免疫检查点抑制剂相关性肝损伤的研究进展

Research Progress on Immune Checkpoint Inhibitors Related Liver Injury

摘要: 免疫治疗在肿瘤治疗中的应用日益广泛，免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICI)在多种恶性肿瘤患者中显示出显著的疗效，然而，它们与影响包括肝脏在内的许多器官的广泛免疫相关毒性有关。ICI治疗相关性肝损伤也逐渐受到关注，目前的研究进展主要集中在发病机制、发生率、临床表现等方面，虽然对ICI的认识不断加强，但在免疫检查点抑制剂治疗期间发生的免疫介导的肝炎的处理和管理可能是具有挑战性的，本文旨在对免疫相关性肝损伤的危险因素、发病机制、病理表现、影像学特征诊断及治疗等进行综述，旨在为临床管理提供参考，全方位、系统地评估引起肝损的相关危险因素及严重程度，及时预测、识别和管理ICI以降低ICI的发生风险，掌握规范的治疗方案，进而让更多接受ICI治疗的肿瘤患者在受益的同时减少ICI的发生。

Abstract: The application of immunotherapy in tumor treatment is becoming increasingly widespread, and immune checkpoint inhibitors (ICI) have shown significant efficacy in various malignant tumor patients. However, they are associated with widespread immune related toxicity affecting many organs, including the liver. The treatment of ICI related liver injury is gradually receiving attention, and current research progress mainly focuses on the pathogenesis, incidence, clinical manifestations, and other aspects. Although the understanding of ICI is constantly strengthening, the treatment and management of immune-mediated hepatitis during immune checkpoint inhibitor treatment may be challenging. This article aims to review the risk factors, pathogenesis, pathological manifestations, imaging features diagnosis and treatment of immune-mediated liver injury, aiming to provide reference for clinical management, comprehensively and systematically evaluate the relevant risk factors and severity of liver injury, timely predict, identify and manage ICI to reduce the risk of ICI occurrence, master standardized treatment plans, and enable more tumors receiving ICI treatment. Patients benefit while reducing the occurrence of ICI.

1. 背景

近年来，随着免肿瘤免疫治疗的发展，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)在多种恶性肿瘤患者中显示出显著的疗效，然而，它们与广泛的免疫相关毒性有关，涉及肝脏等多个器官的免疫相关不良事件的成本。这种因应用ICIs导致的损害称为免疫相关不良反应事件(Immune-Related Adverse Events, irAEs)，其中ICI相关性肝损伤(Immune-Mediated Liver Injury Caused by Checkpoint Inhibitors, ILICI)的发生率高达16% [1] 。但目前ILICI的发生机制尚不完全明确，缺乏针对IMH的特异性预测生物标志物，在免疫检查点抑制剂治疗期间发生的免疫介导的肝炎的处理和管理可能是具有挑战性的。

2. 免疫性肝损伤的发病机制及危险因素

肝脏毒性取决于免疫治疗的类型、剂量和预先存在的肝脏条件 [2] 。ICI肝炎，现称为免疫检查点抑制剂(ILICI)导致的免疫介导性肝损伤 [3] ，接受联合治疗的患者发病率高于单药治疗的患者 [4] [5] [6] 。预先存在的肝硬化等肝脏疾病也会增加肝细胞癌(HCC)治疗患者发生肝毒性的风险 [7] [8] 。然而，潜在的负责任的免疫机制尚不清楚。目前已经提出了几种机制来解释irAEs和ILICI。第一，ICI治疗的作用机制依赖于抑制免疫检查点分子，包括程序性死亡蛋白1 (PD-1)、程序性死亡配体1 (PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)，从而导致抗癌免疫重建 [9] 。PD-1和CTLA-4通路在生理上参与了自发性免疫耐受。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4和程序性细胞死亡1抑制剂是2个重要的负性免疫调节检查点；它们是T细胞表面受体，当参与时，在免疫周期的不同阶段关闭免疫功能 [10] 。因此，它们的抑制允许持续的T细胞活化，并增强抗肿瘤免疫。直接抑制这些通路可能导致一系列免疫炎症性质的不良事件 [11] 。第二，已提出通过补体激活所给抗体的直接细胞毒性 [12] 。多种肿瘤免疫治疗的靶点PD-1和PD-L1也表达于健康组织的事实可以支持这一点 [12] 。第三，循环B细胞的早期变化也与irAEs的频率和时间有关 [13] 。然而，这些被提出的机制将免疫治疗与irAEs联系起来，对ILICI的机制缺乏肝脏特异性。

ILICI可发生在接受ICI治疗后的任何时间，从可能的高危因素进行IMH的一级预防有利于ICI剂量管理。目前可考虑的IMH高危因素有以下几个方面：1) ICIs的种类、使用周期、累积剂量 [14] 。2) 既往患有自身免疫性疾病及潜在的慢性肝病，如非酒精性脂肪性肝病或自身免疫性风湿病等 [14] 。3) 原发肿瘤类型、患者高龄以及高BMI [15] 。

3. 免疫相关性肝损伤的诊断

3.1. 病理表现

目前关于ILICI的病理学特征的相关研究相对较少，最常见的模式包括急性肝炎和肉芽肿性肝炎 [16] 。一项由曾燕霖等人回顾性分析北京协和医院2019年11月至2021年11月诊治11例ILICI患者的研究 [17] 中提出ILICI病理表现可为小叶性肝炎与汇管区炎症，以肝细胞浊肿、点灶状坏死、CD8⁺ T细胞浸润等为特征，其中6例患者进行肝穿刺病理活检，均有轻中度小叶性肝炎，中位评分为2(1~3)分，以肝细胞病变为主：点灶状坏死5/6例，肝细胞浊肿4/6例，气球样变性和轻度淤胆各2/6例；6例患者肝小叶内均可见淋巴细胞浸润；部分患者可见枯否细胞增生、胆管上皮轻度受损、脂肪缺乏特异性浸润等；6例患者均有轻中度汇管区炎症，中位评分为1.5 (1~2)分，以淋巴细胞浸润为主。此外，1例患者有中央静脉周围炎症、界板性肝炎、汇管区浆细胞浸润等表现。4例患者免疫组化示CD3⁺ T细胞+~+++，CD20⁺ B细胞均为−，提示以T淋巴细胞浸润为主；CD8⁺ T细胞为+~+++，CD4⁺ T细胞为−，提示CD8⁺ T淋巴细胞浸润为主。

3.2. 影像学表现

其影像学缺乏特异性，其常见的表现包括肝肿大、门静脉周围水肿、门静脉周围淋巴结肿大、门静脉周围T2高信号影和肝实质信号减弱等 [18] 。

3.3. 临床表现

根据丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)水平计算的R比值，药物诱导的肝毒性基本分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。免疫相关肝毒性包括免疫相关性肝炎(irHepatitis)和免疫相关性硬化性胆管炎(irSC) [16] 。肝毒性的发生通常隐匿，可不伴随明显的临床表现，也可出现其他消化道伴随症状，患者可能表现出全身症状如疲倦乏力，以及消化道症状如食欲减退等。患者可以从完全无症状、转氨酶轻度升高到因肝衰竭而死亡，表现出高度异质性，所以在免疫抑制剂治疗起始就展开肝功能监测，尽早完善包括血生化是必要的。

3.4. 诊断及分级

由于缺乏特异的临床及影像学表现，肝脏病理学特征亦缺乏特异性，所以ILICI的诊断原则同其他药物导致的药物性肝损伤，也为排他性诊断策略。必须排除其他引起肝脏损伤的原因，如其他药物、自身免疫性肝炎、病毒感染和乙醇等。可以使用RUCAM量表等评估药物与肝炎发病之间的因果关系，以评估药物与肝毒性之间的关联性。除了监测肝功能外，其他病因的排除可借助实验室和影像学检查。对于出现1~2级ILICI，但试验性应用糖皮质激素后肝功能未好转者，3~4级ILICI或诊断不明确的患者，在排除相关禁忌后，可以进行肝活检 [7] 。免疫相关性肝损伤在单药ICI治疗中发生率为5%~10%；然而，严重的毒性发生在不到2%的病例中，但在联合治疗中发生率增加 [19] 。ILICI的病例表现为急性升高，随后肝酶进行性快速下降，主要是转氨酶(ALT、AST) [20] 。发病时间多在治疗开始后的6~12周之间 [21] 。对肝脏免疫相关不良事件，目前主要根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第3~5版进行分级，见表1。

Table 1. ILICI severity classification

表1. ILICI严重程度分级

注：ILICI——免疫检查点抑制剂致免疫相关肝损伤；ALT——丙氨酸氨基转移酶；AST——天门冬氨酸氨基转移酶；TBIL——总胆红素。

4. 肝损的治疗与管理

优化接受ICI治疗的患者的预后需要了解并熟悉ICI诱导的免疫介导的肝毒性(ILICI)的诊断和管理，包括治疗方法和ICI剂量管理。一些自身免疫性疾病的病例在停止治疗数月后被归因于免疫检查点抑制剂，临床医生必须留意接触过免疫检查点抑制剂的患者报告的任何新症状。早期识别是关键，因为免疫相关的不良事件通常是可逆的，即使在表现严重时也是如此 [22] 。临床实践指南推荐2级毒性使用糖皮质激素治疗(甲泼尼龙1 mg/kg/天)，一旦病情好转，糖皮质激素逐渐减量，可恢复检查点抑制剂治疗。在≥3级毒性的情况下，推荐使用较高剂量的糖皮质激素((1~2 mg/kg/天(甲)泼尼松龙)治疗，如果没有达到反应，然后使用吗替麦考酚酯 [19] 。为了限制类固醇的毒性，据报道，对于≥3级毒性，将甲泼尼龙剂量减至1 mg/kg，可产生相似的反应率和较少的副作用 [23] 。此外，病例报告中描述了布地奈德的使用，以利于在3级毒性的患者中重新引入免疫治疗(PD-1拮抗剂) [24] 。最初，在所有≥3级irAEs的病例中，永久停用ICI和免疫抑制治疗被认为是必要的 [19] 。然而，严重irAEs的管理经过多年的发展，根据报告的3级irAEs不需要皮质类固醇治疗并随后自发消退，推荐个体化管理 [25] 。

5. 总结与展望

免疫检查点抑制剂治疗几种癌症的成功使其在越来越多的患者中使用。由于这些治疗与免疫相关的不良事件有关，包括免疫介导的自身免疫性肝炎。研究显示，ICIs治疗中引发的肝损伤可能有严重的不良预后，包括免疫相关不良事件的发生率逐渐上升，特别是免疫相关性肝损伤的发生，对患者的治疗和预后产生重要影响。因此，对于接受ICIs治疗的患者，及时诊断和有效治疗免疫相关肝损伤至关重要这些已成为临床医生越来越关注的问题。而肝脏之所以成为这些免疫相关不良事件的靶点之一，在一定程度上可能是由于PD-1和CTLA-4通路在生理上参与自发性免疫耐受的通路被阻断以及可能与其独特的免疫学特性和微环境有关，免疫抑制剂引起的肝损伤的机制可能通过多种途径产生，目前尚缺乏具体研究证据说明其具体机制，而了解这些机制对于有效管理和预防免疫性肝损伤甚至及时治疗至关重要，这需要更多临床研究人员的努力。

由于缺乏针对ICI的特异性预测生物标志物，这使得在免疫检查点抑制剂治疗期间发生的免疫介导的肝炎的处理和管理具有不小的挑战性。临床医生只能侧重于监测肝功能指标，及时发现肝损伤的征兆，提高对患者的长期随访和监测，及时干预和处理免疫相关的肝损伤，采取个体化的治疗策略，根据患者的病情和免疫反应调整治疗方案等方式处理来规避风险以及减少已经发生的肝脏免疫相关事件。所以在未来的研究方向中，寻找可以预测ICI的特异性生物标志物是十分重要的。

NOTES

^*通讯作者。