1,25-二羟基维生素D3在临床医学领域中的研究进展

Research Progress of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in the Field of Clinical Medicine

摘要: 维生D具有调节钙、磷代谢，影响细胞分化等生理功能。越来越多的研究表明维生素D缺乏与多种疾病的发生与发展相关，例如骨质疏松症、免疫性疾病、帕金森病、动脉粥样硬化、肿瘤等。本文主要就维生素D在临床医学治疗领域的研究进展作一综述。

Abstract: Vitamin D has physiological functions such as regulating calcium and phosphorus metabolism, and affecting cell differentiation. More and more studies show that vitamin D deficiency is related to the occurrence and development of many diseases, such as osteoporosis, immune diseases, Parkinson’s disease, atherosclerosis, tumors, etc. This article mainly reviews the research progress of vitamin D in the field of clinical medical treatment.

1. 引言

维生素D (Vitamin D, VD)是一类脂溶性维生素，具有重要的生理作用。维生素D本身没有生理活性，人体摄入及自身合成的维生素D3需要先后在肝脏及肾脏中进行羟基化修饰，转变为25(OH)D3以及1,25-二羟基维生素D3 (1,25(OH)2D3)等活性形式 [1] 。其中，1,25(OH)2D3是维生素D的活性形式，也是维生素D发挥作用的主要形式，也称为骨化三醇 [2] 。研究表明，维生素D缺乏或不足，与多种疾病的发生有关 [3] 。

2. 维生素D和骨质疏松症

骨质疏松是老年患者的常见病，女性发病率高于男性，以骨量减少、骨组织显微结构受损为主要病变表现，表现出骨痛、腰背酸痛、身高缩短等临床症状，增加骨折的风险。维生素D在钙吸收过程中发挥着重要作用，不仅能够促进小肠黏膜细胞合成钙结合蛋白，还能促进近端肾小管对钙磷的重吸收，同时能够刺激甲状旁腺激素的分泌，进而增加成骨细胞的数目，有助于增加骨形成，促进骨骼重建以及提高骨密度 [4] 。另外，当血清钙水平降低时，甲状旁腺激素依赖性骨化三醇的激活会促使破骨细胞的形成和维生素D受体(VDR)介导的分化。这种激活通过刺激核因子K-B配体受体激活剂的分泌来诱导骨中钙的动员，而核因子K-B配体又负责破骨细胞生产和骨吸收 [5] 。同时，维生素D通过结合于成骨细胞和骨细胞核的VDR，作用于维生素D的反应元件，能够调节多种基因的表达，包括骨钙素、骨形态发生蛋白、FGF-23、同源X染色体连锁的磷酸盐调节内肽酶(phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked, PHEX)、低密度蛋白相关蛋白-5 (LDL receptor related protein 5, LRP-5)等，影响骨构建、重建和矿化 [6] 。当维生素D水平较低时，由于钙和磷酸盐的消耗，骨生长板不能矿化 [7] [8] 。研究表明，D激素是调节骨骼生长发育的重要内分泌激素，青少年阶段，合成及摄取足量的维生素D，能够促进骨骼构建与矿化，有助于获得较高的峰值估量 [9] 。此后，充足的维生素D帮助维持正钙平衡，减少骨转换失衡和骨丢失加速 [10] 。

3. 维生素D和免疫性疾病

体内大多数免疫细胞中均有VDR受体，例如T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞，这表明维生素D在免疫反应中有着重要作用。维生素D的活性形式1,25(OH)2D3对先天性和适应性免疫系统的多种成分以及内皮膜稳定性具有免疫活性 [11] [12] 。某些微生物细胞膜内保存的特定分子称为病原体相关分子模式(PAMP)，使先天免疫系统能够从宿主细胞中辨别外来入侵者并做出充分反应 [13] 。先天免疫细胞表达称为模式识别受体(PRR)的特殊蛋白，负责识别PAMPs [14] 。PRR的一种亚型称为toll样受体，在先天免疫应答中起着至关重要的作用 [15] 。Toll样受体2/1异二聚体(TLR2/1)在通过细胞内信号通路识别PAMP后，增加先天免疫细胞内VDR和CYP27B1的表达 [16] 。模式识别受体(PRRs)是细胞内或跨膜蛋白，可识别微生物特异性模式或内源性危险相关分子，如细胞外ATP、细胞质或内体核酸 [17] 。因此，它们是先天免疫系统的“第一反应者”，因为与PRR结合的配体会激活一连串的信号事件，提醒细胞感染。另外，有文献表明，1,25(OH)2D3还可通过激活受体和诱导抗激肽来增强吞噬细胞对细菌感染的趋化和吞噬作用，同时限制Th-1和Th-17细胞的发育，维生素D的作用是促进T细胞从Th-1和Th-17细胞向Th-2细胞表型的极化移位，并促进调节性T细胞的发育 [18] 。除此外，维生素D还具有调节B细胞作用，1,25(OH)2D3可抑制B细胞的分化、增殖和免疫球蛋白的产生 [19] 。最近，维生素D被证明可以抑制Th-17细胞的发育，而Th-17细胞会产生促眼细胞因子白细胞介素-17 (IL-17)，IL-17可促进免疫应答，但也被灌输给组织炎症 [20] [21] 。综上，维生素D通过多途径保护宿主组织免受损伤。

3.1. 呼吸道感染

老年人及儿童身体免疫力低下，容易收到多种感染性疾病的侵袭，包括细菌、病毒等，传染性疾病的一个重要因素是维生素D的营养状况，缺乏维生素D可能是导致机体免疫功能紊乱的影响因素 [22] [23] 。患者感染后通常伴随发热、咳嗽、咳痰等多种临床症状，给患者的身心健康造成巨大的影响 [24] 。维生素D通过促进抗菌肽生成、增强氧化应激、吞噬作用等，抑制巨噬细胞、单核细胞、呼吸道上皮细胞等过度产生炎症因子 [25] ，有文献报道，呼吸道合胞病毒感染性毛细支气管炎患儿的血清1,25(OH)2D3明显较低，VDR基因多态性与患儿发病存在一定关联性 [26] 。相关文献报道，维生素D缺乏与儿童反复呼吸道感染的发生发展呈正相关，医治反复呼吸道感染的儿童时，应补充维生素D，以增强患儿免疫功能，减少反复呼吸道感染疾病的发生 [27] 。相关报道称，老年呼吸道感染者的肺功能与1,25(OH)2D3水平呈正相关。维生素D缺乏患者可能出现骨质疏松和胸椎骨折的风险，骨质疏松易导致肋骨呼吸活动受限及胸椎后凸，导致肺通气功能受限 [28] 。长期缺乏维生素D会导致慢性炎症，也可有加重气道细菌定植的风险，机体因缺乏维生素D导致其抵抗病原菌的能力下降，加上炎症反复发作，患者肺功能因此下降。文献报道，以110例COPD患者为观察对象，观察不同病情严重程度患者的肺功能，结果显示，随着COPD严重程度的增加，1,25(OH)2D3水平呈下降趋势 [29] [30] 。早期的实验室研究表明，越来越多的临床证据支持1,25(OH)2D3刺激抗菌产生先天免疫，证明补充维生素D对细菌感染的有益作用。维生素D在免疫系统中的作用也增加了补充维生素D可以对抗病毒感染的可能性，包括由SARS-CoV-2引起的病毒感染。最近一项随机对照试验的荟萃分析表明，补充维生素D2或D3与安慰剂相比，可预防急性呼吸道感染的发生 [31] 。

3.2. 炎症性肠病

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)及克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，以腹痛、腹泻、体重减轻为主要临床特点，容易并发骨量减少、骨质疏松等肠外表现。IBD的发病机制包括先天免疫和适应性免疫功能失调、肠上皮屏障缺陷和肠道菌群失衡，导致肠道慢性复发性炎症性疾病。UC被认为与Th2有关，CD被认为与Th1有关 [32] [33] ，Th17细胞也参与UC和CD的炎症反应 [32] [34] ，多项研究报告称，1,25(OH)2D3可以抑制T细胞活性，同时通过增强上皮膜连接蛋白和细胞内病原体识别蛋白的表达，诱导肠上皮、潘氏细胞和上皮内淋巴细胞产生血管生成素等抗菌物质来维持肠粘膜屏障的完整性 [35] [36] 。IBD的特征是遗传易感性个体对肠道共生菌产生异常的免疫反应，肠道微生物群多样性较低且组成不平衡，生产丁酸的细菌种类丰度低 [37] ，最近的一项初步临床试验表明，给CD患者口服380,000 IU的1,25-二羟基维生素D补充剂可增加潜在有益细菌菌株的丰度 [38] 。因此，改善IBD患者的维生素D状态不仅能调节免疫反应，而且可以改善他们的肠道微生物群。一项前瞻性队列研究纳入了72,719例健康护士研究，结果显示，预测血清水平最高的1,25(OH)2D3水平使UC风险降低35%，CD风险降低46% [39] 。

4. 维生素D和帕金森病

帕金森病是中老群体中常见的神经系统变性疾病之一，基本症状为各种运动性障碍，例如运动迟缓、静止性震颤等，还包括感觉障碍、自主神经功能障碍、精神和认知障碍等非运动症状。帕金森病的认知障碍不仅与α-突触核蛋白、tau蛋白和β淀粉样蛋白等的病变有关，还与神经递质系统、早期突触改变、炎症和线粒体的损伤等因素有关。由于维生素D能抑制炎症因子的参与，从而起到对神经细胞的保护的效果，当体内1,25(OH)2D3含量的下降不能完全起到应有的效果时，则对帕金森的发展产生一定的不利影响。已有的调查显示，帕金森病病人的血清1,25(OH)2D3浓度下降与其认知障碍有明显的相关性 [40] 。所以，帕金森病患者血清1,25(OH)2D3水平均低于正常人群，并且随着认知功能障碍加重，则患者1,25(OH)2D3水平降低也加重，这提示1,25(OH)2D3可能对临床帕金森诊治有一定支持作用。

5. 维生素D和动脉粥样硬化

观察性研究数据表明，低水平的1,25(OH)2D3会对心血管健康产生负面影响。然而，目前，对于维生素的最佳水平，可能对预防性心血管疾病或癌症益处的还没有达成共识。尽管如此，血清1,25(OH)2D3水平 > 30 ng/ml被认为是维生素D的最佳水平。动脉粥样硬化是由遗传和环境因素相互作用引起的。促进这种情况发展的最常见因素是高血压和血液中低密度脂蛋白升高。来自实验和临床研究的一些证据表明，维生素D信号转导可能调节动脉粥样硬化的发病机制。维生素D信号转导可能通过降低体内血单核细胞中TNFα、IL-6、IL-1和IL-8的表达来调节炎症反应，从而影响动脉粥样硬化的病理生理学 [41] 。维生素D缺乏通过增强核因子-KB (NF-KB)的激活来加速冠状动脉疾病的进展，间接支持维生素D的抗炎作用 [42] 。巨噬细胞来源的泡沫细胞形成是动脉粥样硬化进展的标志。维生素D被证明可以减少巨噬细胞中的胆固醇积累和动脉粥样硬化中的低密度脂蛋白摄取 [43] 。此外，它还调节单核细胞中的血小板调节素和组织因子表达，影响血小板聚集和血栓生成活性。在Nakagawa等人的研究中，1,25(OH)2D3降低了细胞培养物中基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的表达，从而可能防止斑块不稳定、管腔破裂和血栓形成 [44] 。同样，从高血压、糖尿病和肥胖患者中分离的巨噬细胞中泡沫细胞的形成可以被1,25(OH)2D3抑制，其作用机制为减少了低密度脂蛋白的摄取 [45] 。在一项针对心肌梗死患者的双盲安慰剂对照试验中，检查了每日补充维生素D对粘附分子和促炎细胞因子的急性影响，每天给药4000 IU，五天会影响一些炎症标志物，例如CRP和IL-6，而其他标志物保持不变。基于维生素D信号转导在许多实验环境中的公认作用 [46] ，以及泡沫细胞形成在动脉粥样硬化发病机制中的关键作用，可以想象维生素D信号转导可能通过抗炎作用对动脉粥样硬化产生有益作用。

6. 维生素D和肿瘤

近年来，关于维生素D预防肿瘤的作用也备受关注，活性维生素D及其类似物的这些抗肿瘤特性主要通过VDR与DNA的结合以及靶基因和相关途径的基因组调控来介导。这表明1,25(OH)2D3在预防癌症中起着关键作用。这些作用包括抑制恶性细胞增殖、诱导分化和凋亡、抑制血管生成、侵袭、转移 [3] 和抑制癌症相关炎症 [47] 。文献显示维生素D及其衍生物对于肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌等有防治作用 [48] 。一篇meta分析纳入了25项研究、17,332例癌症患者，结果显示，在诊断时或接近诊断时，维生素D循环水平较高的患者结局更好，每升高10 nmol/L，癌症特异性死亡率降低4% [49] 。在一项评估维生素D口服摄入量与结直肠癌之间相关性的研究中，作者发现，与每日维生素D摄入量低于100 IU的个体相比，每日口服维生素D 1000 IU或33 ng/mL (82 nmol/L)或更多1,25(OH)2D3的结直肠癌发病率降低50% [50] 。维生素D在抗肿瘤治疗中的应用包括：① 与抗肿瘤药物的联合应用；② 维生素D类似物、激素等联合应用；③ 与环氧化酶-2抑制剂联合应用 [51] 。

维生素D及其衍生物目前已广泛用于疾病的预防和治疗。尽管维生素D对于防治免疫性疾病、帕金森病、动脉粥样硬化、肿瘤方面均有一定疗效，但使用剂量尚不确定。随着研究不断的深入，期待更多维生素D试剂和适应证被开发和应用于临床。

NOTES

^*通讯作者。