神经炎症对术后认知功能障碍影响的研究进展

Research Progress on the Effect of Neuroinflammation on Postoperative Cognitive Dysfunction

摘要: 术后认知功能障碍是外科手术的并发症，在老年人和已存在认知障碍的患者中很常见。近年来的研究表明手术和麻醉引起的神经炎症是POCD发展的主要因素之一。此外，大量的文献侧重于识别POCD发展的潜在危险因素，以及根据神经炎症假说确定候选治疗方法。本文总结和归纳了神经炎症在POCD中可能的作用机制以及基于此所提出的干预疗法，旨在为术后认知功能障碍的预防及治疗提供一定的临床参考，优化术中管理并改善预后。

Abstract: Postoperative cognitive dysfunction is a complication of surgical procedures and is common in the elderly and patients with pre-existing cognitive impairment. In recent years, studies have shown that neuroinflammation caused by surgery and anesthesia is a major factor in the development of POCD. In addition, a large body of literature focuses on identifying potential risk factors for the development of POCD, as well as identifying candidate treatments based on the neuroinflammation hypothesis. In this paper, we summarize the possible mechanism of neuroinflammation in POCD and the proposed intervention therapy based on this, aiming to provide certain clinical reference for the prevention and treatment of POCD, optimize intraoperative management and improve prognosis.

1. 引言

术后认知功能障碍(Postoperative Cognitive Dysfunction, POCD)是术后出现的中枢神经系统并发症，指手术后认知能力从基线显著降低，并存在多个核心神经认知领域的细微缺陷，包括执行功能，注意力，语言记忆，精神运动速度和视觉空间抽象。POCD可导致长期的认知缺陷，影响总体发病率和死亡率，增加医院费用 [1] 。目前预期寿命正在增加，预期到2025年，60岁以上的人口比例将超过21.8%，接受手术治疗的高龄患者数量也迅速增加 [2] 。而高龄则是POCD最重要的危险因素 [3] 。手术麻醉引起的神经炎症是POCD发展的关键因素，患者在手术后，全身循环系统和中枢神经系统中的促炎细胞因子水平升高，并且这与认知能力下降的程度有关 [4] 。然而，炎症与POCD之间的具体关系仍然未知，对治疗开发的转化较少，没有既定的预防或改善疗法。因此明确其发病机制对POCD的预防及治疗具有重要意义。

2. POCD发生机制

大量研究表明，POCD与多种机制有关，包括手术创伤引起的外周和/或神经炎症、氧化应激损伤、激素稳态(如皮质醇)的变化、麻醉药物毒性等 [5] [6] [7] 。其中，神经炎症在POCD发生、发展中的作用已得到越来越多的认可。炎症反应是生物体的一种保护性生理反应，旨在消除有害刺激并启动组织愈合过程。手术创伤造成的外周炎症通过破坏血脑屏障(BBB)，激活小胶质细胞引发进一步的中枢神经系统炎症和脑损伤 [8] 。当神经炎症长时间存在时，可以超越生理控制的界限，并产生有害影响，包括分泌过多促炎细胞因子、增加氧化应激和造成附近神经元死亡，进而导致神经活动功能破坏，从而导致POCD发生 [9] 。并且这种破坏会在手术和神经炎症消退后持续很长时间，加速神经认知虚弱人群的认知能力下降。相关研究表明，围手术期肠道菌群的失衡会通过肠脑连接刺激神经炎症的发生 [10] 。此外，据报道，疼痛 [11] 、围术期睡眠障碍 [12] 和麻醉药物 [13] 的影响也与围手术期神经炎症有关。同时，神经炎症会改变神经递质的平衡，加剧线粒体功能障碍，并促进氧化应激损伤 [14] 。总而言之，神经炎症通过复杂的过程促进POCD的发展。

3. 术后神经炎症发生机制

既往研究发现，中枢神经系统炎症因子水平的升高，与外周血中炎症因子水平呈正相关，这表明外周炎症可能是导致神经炎症发生的原因 [15] [16] 。目前为止，许多基础研究和临床研究已经验证了这一观点。外周炎症通过各种途径或机制引起中枢神经系统炎症，包括破坏BBB完整性、直接进入CNS、刺激内皮细胞释放促炎因子、激活胶质细胞、淋巴清除功能障碍、刺激下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴等。

3.1. 炎症介质进入神经系统的途径

促炎细胞因子可以通过破坏血脑屏障或其他几种途径进入中枢神经系统。

3.1.1. 血脑屏障的破坏

血脑屏障(Blood Brain Barrier, BBB)是脑细胞与脑循环之间具有高度选择性通过能力的动态界面，由毛细血管内皮及其细胞间紧密连接、神经胶质膜和基膜构成。可防止有害物质和免疫细胞进入大脑内，维持内环境的相对稳定。BBB的损害被认为是神经炎症的环节之一。BBB完整性的破坏促进外周炎性细胞因子和免疫细胞进入中枢神经系统，导致神经炎症的进展 [17] [18] 。

血管内皮细胞(EC)作为BBB的主要成分，是引发BBB损害的一个重要靶点。TNF-α是一种强大的促炎因子，对免疫系统的大多数细胞具有刺激活性。研究表明其可作用于EC，并可以通过NF-κB途径引起血脑屏障的损伤 [19] ；另外，外周炎性细胞因子会导致EC上粘附分子的表达上调，包括血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和E-选择素，这使得外周免疫细胞转运到中枢神经系统 [20] 。脑微血管内皮细胞糖萼(Cerebral Microvascular Endothelial Glycocalyx, CeGC)是维持血脑屏障完整性和功能的重要物质，衰老和炎症引起的CeGC下降和恶化也可以破坏血脑屏障的完整性，并导致与认知障碍相关的疾病发作 [21] 。此外，基质金属蛋白酶(MMP)是紧密连接蛋白(TJP)的重要调节因子，与中枢神经系统的完整性密切相关。有研究表明，帕金森模型老年小鼠血浆和海马中MMP-2/-9的表达均增加，MMP-2/-9可能通过增加BBB通透性引起神经炎症导致老年小鼠的神经退行性改变 [22] 。相关临床研究包括神经外科术后颅内感染患者脑脊液中IL⁃1β、IL⁃6和MMP⁃9表达水平显著升高，可能参与了颅内感染血脑屏障功能损伤的病理过程 [23] 。

3.1.2. 炎症介质进入神经系统的其他途径

在血脑屏障完整的情况下，促炎细胞因子可直接通过脑室周围区域或主动转运进入中枢神经系统 [24] 。其次，细胞因子可以介导一些非破坏性的血脑屏障变化。相关研究表明，IL-1可以刺激血脑屏障内皮细胞上的激素受体，从而促进促炎介质(包括TNF、IL-6、IL-1和PGE 2)释放到脑实质中 [25] 。另外，外周炎症介质可通过外周单核细胞和T淋巴细胞的活化并渗透进入脑实质 [24] 。

3.2. 神经炎症反应

3.2.1. 胶质细胞活化

小胶质细胞是中枢神经系统中主动免疫防御的主要形式，一般处于静息状态 [26] 。然而，当抗炎和促炎信号的平衡被破坏时，小胶质细胞会被慢性激活，导致促炎因子的过度产生和神经退行性变化的进展(例如神经元萎缩和功能丧失) [27] 。在炎症条件下它们可以被激活并分为两种相反的类型：M1和M2，它们分别产生细胞毒性和神经保护作用 [28] 。小胶质细胞作为手术创伤后引起神经炎症的初始反应者，会释放大量的单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)，这有助于将单核细胞吸引到中枢，并启动炎症反应 [29] 。同时，当小胶质细胞被激活后会释放不同类型的炎症因子，这些炎症因子会促进星形胶质细胞的激活和神经元的损伤。星形胶质细胞是大脑中最常见的神经胶质细胞，最初被认为是支持细胞。星形胶质细胞对中枢神经系统驻留和中枢神经系统募集的外周免疫细胞分泌的促炎细胞因子做出反应，从而调节整个中枢神经系统邻近细胞的反应 [30] 。此外，活化的小胶质细胞和星形胶质细胞可以产生活性氧(ROS)，这是对抗微生物感染的重要防御机制，但会导致神经退行性变 [31] 。更有研究表明，血脑屏障的破坏也受到星形胶质细胞和小胶质细胞相互作用的影响 [32] 。

3.2.2. 淋巴清除功能障碍

淋巴清除可促进脑脊液(CSF)和间质液(ISF)的交换，从而促进中枢神经系统中各种有毒废物的清除。淋巴清除将蛋白质及代谢废物排入颈部淋巴系统。该过程取决于在与脑毛细血管相邻的星形胶质细胞末端脚上高密度表达的AQP4通道 [33] 。然而，IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α会降低AQP4极化并诱导淋巴清除功能障碍。因此，炎症环境会引发淋巴清除功能障碍，并导致有毒产物、细胞因子或炎症相关趋化因子更容易到达中枢神经系统。这种状态会产生恶性循环，加剧神经炎症。

3.2.3. 下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴

脑肥大细胞(BMC)在神经炎症和POCD中是必不可少的，因为它们在神经炎症和POCD中充当初始应答者和微环境传感器。手术应激可诱发下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴释放促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)，进而影响BMC的激活 [15] ，BMC可以通过接触并迅速释放组胺和胰蛋白酶等活性物质来激活相邻的神经胶质细胞，并促进炎症介质的释放 [34] 。

4. 其他与神经炎症有关的因素

4.1. 围手术期肠道菌群失衡

许多研究表明，肠道微生物群通过维持CNS中的免疫平衡来调节脑功能 [35] 。菌群失调是致病菌和有益菌之间的肠道失衡，可受饮食、药物和应激事件的影响。菌群失调可对内皮细胞造成损伤，使细胞间紧密连接中断并导致肠道屏障完整性丧失，从而导致外周炎症反应，进而使得神经胶质细胞活化并引起神经炎症。其中，炎症小体作为连接肠道微生物群和神经炎症的重要介质，可被手术创伤激活，从而导致肠道微生物群组成的改变，将肠道微生物群转变为促炎表型，最终导致神经炎症和神经退行性变。有研究表明，减少小胶质细胞中NLRP3炎性小体可减轻神经炎症和认知功能障碍 [10] 。除此之外，肠道微生物群还可以通过微生物组成或代谢物(包括淀粉样蛋白、胆汁酸、SCFA和支链氨基酸)直接调节免疫和炎症 [36] 。由此可见，平衡的微生物群对于肠道免疫和全身免疫的稳态至关重要，而肠道微生物群的功能障碍可能会增加对全身感染的易感性。

4.2. 疼痛

围手术期疼痛可导致认知障碍，这与无菌性炎症有关。相关研究显示，运用干预因素进行超前镇痛的老年患者术后炎性指标较未干预组低(包括TNF-α、IL-6及IL-1β)，且短期认知功能下降较未干预组小 [37] [38] 。手术创伤诱导全身炎症和疼痛，激活神经胶质细胞，特别是激活的星形胶质细胞，释放信号分子，随后导致持续疼痛和促炎因子释放增加 [39] 。疼痛和神经炎症之间的正反馈回路促进了神经系统的炎症反应。

4.3. 围手术期睡眠障碍

已有证据表明，神经炎症和认知障碍与睡眠障碍有关 [40] 。围手术期睡眠障碍主要表现为患者的总睡眠时间减少、睡眠时间碎片化、昼夜节律紊乱等。手术和麻醉可破坏昼夜节律，导致生物钟基因受到抑制，并可加剧神经炎症。研究表明，睡眠中断可上调海马体中促炎细胞因子的表达，抑制褪黑素的分泌，促进小胶质细胞的激活，从而损害认知能力 [41] 。围术期睡眠障碍和神经炎症协同作用导致POCD进一步恶化。

4.4. 麻醉药物

越来越多的证据表明POCD是由手术操作和麻醉的综合影响引起的。一些研究已表明麻醉药物可影响发育大脑中神经胶质细胞的表型并调节其活化，从而对CNS产生有利或不利影响。阿片类药物可与小胶质细胞上的各种受体相互作用，促进其活化并促进NO和促炎性细胞因子的释放，产生神经毒性作用 [13] 。研究表明，重复的丙泊酚暴露促进了NF-κB和NLRP3炎症小体的激活，进而诱发了老年大鼠神经炎症和认知障碍 [42] 。与之相反，丙泊酚可通过抑制炎症反应与海马细胞凋亡缓解老年大鼠神经受损状况，并与PI3K/Akt/Mtor信号通路激活有关 [43] 。因此，丙泊酚对神经细胞的影响可能存在剂量依赖性，并且有多种分子机制的参与。七氟烷麻醉可增加海马体内IL-6、TNF-α mRNA水平，并使JNK磷酸化水平升高，从而可诱导新生小鼠神经炎症和海马神经元凋亡增加 [44] 。异氟烷可诱导炎症的主要调节因子NK-κB的激活，增加IL-6、IL-1β、TNF-α，并与认知功能障碍风险增加有关 [45] 。麻醉药物的使用与POCD的发生发展紧密相关，临床应选择合适的麻醉药物，以降低老年患者POCD的发生率，促进术后快速康复。

5. 神经炎症与POCD

在临床前和人体模型中，均观察到手术后脑脊髓液中炎症标志物水平升高，并且与认知功能直接相关 [46] 。在不同的大脑区域，特别是在海马中，多种细胞和因子的协同作用导致的神经元损伤和功能障碍是神经炎症导致POCD的主要原因。海马体是已知介导情绪和认知的区域，且该区域包含最大密度的炎症受体，使其特别容易受到炎症的不利影响。此外，临床研究表明，手术后认知功能下降的患者海马体积减少，海马体积减少与认知能力下降成正比 [47] 。神经元损伤包括突触可塑性降低、轴突变性和结构损伤、树突棘丢失、神经传递受损、神经元死亡等。神经炎症通过多种炎症相关信号通路激活小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。活化的胶质细胞释放促炎细胞因子和活性氧，促进细胞凋亡，增加错误折叠和致病蛋白的沉积，影响神经递质传递，最终导致神经元损伤和POCD。受损的神经元还通过各种途径促进胶质细胞的进一步激活，形成恶性循环。

6. 炎症抑制剂在POCD中的作用

最近大量研究支持了抗炎药在POCD中的有益作用。因此，识别神经炎症生物标志物和实施抗炎治疗有望成为POCD诊断和治疗的关键方法。例如，减轻外周炎症反应、改善血脑屏障功能、胶质细胞活化的特异性拮抗剂、调节肠道微生物群的药物、改善疼痛、恢复昼夜节律以及使用神经毒性相对较低的麻醉剂都是缓解术后神经炎症恶化和减少POCD发生的潜在靶向方法。

非甾体类抗炎药抑制COX-2，减少能促进炎症反应的前列腺素的合成。尽管流行病学研究表明，长期服用非甾体类抗炎药(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, NSAID)的患者痴呆发病率降低，但随机临床试验未能证明其疗效 [48] 。这主要归因于这些随机对照试验的规模局限性，非甾体抗炎药治疗的持续时间和剂量的限制等。α2-肾上腺素能受体激动剂和氯胺酮表现出抗炎特性。右美托咪定能通过参与多种生物途径，抑制炎症反应、改善突触结构和功能等来保护术后早期认知功能 [49] 。通过调节P38 MAPK通路，氯胺酮可降低海马小胶质细胞活化，并减少NO、TNF-α和IL-1β的产生 [50] 。另有研究表明，利多卡因可以有效抑制炎症反应的发生，降低POCD的发生率 [51] 。但其对POCD的抑制效果尚不确切，需要更多临床试验验证。一般来说，抗炎药物的大脑渗透率很低，脑脊髓液中的水平仅相当于治疗剂量达到的血浆水平的1%~2%左右。因此，对抗炎药改善中枢神经系统的神经退行性疾病的效果有一定的限制。

7. 小结

综上所述，POCD是老年患者术后常见的并发症之一，其病理生理机制复杂，临床上缺乏有效的防治措施。炎症假说机制在一定程度上解释了手术、麻醉和患者自身等因素与POCD的关系。当老年患者经历手术和麻醉时，神经炎症作为核心动力，将逐渐将患者推向“POCD的深渊”。神经炎症及其调控网络的干预措施具有预防和治疗POCD的潜力，可以作为新的治疗靶点，但如何有效地减轻神经炎症反应有待进一步的研究。

NOTES

^*通讯作者。