利多卡因右美托咪定在扁桃体腺样体围术期的研究进展

Research Progress of Lidocaine Dexmedetomidine in the Perioperative Period of Tonsillar Adenoids

摘要: 现阶段，利多卡因联合局部麻醉技术已被广泛应用，能够有效降低手术中的疼痛感和创伤，缩短术后恢复时间。而右美托咪定则是一种常用的麻醉辅助药物，能够减少术中喉痉挛和血压反应等不良反应。然而，目前尚未有关于这两种药物联合应用在扁桃体腺样体手术中的综合评估报道。因此，本综述将重点关注利多卡因和右美托咪定在扁桃体腺样体手术中的应用效果及其作用机制，以期为临床提供更安全、有效、舒适的麻醉方案。

Abstract: At present, lidocaine combined with local anesthesia technology has been widely used, which can effectively reduce the pain and trauma during surgery and shorten the postoperative recovery time. Dexmedetomidine is a commonly used anesthetic adjunct drug, which can reduce adverse reactions such as intraoperative laryngospasm and blood pressure reaction. However, there have been no reports on the comprehensive evaluation of the combination of these two drugs in tonsil adenoid surgery. Therefore, this review will focus on the application effect and mechanism of lidocaine and dexmedetomidine in tonsillar adenoid surgery, in order to provide a safer, effective and more comfortable anesthesia regimen for clinical practice.

1. 引言

苏醒期躁动(emergence agitation, EA)是麻醉恢复初期发生的一个重要的临床问题。苏醒期躁动包括烦躁、意识不清、兴奋和持续哭泣，在全身麻醉苏醒后的短时间内很常见。这些情况会导致呼吸无力、恶心、呕吐、血压和心率升高以及对氧气的需求增加 [1] 。苏醒期躁动虽然不是长期情况，但涉及患者自行拔除气管插管、拔除血管导管、患者和护理人员受伤、住院时间延长等问题。苏醒期躁动多见于儿童，特别是在一些特殊手术如鼻、耳、喉、头、且有许多相互关联的术后事件会引发躁动，包括术后疼痛和缺氧。因此，寻找一种有效的镇痛和镇静方法是当前研究的热点。

随着医学的快速发展，利多卡因和右美托咪定已广泛应用于扁桃体腺样体切除手术中。利多卡因是一种局部麻醉药物，常用于减轻手术疼痛反应和减少麻颈手术中。众所周知，许多因素会导致手术后的疼痛，例如术中组织损伤、炎症、神经刺激和肿胀。

减少麻醉术后并发症，右美托咪定则是一种α-2肾上腺素受体激动剂，具有手术麻醉前辅助阻滞和麻醉术后局部镇痛双重的效果。因此，联合应用利多卡因和右美托咪定是否在减少手术后躁动、减轻术后疼痛和提高手术成功率方面具有潜在的优势，是临床上值得研究的方向。而本综述将介绍利多卡因和右美托咪定在扁桃体腺样体手术中的应用情况并讨论其联合应用的临床意义。

2. 药物作用机制的阐述

2.1. 利多卡因

喉部是上部有效反射区域富含感觉传出并引起各种反射的气道。喉上部内支神经(ISLN)支配喉部从其上边界到声带水平，其中迷走神经感觉分布更丰富。扁桃体腺样体这种喉显微手术偶尔会引起呼吸反射性抑制，潮红、咳嗽、支气管痉挛、高血压等 [2] 。咳嗽被认为是由喉显微手术引起的通过刺激性受体沉淀，该受体迅速作用且主要位于表面。这些伤害性的刺激可导致高血压、心动过速、颅内压、心肌缺血、支气管痉挛、和手术出血。除了手术刺激外，悬浮喉镜引起的气道刺激也可能导致呼吸系统疾病。咳嗽、喘鸣和喉痉挛等并发症可引起血流动力学改变 [3] 。由于强烈的迷走神经刺激和心血管对悬浮喉镜的反应，手术必须以最大的安全性和最低要求来执行以减轻患者不适。临床上应对症用药以降低术后喉痉挛的发生率或减轻其严重程度，减少无法控制的咳嗽和激动，在一定程度上减少患者心血管紊乱的发生率和避免严重程度的发展。

在过去的10年中，各种类型手术围手术期静脉注射利多卡因引起了临床医生的兴趣。Cochrane综述 [4] (共45项试验)表明，利多卡因可减轻手术后1~4小时和24小时的术后疼痛，但不能减轻术后48小时的疼痛。Lauretti等人 [5] 指出，利多卡因的最终镇痛作用是多因素的，包括：静脉注射利多卡因后增加脑脊液乙酰胆碱浓度会加剧下行疼痛抑制剂途径，可能与毒蕈碱和多巴胺受体结合，并通过抑制内源性阿片类药物的释放。此外，与局部麻醉作用类似，全身利多卡因可降低脊髓背角的兴奋性和无髓鞘C纤维的传导性 [6] 。此外，通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和脊髓上的神经激肽受体，利多卡因直接或间接地发挥作用，减少突触后去极化 [7] 。其他研究 [8] [9] 报告了围手术期利多卡因输注后术后疼痛的改善和手术诱导的减少促炎细胞因子。此外，利多卡因的益处可能包括减轻血管炎症，这将减少微血管内皮损伤和炎症高通透性 [10] 。

另外的研究还发现 [11] ，输注利多卡因能够明显降低儿科患者术后的恶心及呕吐情况的相对发生率，也确实对术后疼痛评分有着一定影响。Seo [12] 等人，通过对260名眼科患儿研究发现静脉输注利多卡因可以有效减少七氟烷引发的躁动及术后疼痛评分，这一切都归因于利多卡因镇痛，从而减少交感神经活性。因此，在围手术期内静脉注射小剂量利多卡因可能有助于降低围手术期麻醉药物的浓度，预防不良的围手术期疼痛事件发生。

利多卡因通常被广泛应用于临床局部麻醉，同时也被用作抗心律失常药物。其稳定的化学结构使其在正常人体内代谢转化较少，因此对心脏和神经的毒性较低，具有较高的临床安全性。尽管如此，过量使用高浓度利多卡因可能会干扰人体循环系统的正常功能，导致心肌和血管平滑肌受到抑制，儿童可能会出现低血压、心率减缓等心血管症状，进而可能干扰单肺通气时的肺部气体分布。在术后，儿童易出现各种呼吸道急性并发症，如自主呼吸受抑制、恶心和呕吐等 [13] 。过多的并发症可能会增加儿童在苏醒期间出现不安情绪的风险。因此，单独使用利多卡因的效果并不令人满意。

2.2. 右美托咪定

全身麻醉需要进行喉镜检查和插管，这可能导致血浆儿茶酚胺浓度升高。可导致高血压和心律失常，进而导致心肌梗死或脑血管意外。右美托咪定是一种高度选择性的α-2肾上腺素受体激动剂。它通过减少去甲肾上腺素而具有溶解交感神经的作用。使用右美托咪定可能会导致血压(BP)和心率(HR)下降，因此抑制气道和循环反射喉镜检查和插管是适当的。

右美托咪定与其他麻醉药物搭配使用时，可以相互增效，减少镇痛和镇静药物的用量，同时具有心、脑、肾和肺保护作用。在手术前后使用非阿片类药物，可减少对阿片类药物的依赖，延长用药间隔，减少呼吸抑制、咳嗽和过敏等不良反应的发生。

有研究表明 [14] ，右美托咪定通过调节非快速眼动睡眠回路来改善睡眠质量。对睡眠的影响可能与其药理学激活内源性睡眠促进途径以产生类似于生理阶段N2睡眠的状态有关。右美托咪定可以改善镇静和镇痛，降低术后谵妄的发生率，改善睡眠质量。右美托咪定可以减轻气道操作过程中的气道刺激右美托咪定促进N3睡眠而不损害精神运动警惕性是有意义的。首先，N3睡眠与认知能力和突触可塑性的改善相关，其次，睡眠剥夺与促炎细胞因子水平升高有关，这是老年人谵妄的神经发病机制。综合起来，夜间静脉注射右美托咪定可增强睡眠 [15] ，并具有神经认知功能。右美托咪定已显示出潜力由于其良好的药理学特征。剂量相关的镇静、抗焦虑、麻醉和镇痛作用节约效果已得到证实。它的镇静作用被称为“可唤醒镇静”因为患者很容易被唤醒。

总体来看，右美托咪定与利多卡因的临床应用展现出更出色的止痛效果且副作用更少。这种优势主要源于利多卡因和右美托咪定的协同作用，增强了对交感神经的抑制。右美托咪定强化了麻醉药物对NA+通道的抑制作用，同时刺激了胆碱能神经，共同抵抗损伤。此外，右美托咪定还能够影响脑干蓝板核中的α-2肾上腺素受体，与利多卡因协同产生镇静效果，减少人体对疼痛的敏感性。联合使用时，可以减少其他麻醉药物的使用量，保持术中血流动力学的稳定，减少术后疼痛，促进平稳恢复，展现出广阔的应用前景。

3. 药物剂量的选择

3.1. 利多卡因

大量随机研究、荟萃分析和多项系统评价表明 [16] [17] [18] [19] [20] ，接受腹部手术、脊柱手术和扁桃体切除术的患者，每个队列中的静脉利多卡因干预包括推注(范围为1~1.5 mg/kg)，然后是1~1.5 mg/kg/h连续输注的平均或中位持续时间为41分钟至650分钟，术后芬太尼的平均消耗量有所减少，术后阿片类药物使用量减少多达三分之一。一项针对接受结肠镜检查的儿童比较静脉注射利多卡因的研究 [21] ，安慰剂组(推注1.5 mg/kg和2 mg/kg/h)显示麻醉需求减少，总平均剂量异丙酚和舒芬太尼减少，氧饱和度低于95%的风险较低。

在临床 [22] 相关输注剂量(1~2 mg/kg/h)静脉注射利多卡因时，血浆浓度通常保持在1~2 mcg/ml，毒性浓度为5  mcg/ml，似乎可以有效地减轻术后疼痛。大约90%药物通过细胞色素P450进行肝脏消除，少于10%以原形经肾脏排泄，推注后长达12小时输注时，半衰期约为100分钟，并且保持线性 [23] 。药代动力学可能存在与年龄相关的变化，但6个月以上的儿童似乎以与成人相同的方式分配和消除静脉里的利多卡因，因此，基于体重的成人给药方案对健康儿童的适用性似乎是合理的 [24] 。值得注意的是 [25] [26] ，成人剂量较高(推注1.5 mg/kg，2 mg/kg/h泵注)已证明血浆浓度即使给药48小时后，仍远低于毒性水平(5 ug/ml)。儿科研究报告的治疗使用类似的方案，从1 mg/kg到1.5 mg/kg推注，随后不同持续时间的输注速率范围为1.5 mg/kg/h至2 mg/kg/h。在一项研究中 [19] ，患者服用较高范围的剂量(1.5 mg/kg推注和2 mg/kg/h泵注)血浆水平被发现低于毒性浓度，测量平均利多卡因血浆浓度输注停止时浓度为3.91 mcg/ml (平均时间41分钟)。其他研究 [20] [23] [27] 也测量了初次推注后、手术完成时、术后6小时和随后早晨的水平证实范围在1.2~4.2 mcg/ml或小于4  mcg/ml，这些研究表明此范围剂量不太可能导致健康无合并症的患儿达到毒性水平。

有研究表明 [28] ，围手术期(诱导期1.5 mg/kg推注，术中1.5~3 mg/kg/h泵注)可以减轻患者术后24 h内恶心呕吐发生率、平均住院时间，故而目前在围术期已经广泛应用。陈伟 [29] 等人在腹腔镜胆囊切除术中利多卡因组于手术开始前10 min时静脉给予负荷剂量1.5 mg/kg利多卡因，随后用1.5 mg/kg/h持续输注直至手术结束，术后15 min、1 h的VAS评分均有所降低，且减少了瑞芬太尼引起的痛觉过敏的发生。

3.2. 右美托咪定

OSA患儿扁桃体腺样体切除术后气道受损和镇痛问题一直是一个挑战。右美托咪定是一种具有强大镇定作用的药物。在较高剂量下(>1000 ug/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时，它对α-1、α-2受体均有抑制效果。动物接受缓慢静脉输注(10~300 ug/kg)时，右美托咪定能够选择性地抑制α-2肾上腺素受体。通过皮下注射或肌注后，它能够快速被吸收并发挥麻醉镇痛作用，而且具有半衰期长、并发症少的优点。

目前在临床上，对于在全麻气管插管下进行扁桃体及腺样体切除手术时，没有明确规定右美托咪定的具体剂量。一种常用的方法是通过静脉注射右美托咪定剂量2.0 ug/kg，随后以0.7 ug/kg/h的速度持续输注，同时结合吸入麻醉剂来维持麻醉状态。这种方法可以为手术提供良好的操作条件，而不会影响患者的血流动力学。且右美托咪定在剂量范围为0.3~1.0 ug/kg的情况下可降低苏醒期谵妄的发生率。其中扁桃体腺样体切除术为0.5 ug/kg [30] 。Sun等 [13] 在麻醉诱导开始时静脉泵注不同剂量的右美托咪定(0.25、0.5、1 μg/kg)发现，右美托咪定可显著降低ED的发生率。与生理盐水组相比，右美托咪定0.3 μg/kg可显著降低氟烷麻醉后ED的发生率，且效果优于静脉推注1 mg/kg丙泊酚组 [31] 。

4. 联合用药的前景

利多卡因不仅可以通过阻断离子通道来减轻疼痛，还能够抑制炎症和减少痛觉过敏。在手术过程中，患者身体可能会出现局部或全身炎症反应，这会导致炎症细胞释放白细胞介素IL-1和IL-6，这些促炎细胞会使身体的外周和中枢神经变得更加敏感，从而引发痛觉过敏。利多卡因的作用就是促使辅助性抗炎细胞因子和IL-1受体拮抗剂干扰素(IL-1ra)抗体迅速释放，同时阻断受损神经的传递，从而缓解神经源性炎症，最终减轻疼痛感。

利多卡因还可以导致促炎细胞因子的释放减少，其机制可能是通过抑制粒细胞的迁移并释放溶酶体酶 [32] 。Abdelrady [33] 在研究中发现，给予接受脊柱融合手术的患者利多卡因的前静脉注射剂量为2.0 mg/kg，随后以3.0 mg/(kg·h)的速度持续输注至手术结束，不仅有效减轻了患者术后的疼痛程度，还改善了他们在术后1个月和3个月的生活质量。在系统性文献检索中，对利多卡因相关的证据进行了搜索，Bailey [34] 等人得出结论，围手术期利多卡因输注可减少手术后3个月或更长时间内与手术相关的疼痛。对40名顽固性神经性疼痛患者的病历进行回顾性审查显示，输注利多卡因后疼痛水平显着下降(P < 0.001)。

右美托咪定，一种高选择性α-2肾上腺素能激动剂，发挥免疫调节作用，减少应激反应，并显示抗炎活性。右美托咪定的抗炎作用机制为，其可以使胆碱抗炎通路激活，抑制炎症介质的产生和释放，同时右美托咪定可以使脂多糖释放增多，诱导巨噬细胞死亡，从而使血液炎症细胞浓度降低 [35] 。据报道 [36] ，它的应用减少了IL-6以及严重炎症动物的TNF-α水平和接受手术的人的CRP水平。因此，围手术期给药右美托咪定有望对接受手术的患者产生有益的结果。

右美托咪定和利多卡因联合应用可阻止伤害性刺激引起的中枢敏化的发生、发展，预防瑞芬太尼引起的痛觉过敏的现象 [37] ，进而能减轻术后疼痛，减少术后镇痛药物的使用，有利于患者早期下床活动，减少并发症发生。右美托咪定联合利多卡因可以减少术后肿瘤坏死因子α、C反应蛋白、IL-6等炎性因子 [38] [39] ，进而减少术后发热反应及炎症损伤的发生、发展，从而起到镇痛作用。临床实践中发现，手术与麻醉均可导致机体产生大量的炎症因子和氧化因子，引发炎性应激和氧化应激，影响手术的顺利进行和患者术后恢复 [40] [41] 。利多卡因可抑制中性粒细胞的激活，阻止细胞因子的释放，从而减轻机体的应激反应 [42] 。右美托咪定可改变机体微环境状态，刺激神经元，抑制炎症因子的合成及释放 [43] 。利多卡因减少术中腹膜刺激反应，具有减轻术后应激反应的优势，进而抑制交感神经反射，右美托咪定镇静镇痛的同时，还具有血流动力学稳定和交感神经抑制作用，其抗炎作用在很多研究中已经得到证实，以上两种麻醉药物联合使用进一步降低妇科腔镜手术引起的炎性因子水平 [42] [44] [45] 。

5. 小结

目前，文献对利多卡因联合右美托咪定在儿童扁桃体腺样体手术中的应用支持较少。但在成年患者其他手术中应用表明利多卡因联合右美托咪定能减轻患者疼痛、降低应激反应、减少恶心呕吐等副作用及预防谵妄。且研究表明以成年剂量用于小儿并不会达中毒剂量。尽管利多卡因和右美托咪定各自存在一定的剂量依赖性不良反应，但考虑到儿童患者的身体器官组织正处于发育阶段，我们必须更加精准地把握个体化麻醉前用药时间和初始推荐剂量。右美托咪定大剂量会引发心动过缓和低血压甚至苏醒延迟，而利多卡因大剂量会抑制中枢神经系统，从而导致心率过慢。因此，在联合应用的基础上，适当减少两种药物的单独剂量浓度可能是一个值得探讨的方向。通过临床实践，我们可以评估这种联合应用是否能够减少药物副作用的同时获得更好的疗效。

进一步的病例分析和临床试验将是至关重要的，以评估利多卡因联合右美托咪定在扁桃体腺样体手术中的可行性和优势。只有通过系统的研究和实践，我们才能更好地指导临床实践，为围手术期患者提供更安全、更有效的麻醉方案。

NOTES

^*通讯作者。