肺动脉高压研究进展

Research Progress in Pulmonary Hypertension

摘要: 肺动脉高压(PH)是以肺动脉系统循环阻力进行性增加为特征的一组疾病，其病理过程涉及肺血管的收缩和重构、肺血管平滑肌和内皮细胞的异常增生以及原位血栓形成等。这些病理变化导致肺动脉压力升高，加重右心室负荷，最终可能引发右心功能衰竭而死亡。近些年来随着诊疗水平的提升，以及人们就诊意愿的提高，肺动脉高压被越来越多的诊断。但对于其病因、治疗、管理及合并症等方面仍是难点，其次当患者确诊PH时已错过最佳治疗时期。因此提高对肺动脉高压的认识、正确的早期筛查及早期治疗十分重要。本文就肺动脉高压病因、治疗管理及合并症等研究的进展进行综述。

Abstract: Pulmonary hypertension (PH) is a group of diseases characterized by progressive increase in circulatory resistance of the pulmonary artery system. The pathologic process involves contraction and remodeling of pulmonary blood vessels, abnormal proliferation of pulmonary smooth muscle and endothelial cells, and in-situ thrombosis. These pathological changes lead to increased pulmonary artery pressure and increased right ventricular load, which may eventually lead to right heart failure and death. In recent years, with the improvement of diagnosis and treatment level and the improvement of people’s willingness to seek medical treatment, pulmonary hypertension has been diagnosed more and more. However, the etiology, treatment, management and comorbidities are still difficult. Secondly, when patients are diagnosed with PH, the optimal treatment period has been missed. Therefore, it is very important to improve the understanding of pulmonary hypertension, correct early screening and early treatment. This article reviews the progress of the etiology, treatment, management and complications of pulmonary hypertension.

1. 引言

肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是以肺动脉系统循环阻力进行性增加为特征的一组疾病，可出现右心负荷增大、右心功能不全、肺血流减少，进而引起一系列临床表现。其病理变化包括肺血管收缩与重构、肺血管平滑肌和内皮细胞的异常增殖、原位血栓形成等，最终结局导致右心功能衰竭而死亡[1]。肺动脉高压病因复杂，起病隐匿，临床表现包括活动后呼吸困难、胸痛、晕厥、乏力和下肢水肿等[2]。2022 ESC/ERS指南根据相似的病理生理机制、临床表现、血流动力学特征和治疗管理对PH分为5类，包括动脉性肺动脉高压(PH)；左心疾病相关性肺动脉高压；肺部疾病和/或缺氧相关性肺动脉高压；肺动脉阻塞相关肺动脉高压；未明和/或多因素相关肺动脉高压。现行肺动脉高压的诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管测定肺动脉平均压(mPAP) ≥ 25 mmHg，或运动状态下≥30 mmHg。其中，诊断动脉性肺动脉高压，除了上述肺高压的标准之外，还包括肺毛细血管楔压(PCWP) ≤ 15 mmHg。同时可根据WHO肺动脉高压患者功能分级评价标准综合评估。右心导管检查依旧是肺动脉高压诊断的金标准；而急性肺血管反应实验的结果对于患者未来治疗有一定指导作用[3]。

2. 肺动脉高压机制及病因研究进展

肺动脉高压的发病机制复杂多样，涉及多个生理途径和分子机制。PH是一种以血管硬化、炎症、血管收缩和肺循环截面积损失为特征的肺血管病变[4]-[7]。这种血管病变涉及所有肺动脉细胞类型和肺免疫细胞，并最终导致右心室肥大(RVH)和右心室衰竭。PH的驱动因素包括基因突变、转录因子激活、表观遗传通路失调、药物和毒素。这些驱动因素触发了分子机制(内皮功能紊乱、线粒体代谢和动力学、离子通道、炎症、纤维化和肾上腺素能信号传导)，使其肺动脉内皮细胞(PAECs)、平滑肌细胞(PASMCs)和成纤维细胞(pafib)均表现出超增殖、抗凋亡的表型，过度增殖和凋亡抵抗增加了肺血管重塑，导致肺血管阻力增加[4] [8] [9]。目前研究中低氧诱导因子/瞬时感受器电位通道(hypoxic inducible factor/transient receptor potential channel)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase, MAPK)通路、Rho/ROCK通路、PI3K/AKT通路、核因子-κB (nuclear factor κB, NF-κB)通路、雌性激素通路和Notch通路参与了PH，DNA甲基化、组蛋白乙酰化和mRNA表观遗传等有助于PH的发生发展[10] [11]。特发性、遗传性、药物及毒素相关、结缔组织病、HIV感染、先天性心脏病、血吸虫病、门静脉高压症等疾病导致肺动脉血管重构，从而导致PH；左心室收缩/舒张功能障碍，瓣膜性心脏病，先天性/后天性流入/流出道梗阻，心肌病等心脏疾病也会导致PH；最常见的病因是肺部疾病，其中包括慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、慢性高海拔暴露、低通气综合征、限制性和阻塞性肺疾病等；PH与肺动脉阻塞有关，包括慢性血栓栓塞性肺动脉高压、先天性肺动脉狭窄、血管肉瘤、动脉炎、寄生虫病等；血液系统疾病包括镰状细胞病、全身疾病包括结节病、代谢紊乱、纤维化性纵隔炎、透析肾衰竭等也可导致PH，但其机制不明[9]。

3. 肺动脉高压诊断及风险评估

2021年中国指南指出，PH的诊断流程与急性肺血栓栓塞症的诊断流程类似，从疑诊、确诊、求因及功能评价四个方面进行，其流程可有交叉或同步进行，尤其病因筛查可出现于PH诊断的所有过程。首先可通过病史、症状、体征以及心电图、X线胸片等疑诊PH的患者，进行超声心动图的筛选，但其无法测量肺动脉压力，肺动脉高压的诊断需要右心导管实验，以准确评估血流动力学状态，并消除左心疾病作为肺动脉压升高的一个因素，故不能作为确诊手段。对于超声心动图筛选高度怀疑PH的患者，确诊可用右心导管实验(Right Heart Catheterization, RHC)，其也是诊断PH金标准[12]。现行肺动脉高压的诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管测定肺动脉平均压(mPAP) ≥ 25 mmHg，或运动状态下≥30 mmHg。其中，诊断动脉性肺动脉高压，除了上述肺高压的标准之外，还包括肺毛细血管楔压(PCWP) ≤ 15 mmHg。若诊断较明确的左心疾病和肺部疾病/低氧所致PH的患者，其PH的严重程度与疾病严重程度相符，则积极治疗原发病,而无需进行RHC检查。该手术的发病率和死亡率较低。最常见的严重不良反应包括穿刺部位血肿、迷走神经反应伴心动过缓和低血压和室上性心动过速。其次确诊PH的患者要积极寻求病因。左心疾病或呼吸系统疾病/低氧所致PH是最常见的两大病因。慢性血栓栓塞性PH，由肺栓塞导致的进行性肺动脉高压可通过肺V/Q显像来确诊。完善相关实验室检查，例如风湿免疫相关自身抗体肝炎标志物、腹部超声、HIV抗体检测，结合患者相关疫区接触史及症状可完善粪常规等检查，以上排除与HIV/AIDS (HIV抗体)、结缔组织疾病、寄生虫性或门脉性肺动脉高压相关。对于血液系统疾病包括镰状细胞病、全身疾病包括结节病、代谢紊乱、纤维化性纵隔炎、透析肾衰竭等导致的PH，可通过病理检查、高分辨胸部CT、肺活检等检查确诊[12] [13]。

PH患者功能评价临床表现、影像学检查、血流动力学指标、运动耐力以及生物标志物等方面进行。风险分层在肺动脉高压(PAH)患者的管理中起着至关重要的作用。目前的欧洲指南提出了一个基于1年预期死亡率的三层模型，将风险分为低、中、高[14]。然而，在这种模式下，大多数患者被归类为中度风险。在一项研究中，研究了一种基于四种风险类别的改进方法，将中等风险细分为中低风险和中高风险，与原始的三层模型相比，四层模型改进的风险分层对与预后相关的风险变化更为敏感，且与长期死亡风险的变化有关，这种风险评估对于PH患者的治疗及预后有着很大的帮助[15]。

4. 肺动脉高压治疗

不论是中国指南还是2022 ESC/ERS指南，均强调要根据不同病因进行不同的治疗。对于特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压或药物与毒物性肺动脉高压患者还是推荐基于急性血管反应性试验的治疗策略，不建议急性血管反应性试验阴性的患者应用高剂量钙通道阻滞剂类药物。急性血管反应性试验阳性患者可给予高剂量钙通道阻滞剂类药物治疗，并在治疗3~6个月后进行包括右心导管插入术(RHC)在内的全面重新评估：对于WHO功能I级或II级且血流动力学明显改善(mPAP < 30 mm Hg和PVR < 4 WU)者，建议继续使用高剂量CCB；对于WHO功能III级、IV级采用高剂量钙通道阻滞剂类药物后无明显血流动力学改善的患者建议采用靶向药物治疗；对于高剂量钙通道阻滞剂类药物长期反应不充分，需要额外靶向药物治疗的患者，应考虑继续行钙通道阻滞剂类药物治疗。对于左心疾病相关性PH与肺部疾病和/或缺氧相关性肺动脉高压，2022 ESC/ERS指南推荐PVR > 5 WU来定义严重PH，并推荐转诊到肺动脉高压中心进行个体化治疗。对于慢性血栓性肺动脉高压的处理，2022 ESC/ERS指南与中国指南的推荐意见基本相同，针对近端、远端和微血管病变，推荐包括肺动脉内膜切除术(PEA)、肺动脉球囊扩张成型术(BPA)和靶向药物治疗等在内的多模式组合。近年来，也有许多其他治疗新进展[3] [14]。

索特塞普(sotatercept)药物：sotaterept是一种一流的融合蛋白，由人IgG的Fc结构域与人ActRIIA的细胞外结构域连接组成，可作为TGF-β超家族成员的配体陷阱。索特西普对这些配体的抑制被认为是为了重新平衡肺血管的内稳态，使其向生长抑制和促凋亡信号传导方向发展[16]-[18]。在肺动脉高压动物模型中，索特西普抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，减轻血管壁炎症，导致血管逆转重塑，恢复血管通畅。最后研究显示，在接受稳定背景治疗的肺动脉高压患者中，索特塞普比安慰剂更能改善患者病情变化[19]。

PPARγ-p53介导：在肺动脉高压中，内皮功能障碍和闭塞性血管疾病与DNA损伤和通过两个下游转录因子PPARγ (过氧化物酶体增殖物激活受体γ)和p53的BMPR2 (骨形态发生蛋白2型受体)信号通路受损有关。PPARγ和肿瘤抑制因子p53都是肺动脉内皮细胞中介导BMPR2下游基因调控的转录因子(TF)。BMPR2-PPARγ和BMPR2-p53轴紊乱与临床肺动脉高压和实验性肺动脉高压中内皮细胞功能障碍相关，在本实验中，激活功能失调的BMPR2下游肺动脉内皮细胞的血管保护基因调节程序，以恢复肺动脉内皮细胞，再生肺微血管，并逆转疾病[20]。

卡格列净(Canagliflozin)药物：Canagliflozin是一种钠–葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，最初用于糖尿病患者，可以帮助葡萄糖排泄，降低血糖。近些年发现卡格列净可以影响心血管疾病的病理生理过程，如抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。此外，SGLT2抑制剂的其他成员也被发现抑制血管平滑肌细胞的增殖。Canagliflozin治疗可显著降低右心室收缩压，增加肺加速时间(血流动力学评估)。与对照组相比，canagliflozin显著减少了肺小动脉内侧壁增厚和肌肉化。此外，在缺氧条件下，canagliflozin通过抑制糖酵解和重新激活amp激活的蛋白激酶信号通路，抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，这是肺动脉高压治疗的一种潜在的治疗策略[21]。

DP1介导：前列腺素I-2类似物(贝前列素、伊洛前列素和曲前列素)在肺动脉高压治疗中有效，DP1缺乏通过诱导mTORC1 (哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1)活性促进缺氧条件下肺动脉平滑肌细胞的肥大和增殖。DP1激活可通过pka介导的raptor从mTORC1分离，减轻缺氧诱导的肺动脉重构和PAH。在本研究中，DP1受体可能作为PAH治疗的靶点[22]。

塞拉霉素(celastramycin)：塞拉霉素降低了PH-PASMCs中缺氧诱导因子1α (缺氧诱导因子1α)和Κb (核因子-κB)的蛋白水平，从而降低了炎症因子的分泌。缺氧诱导因子1α破坏了PH-PASMCs的有氧代谢。重要的是，塞拉霉素治疗降低了PH-PASMCs中的活性氧水平，增加了Nrf2 (红系核因子2相关因子2)的蛋白水平，Nrf2是抗氧化应激细胞反应的主要调节因子。塞拉特霉素可改善肺动脉高压，降低PH-PASMCs过度增殖，减轻炎症和活性氧水平，恢复线粒体能量代谢。因此，塞拉霉素是一种针对PH-PASMCs的抗增殖作用的新型PH药物[23]。

马西坦(Macitentan)药物：内皮素受体拮抗剂马西坦适用于肺动脉高压患者的治疗，同时具有良好的肝脏安全性。在轻度、中度或重度肝功能损害的非肺动脉高压患者中，马西坦的药代动力学未见临床相关变化，提示在治疗此类损害患者时无需调整剂量。接受马西坦治疗的患者最常见的不良事件是外周水肿、头痛和贫血。还有相关研究表明，马西坦和他达拉非联合使用比单独使用马西坦更好的治疗肺动脉高压[24] [25]。

肺动脉去神经支配(PADN)治疗：肺脉管系统被交感神经、副交感神经和感觉神经纤维密集支配。过度活跃的交感神经系统与肺动脉高压有关[26]-[28]。血管扩张剂的减少和交感神经活动的增加导致肺动脉进行性收缩和重塑。交感神经系统起源于脊髓的胸腰段，沿肺动脉向外侧和后方传导。在肺动脉主分支左侧，交感神经干距动脉腔不到1 mm。手术和经皮肺动脉去神经支配(PADN)已被证明可以消除实验性球囊性肺动脉高压，改善肺动脉重塑和右心室功能。结果显示，与假手术相比，接受PADN治疗的患者肺动脉压力在6个月内显著降低，PADN还能改善右心室功能，减少三尖瓣反流，降低NT-proBNP [29]。

5. 肺动脉高压患者管理

PH患者的综合管理策略应包括药物治疗、支持性治疗、生活方式的干预以及必要时的外科干预。我国积极建设及完善肺动脉高压中心是一项重要措施。有研究显示，PH患者治疗期间采取呼吸道护理管理可有效减少相关并发症发生，有利于预后改善。PH是需要长期药物治疗及健康管理的慢性病，建立健康教育清单，采用教育–评价–反馈方法，及时反馈患者意见，根据患者掌握情况进行查漏补缺。定期查看健康教育内容，及时了解患者对疾病的认知及依从性，加强医疗知识的理解[30] [31]。

6. 总结和展望

肺动脉高压是一种病因复杂，治疗难度大的疾病，需要综合性的管理和治疗策略。近年来，研究人员还在探索干细胞疗法和组织工程在PH治疗中的潜力。这些新兴治疗方法仍处于早期阶段，但显示出一定的前景，随着医学研究的不断进步，我们有望为患者提供更有效的治疗方法，改善他们的生活质量和预后。患者也应与医疗团队密切合作，指定个性化的治疗计划，并积极参与疾病的自我管理。

基金项目

陕西省西安市英才计划菁英项目(编号：XAYC210062)；陕西省西安市卫生健康计划项目(编号：2022ms03)；陕西省西安市科技计划项目(编号：2022YB01)。

NOTES

^*通讯作者。