疗效果。

4.3. MHC与弥漫大B细胞淋巴瘤

不同的癌症MHC表达缺失的频率有所不同，在弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)的研究中发现，MHC的缺失频率相对较高。研究表明40%~60%和20%~40%的DLBCL病例中，分别存在MHC-I和MHC-II丢失的情况 [13] [19] 。Ennishi，Daisuke等 [13] 研究发现这可能与某些突变导致MHC分子的异常表达和功能损害有关，在MHC-I和MHC-II阴性的原发性淋巴瘤中就检测到了EZH2的明显突变。并且在体外实验，也观察到了相同的结果，即EZH2的突变会引起MHC的低表达。为了确定MHC丢失的相关机制，Marco Fangazio等 [20] 对74个DLBCL样本进行了全外显子组和靶向MHC深度测序，发现B2M和MHC-I基因的失活会导致DLBCL中MHC-I表达的缺失，证实了MHC-I失活在DLBCL进化过程中逃避抗肿瘤免疫监视中的作用。此外，Booman Marije等 [21] 在发生于免疫豁免部位的DLBCL睾丸样本中，也发现了MHC-II低表达的相关基因，即低水平的HLA-DR mRNA与T细胞、巨噬细胞、趋化因子及其受体、抗原呈递和处理、淋巴细胞活化以及补体系统的许多免疫相关基因的强烈下调有关。并且低表达HLA-DR mRNA的CD3+ 肿瘤浸润T细胞数量也显著减少。这表明MHC-II在机体对抗肿瘤的免疫反应中，联结着多种免疫细胞共同发挥杀伤肿瘤的作用，其在DLBCL中表达的下调是通过多种机制共同作用的。在一项MHC-II与临床病理相关性的研究中发现，MHC-II的表达与DLBCL的国际预后指数(IPI)评分和总生存率(OS)相关 [22] ，证实了MHC II类蛋白表达缺失与免疫化疗患者生存率低之间的联系。基于MHC-II类分子对DLBCL免疫反应至关重要的影响，Brown P J等 [23] 研究发现，抑制FOXP1 (叉头框蛋白P1)转录因子逆转了ABC-DLBCL细胞表面MHC-II分子的低表达，FOXP1可以作为由II类MHC反式激活因子——CIITA靶向基因的新型调节剂，改善高危DLBCL患者的抗原呈递和免疫监测。这些研究对基于免疫调节分子的治疗策略发展具有指导意义。

5. 总结与展望

MHC分子通过呈递肿瘤抗原，充当了肿瘤和免疫系统之间的桥梁，对于肿瘤的识别和攻击起到至关重要的作用。肿瘤细胞可以通过改变MHC分子的表达和功能来逃避免疫系统的攻击，从而促进肿瘤生长和转移。目前，MHC在肿瘤中的研究已经取得了一定的进展。未来仍需要进一步的研究来深入理解MHC在肿瘤中的作用机制，以期寻找出通过提高MHC的表达和功能来增强免疫治疗效果的策略，改善患者预后。

基金项目

国家自然科学基金地区科学基金项目(82060038, 82360046)；自治区自然科学基金面上项目 (2022D01C243)。

NOTES

^*通讯作者。