多囊卵巢综合征子宫内膜容受性研究现状

Research Status of Endometrial Receptivity in Polycystic Ovary Syndrome

摘要: 多囊卵巢综合征(polycystic Ovary syndrome, PCOS)是一种常见的影响女性生殖能力的内分泌疾病，多数患者常因月经不规则或不孕而就诊。关于子宫内膜容受性的研究在近10年的仍占主导地位。本文通过对PCOS的影响因素及治疗现状进行综述，发现中西医结合改善子宫内膜容受性效果显著，但中医适宜技术改善POCS子宫内膜容受性的优势并未得到重视，其发展潜力有待进一步探索。

Abstract: Polycystic ovary syndrome is a common endocrine disorder that affects female fertility, and most patients often present with irregular menstruation or infertility. Research on endometrial receptivity has dominated for nearly 10 years. In this paper, the influencing factors and treatment status of PCOS are reviewed, and it is found that the combination of traditional Chinese medicine and Western medicine has a significant effect on improving endometrial receptivity. However, the advantages of appropriate TCM technology to improve the endometrial receptivity of POCS have not been paid attention to, and its development potential needs to be further explored.

1. 引言

目前，PCOS的病因及其机制尚未完全明确，其诊断存在普遍延迟现象，仍以对症治疗和生活方式干预为主。研究表明[1]，排卵障碍并不是导致PCOS妊娠率低的唯一因素，子宫内膜容受性标志物的特异性表达及其相关受体异常引起的种植窗口期低子宫内膜容受性也是PCOS患者妊娠率低的主要原因[2]。胚胎植入子宫内膜发生在一个很短的时间内，大约为3~4天，称为着床窗口或种植窗口(window of implantation, WOI)。ER是指母体子宫内膜在WOI允许胚泡外胚层与子宫内膜上皮细胞结合，并侵入内膜间质和脉管系统的能力[3]。子宫内膜对植入囊胚的容受性决定了是否发生妊娠。在生理条件下，WOI发生在排卵后的6~8天，在某些特定的炎症或解剖情况下，这个周期可能会缩短或转移，从而抑制正常着床，导致流产或不孕。胚胎质量和子宫内膜容受性(endometrial receptivity, ER)共同决定妊娠的建立和妊娠结局[2]。PCOS的低ER可引起不孕或反复种植失败、复发性流产等不良妊娠结局。对子宫内膜进行预处理，可提高PCOS患者的ER，获得较高的同期排卵率及妊娠率[4]。同时多项研究表明，中西医结合改善PCOS子宫内膜容受性更具优势[5]。本文旨在通过阅读CNKI、PubMed近5年相关文献，了解其病因及治疗方法研究现状，为临床诊疗提供理论依据。

2. 西医对于PCOS子宫内膜容受性可能的影响因素及其机制

2.1. 遗传因素

2.1.1. 基因水平

PCOS通过下调CD44、NOTCH、LIFR、HOXA-10和HOXA-11、αvβ3-整合素等子宫内膜中的基因表达，影响类固醇激素的合成、炎症和氧化应激，改变ER的建立[6] [7] [8]。刘丹等[9]认为PCOS并不是一种单基因缺陷疾病，更趋向于一种多基因缺陷综合征。PCOS临床表现的多样性可能与此相关。

2.1.2. 代谢记忆

PCOS的临床表现通常在青春期之后才出现，但在胎儿发育早期即可携带来自父母亲的PCOS易感基因，是一种宫内发育性疾病。母亲患PCOS的人群患PCOS的风险明显高于普通人群[10]。母体在妊娠期存在高雄激素、高抗苗勒氏管激素、肥胖、糖尿病、高血压、不良生活习惯等因素时都会影响胎盘功能，使胎儿在宫内产生“代谢记忆”。这种“代谢记忆”会在子代出生后随年龄增长诱发PCOS样特征[8]。

2.2. 内分泌代谢紊乱

2.2.1. 高雄激素血症(Hyperandrogenism, HA)

HA通过以下方面参与子宫内膜容受性的建立：1) 影响细胞连接：HA会影响闭塞蛋白-4和闭塞蛋白的组成和比例，参与细胞间连接，改变子宫内膜紧密连接的通透性和选择性，从而损害子宫内膜的容受性。2) 抑制芳香化酶(CYP19)的功能：HA通过抑制CYP19的功能影响与雌激素合成相关的酶，使雄激素转化雌激素过程受阻，形成恶性循环。3) 影响基因表达谱：HA影响包括在人类子宫内膜和体外蜕膜化过程中与自噬、胰岛素信号传导、细胞周期和葡萄糖代谢相关的基因集，这些基因集通过参与类固醇的合成、炎症、氧化应激等干预ER的建立。4) 影响HA-WT1通路：雄激素通过与雄激素受体(AR)结合来调节子宫内膜的容受性。肿瘤抑制基因(WT1)在WOI 期间在子宫内膜基质细胞中表达，子宫内膜中AR增加，会导致WT1下降，影响表皮生长因子与其受体结合和卵泡植入。5) 影响线粒体功能：HA影响线粒体功能，促进过量活性氧(ROS)的产生，诱导铁死亡的发生和加重，引起子宫内膜氧化和抗氧化障碍导致ER降低[1]-[8]。

2.2.2. 胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)

胰岛素是一种由胰腺分泌的调节碳水化合物代谢和血液葡萄糖水平的激素。当机体对循环胰岛素的敏感性降低时则会发生IR。IR可通过以下方面影响ER：1) 抑制肝脏中性激素结合蛋白的合成：过量的胰岛素作用于胰岛素受体可抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)合成，增加游离睾酮的水平[7]。睾酮可影响αvβ3-整合素、卵钙粘蛋白和粘蛋白-1的表达，导致母胎识别失败，影响妊娠的建立。2) 炎症：PCOS的低级别炎症可能通过介导神经系统(SNS)功能障碍来促进IR。3) 糖代谢：GLUT4是一种胰岛素依赖性葡萄糖转运体，PCOS存在IR时通过降低GLUT4的表达来影响子宫内膜的葡萄糖和能量代谢，使ER受损[8]。研究表明[11]，改善胰岛素抵抗状态可调节子宫内膜能量代谢，改善ER。

2.3. 肥胖

肥胖是PCOS的临床表现之一，过多的脂肪组织会影响瘦素与其受体的结合，降低胰岛素的敏感性。肥大性脂肪细胞的死亡通过诱导炎症反应激活IR和HA。在人子宫内膜基质细胞中，超载TNF-α通过降低脂联素信号，阻断GLUT-4向细胞膜的转运，对胰岛素敏感性产生负面影响，导致能量代谢异常使子宫内膜受损[1] [8]。

2.4. 慢性炎症

胚胎植入和整个妊娠过程需要对免疫细胞和细胞因子的精确调控。PCOS存在过度的炎症会导致子宫内膜细胞和免疫细胞分泌的炎症因子处于较高水平，这些炎症介质引起的着床环境的变化可能是PCOS患者子宫内膜容受性受损的原因之一[1] [8]。

2.5. 维生素D缺乏

1) 影响糖脂代谢：维生素D主要通过影响糖脂代谢参与IR的发生和发展，其水平主要依靠血清中25羟基D反映。腹型肥胖PCOS患者血清维生素D的降低可能与维生素D的脂溶性特点相关。2) 影响钙磷代谢：维生素D缺乏易引起钙磷代谢异常，干扰胰岛素受体磷酸化，降低胰岛素敏感性，促进IR的发生。3) 影响神经递质合成：维生素D影响多巴胺和血清素等大脑皮层神经递质的合成，加重抑郁[12] [13]。

2.6. 肠道菌群

研究表明[14] [15]，PCOS患者肠道中普通拟杆菌和大肠杆菌丰度上升，而双歧杆菌、乳杆菌丰度降低，这些菌门紊乱会改变体内脂多糖代谢，引发炎症反应，导致IR和肥胖。

2.7. 环境因素

环境中的多种有害因素可引起机体发生自体防御反应和对抗反应。如环境内分泌干扰物(EDCs)可与雌激素、雄激素、甲状腺激素或孕激素等受体结合，引起内分泌和代谢紊乱。(邻苯二甲酸酯晚期糖基化终产物)AGEs通过影响糖基化和促进炎症反应引起ER受损[16]。

3. 中医病因病机

古代中医学对PCOS没有并专篇论述，现代医学常根据临床特征将其分别归属于“月经过少”“闭经”“不孕”“滑胎”“癥瘕”等范畴。PCOS主要是“肾–天癸–冲任–胞宫”之间生克制化关系失调，其病机与肝、肾、脾三脏功能失调及痰湿、血瘀密切相关[7]。

肾虚：研究表明PCOS临床表现首见月经不调和不孕，其发病因素与肾最为密切，病机多为本虚标实[17]。肾为先天之本，五脏阴阳之本，肾阳亏虚，肾精不足，经水化生无源，则见月经推后、经量少，甚至闭经[18]；傅青主有云“经水出诸肾”，肾阴亏虚肾精不足则天癸化生无源，冲任失养，生殖之精无以化生，女子不能按时排卵、月事不能以时下[19]。尤昭玲等[20]认为PCOS以肾虚为基本病机，“肾虚”为本，“气血痰凝瘀滞”为标。

痰湿阻滞：素体肥胖、过食肥甘厚味，肥脂有余，阻塞三焦水道，津液不得运化；或先天脾胃虚弱，不能运化水谷；都会导致内生痰湿，壅滞胞宫，使气血不畅，血海不能满盈，故表现为月经稀发甚至闭经。宋闯修等认为肥胖型PCOS患者病机多为“脏腑不足，浊毒内蕴”，“脏腑不足”为本，“浊毒内生”为标[21]。

气机不畅：《内经》云：“肝失疏泻五志不和，俱从火化，火烁真阴，血海渐涸，故月事不以时下，必至血枯经闭而后已。” 气机不畅，气血不行，会加重痰湿、瘀血阻滞，导致闭经，癥瘕，故排卵障碍。李珂等认为PCOS的病机特点以“气虚留滞”为主，“气虚”为本，“留滞为标”[22]。

4. 中西医治疗进展

4.1. 西医治疗

4.1.1. 药物治疗

1) 激素替代：通过周期性使用孕激素、短效避孕药、雌孕激素周期疗法，降低雄激素，调节月经周期[5]。张岚等[23]通过临床研究发现促排卵周期联合应用尿促性素(HMG)可减COC预处理相关的薄型内膜的发生。

2) 纠正内分泌和代谢：胰岛素增敏剂如二甲双胍、吡格列酮，调节胰岛素代谢异常水平。达因-35、螺内酯等降低雄激素[17]。郭强[24]在临床观察中发现达因-35联合枸橼酸氯米芬可有效改善内膜状态，改善妊娠率。

3) 改善子宫内膜血流变：阿司匹林、低分子肝素等促进局部血流循环，改善子宫内膜血供，从而调节ER。

4) GnRH降调节治疗：GnRH激动剂可通过提高血清中FSH水平，降低LH、E2、PSV水平，改善卵巢功能，增加子宫内膜容受性[25]。GnRH联合激素治疗被广泛应用于不孕患者胚胎移植前内膜准备。姜婷[26]通过临床研究发现，GnRH降调联合激素替代治疗与单一激素替代治疗相比，可以更好的提高PCOS妊娠率。朱爱珍等[27]的一项回顾性研究显示，GnRH降调节联合雌孕激素可以增加PCOS子宫内膜厚度，利于胚胎植入。

5) 宫腔灌注治疗：宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素(HCG)可通过提高植入窗口期的孕激素水平，改善ER [28]。宫腔灌注外周血单个核细胞(PBMC)改变宫腔内炎性反应，提高ER [29]。

4.1.2. 手术治疗

卵巢打孔术和卵巢楔形切除术等通过破坏卵巢结构，降低雌孕激素，多适用于药物治疗效果不佳或长期药物治疗产生耐受[30]。腹腔镜下卵巢切开缝合术(LOIS)是一种新的治疗PCOS排卵障碍的手术方式。王发辉等[30]的临床研究发现LOIS避免了LOD术后因卵巢上孔隙修复过快再次发生排卵障碍的缺陷，适合于以雄激素升高或卵巢体积增大为主的PCOS患者。

4.2. 中医治疗

4.2.1. 中药周期疗法

中药周期疗法从中医“整体观”出发，顺应月经周期气血阴阳变化规律，在月经周期不同阶段辨证论治，在基础方予以辨证加减或根据不同治则更方，分经前期、经期、经后期、经间期等阶段服药[31]。张为等[32]通过临床研究发现，中药周期治疗联合可明显改善PCOS患者的临床症状、激素水平和子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性，并且可以减轻西药副作用。王成喆等[33]根据卵巢周期性特点，运用三阴三阳开阖枢理论治疗PCOS排卵障碍，“从少阴”，促进窦卵泡发育和选择；“开太阳”，促进优势卵泡发育；“扶厥阴”，促进成熟卵泡排出。

4.2.2. 中医适宜技术

邱玲等[34]通过临床实验发现，针灸贯序疗法，可以改善宫腔粘连患者子宫内膜厚度、子宫动脉血流灌注，进一步改善内膜血供，从而提高子宫内膜容受性。针灸可通过双向调节激素水平、肠道菌群、慢性炎症、子宫内膜血供等方式，提高PCOS患者ER。主要应用的针刺手段包括体针、电针、温针、穴位埋线等。“灵龟八法”“子午流注”等开穴方法被证实优于常规取穴方法[35]。刘文琼等[36]通过临床试验证实穴位埋线可调节PCOS肥胖患者内分泌水平，改善其ER。陈秋霞等[37]通过临床试验发现穴位埋线可高PCOS合并不孕患者ER。

此外，艾灸、穴位贴敷、穴位埋线、耳穴、中药灌肠等中医适宜技术也在改善PCOS临床症状方面效果良好，但缺少标准化治疗方案和大量临床实验明确其作用机制。宋文嘉等[38]通过补肾化瘀联合艾灸可促进PCOS患者排卵并提供其子宫内膜厚度。李洋洋等[39]对PCOS患者耳穴治疗6月后，明显改善其胰岛素抵抗状态。王丽丽等[40]予通管汤灌肠治疗3个周期后可显著改善卵巢功能，调节性激素水平，促使患者受孕。

4.3. 生活方式干预

随着我国社会、经济的快速发展，人们的生活压力、饮食结构等发生改变。中医和西医都认为生活方式干预在PCOS的治疗过程中占有重要地位。在中医学中对饮食、运动、心理等生活方式的干预属于“治未病”范畴。卢山等[41]认为对PCOS患者心理状态进行干预可改善PCOS患者内分泌代谢状态。车悦[42]等发现适宜的生酮饮食、地中海饮食结构可帮助恢复PCOS的生育率。

综上，PCOS的各种影响因素均可形成三角关系相互影响，其临床症状因此表现出多样性和高度差异性。PCOS子宫内膜容受性的分子生物标志物仍是目前评估ER的研究热点，关于其标准值的确立仍需大量实验明确。通过对PCOS影响因素和评估手段的认识，及早对低子宫内膜性预处理，可避免远期并发症的发生。中医整体观念与PCOS多因素、多症状的特点表现出一致性，中西医结合也在治疗方面体现出优势性。

NOTES

^*通讯作者。