血清hs-CRP CysC水平在缺血性脑卒中中的作用的研究进展

Research Progress on the Role of Serum hs-CRP and CysC Levels in Ischemic Stroke

摘要: 本综述探讨了超敏C反应蛋白(hs-CRP)和胱抑素C (CysC)在缺血性脑卒中中的作用及其作为疾病预测标志物和治疗靶点的潜力。研究显示，hs-CRP作为炎症标志物，其水平升高与缺血性脑卒中风险增加、病情严重度及不良预后相关；CysC不仅反映肾功能，还在神经保护和脑卒中恢复中发挥作用，提示其在预测及治疗缺血性脑卒中中的潜在价值，强调了进一步研究这些生物标记物在缺血性脑卒中管理中应用的重要性。

Abstract: This review discusses the roles of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and Cystatin C (CysC) in ischemic stroke, as well as their potential as predictive biomarkers and therapeutic targets for the disease. Studies have shown that hs-CRP, as an inflammation marker, is associated with an increased risk of ischemic stroke, severity of the condition, and poor prognosis. CysC not only reflects kidney function but also plays a role in neuroprotection and stroke recovery, indicating its potential value in predicting and treating ischemic stroke. The importance of further research into the application of these biomarkers in the management of ischemic stroke is emphasized.

1. 引言

缺血性脑卒中作为全球主要的致死和致残原因之一，其临床重要性不容忽视。据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年约有1200万人首次遭受脑卒中，其中87%为缺血性脑卒中，这种类型的脑卒中通常由颈部和近端颅内大血管的粥样硬化斑块引起，占30%~43% (数据来源：World Stroke Organization)。脑卒中在全球范围内极为普遍，目前全球有超过1.1亿患者，且25%的25岁以上成年人在一生中至少会发生一次脑卒中，估计每年造成650万人死亡。在此过程中，超敏C反应蛋白(hs-CRP)和胱抑素C (CysC)发挥着关键作用。hs-CRP作为一种敏感的炎症标志物，其水平的升高反映了体内存在的炎症状态，与缺血性脑卒中的严重程度及不良预后密切相关。Lin等人[1]的研究表明，hs-CRP的水平变化被认为与缺血性脑卒中的严重程度及预后有关。同时，CysC作为一个小分子的蛋白酶抑制剂，在神经保护中具有潜在价值，不仅参与了调节细胞凋亡的过程，还与缺血性脑卒中后的神经损伤修复过程有关。

对hs-CRP和CysC在缺血性脑卒中中的作用进行深入研究，对于加深我们对该病症病理机制的理解具有重要意义。hs-CRP作为炎症过程中的标志物，其水平的变化能够提示炎症反应的存在与强度，为缺血性脑卒中的早期诊断提供可能。进一步通过监测hs-CRP水平，临床能够评估疾病的进展和治疗效果，指导个性化治疗方案的制定。同时，了解CysC在神经保护中的机制，可能有助于开发新的治疗药物，促进脑损伤后的恢复。因此，对hs-CRP和CysC的研究不仅有助于提高缺血性脑卒中的预防和诊断水平，还能推动治疗方法的创新，对提高患者的生存质量和预后具有深远影响。

2. hs-CRP的生物学特性及其在炎症中的作用

2.1. hs-CRP的定义和生物学功能

hs-CRP，作为一种反映体内炎症水平的敏感指标，其在缺血性脑卒中中的研究有助于揭示炎症在脑卒中发展过程中的角色，从而为炎症相关的治疗策略提供依据。Brambilal等人[2]探讨了心理因素如焦虑对炎症的影响，发现焦虑与hs-CRP水平正相关，尤其在男性中更为明显，指出心理健康与炎症之间存在重要联系。这些发现强调了进一步研究hs-CRP和CysC在缺血性脑卒中预防和治疗中的潜力，以及考虑心理健康因素在炎症管理中的重要性。此外，胱抑素C (CysC)在神经保护方面显示出显著的潜在作用，这使得它可能成为评估脑卒中患者康复潜力的重要生物标志物。随着医学研究的不断深入，CysC等生物标志物在脑卒中管理中的应用前景被广泛认为是极具潜力的。它们不仅可以用于预测脑卒中的风险，还能有效监测疾病的进展，以及评估治疗方案的效果。这种评估能力为医生提供了一个重要工具，以更精确地定制个体化的治疗计划，从而提高治疗的成功率并优化患者的康复过程。

超敏C反应蛋白(hs-CRP)作为肝脏产生的急性相蛋白，在缺血性脑卒中发生及其恢复过程中的炎症反应中扮演着关键角色。在缺血性脑卒中的背景下，炎症状态的存在与疾病的发生发展有着密切的联系，hs-CRP水平的升高能够反映体内炎症活动的增强[3]。炎症反应通过激活炎症细胞，如白细胞与巨噬细胞，并通过释放细胞因子等炎症介质，不仅加剧了脑组织的损伤，还可能影响患者的恢复过程与预后。此外，hs-CRP通过其在炎症过程中的作用，进一步参与了内皮功能的损害和血管阻塞的形成，这些都是缺血性脑卒中病理过程中的关键环节。根据Lee S等[4]的研究，对263名急性缺血性脑卒中患者及104名健康对照组进行的分析显示，hs-CRP水平的变化与患者的长期功能恢复紧密相关，指出hs-CRP水平的升高被视为缺血性脑卒中的风险因素，其对长期功能障碍预后价值的探讨为缺血性脑卒中的治疗和管理提供了新的见解。因此，虽然hs-CRP经常被研究在心血管疾病中的角色，但其在缺血性脑卒中的炎症过程中的作用也是至关重要的，需要得到充分重视并在未来的研究中进一步探索。

2.2. CysC的定义及其在肾功能和神经保护中的作用

胱抑素C (CysC)是一种小分子质量的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，广泛存在于人体所有组织和体液中。它通过调节半胱氨酸蛋白酶的活性，参与多种生物学过程，包括蛋白质降解、细胞增殖、凋亡以及炎症反应的调控。因其稳定的表达水平和小的分子量，CysC成为评估肾脏滤过功能的重要生物标志物，相较于传统的肌酐水平，它能更准确反映肾脏的实际功能状态。

在肾脏疾病方面，CysC的水平与肾小球滤过率(GFR)密切相关，因此被用于早期检测肾功能损害[5]。由于CysC水平不易受肌肉质量、饮食或性别的影响，其作为肾功能衰退的指标优于肌酐，特别适用于早期肾病的诊断和监测。

在神经系统疾病的研究中，胱抑素C (CysC)已展现出对神经细胞具有显著的保护作用。沈慧楠等人[6]的研究揭示了在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病模型中，CysC通过抑制细胞外的半胱氨酸蛋白酶，能够防止异常蛋白质积累，从而抑制神经细胞的凋亡并减缓疾病进展。此外，CysC还参与调节炎症反应，通过减轻炎症介导的神经损伤，促进神经系统的修复和再生，显示出其在神经保护中的潜在价值。这些发现强调了CysC在评估脑卒中患者恢复潜力和治疗干预中作为重要生物标志物的潜在应用。随着相关研究的进一步深入，CysC及其他类似生物标志物在脑卒中管理中的应用展现出广泛的前景，包括用于预测脑卒中风险、监测疾病进展以及评估治疗效果，为临床提供了重要的决策支持工具。

3. hs-CRP与CysC在缺血性脑卒中中的作用

3.1. hs-CRP水平与缺血性脑卒中的相关性研究

缺血性脑卒中是全球最普遍的脑血管疾病之一，其发病机制极为复杂，涵盖血管阻塞、血流减少、细胞死亡以及随之而来的炎症反应等多个关键环节。在这一系列反应中，hs-CRP的炎症水平被发现与缺血性脑卒中的发生有着密切的相关性。hs-CRP是一种反映体内炎症状态的敏感标志物，其水平的升高被视为炎症活动的一个重要指标[7]。Liu F等人研究[8]表明hs-CRP水平的升高不仅与脑卒中的发生有关，还与脑卒中后的严重程度、功能恢复以及预后紧密相关。具体来说，hs-CRP水平较高的脑卒中患者，其病情往往更为严重，康复效果较差，长期预后不佳。此外，Niu H等人研究[9]发现，即便在无明显心血管疾病和脑血管疾病症状的人群中，hs-CRP水平的升高也与未来发生缺血性脑卒中的风险增加有关。了解及熟知hs-CRP与缺血性脑卒中之间的相关性，有助于深入理解炎症在脑卒中发生和发展中的作用。当前的研究不仅强调了在缺血性脑卒中的预防和管理中考虑炎症因素的重要性，也为开发新的治疗策略提供了线索。hs-CRP在脑卒中后炎症反应中的作用机制在发生急性缺血性脑卒中后，体内会启动一系列复杂的炎症反应，其中hs-CRP发挥着重要作用。hs-CRP是在肝脏中合成的，响应于身体中的炎症信号而产生。当缺血性脑卒中发生后，受损的脑组织会立即释放炎症介质和细胞因子，引起局部以及全身性炎症反应。hs-CRP作为一种急性相蛋白，其水平随之显著上升，成为这一反应的标志，hs-CRP能够促进炎症细胞，如白细胞和巨噬细胞的黏附和迁移到炎症部位，加剧脑组织的炎症损伤。此外，hs-CRP还能增加血管的通透性，使得更多的炎症细胞和炎症介质进入脑组织，进一步加剧炎症反应。

在血栓形成方面，hs-CRP通过影响血小板聚集和纤维蛋白溶解，参与了缺血性脑卒中后的血栓形成过程。hs-CRP能够促进血小板的活化，增加血小板聚集，有助于血栓的形成。同时，hs-CRP还可以影响凝血机制，通过促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，加速血栓的形成，增加了脑卒中后血管再阻塞的风险。此外，hs-CRP对神经细胞具有直接和间接的影响。Dix C等人[10]研究表明，hs-CRP可以通过促进炎症反应，间接导致神经细胞的损伤和死亡。在某些情况下还可能直接对神经细胞产生毒性作用，通过促进氧化应激和细胞凋亡途径，加剧神经细胞的损伤。

3.2. CysC在缺血性脑卒中中的角色

3.2.1. CysC水平与缺血性脑卒中的相关性研究

在缺血性脑卒中的研究领域，胱抑素C (CysC)作为一种在全身表达的小分子蛋白，近年来受到了广泛关注。其在缺血性脑卒中中的角色，特别是与疾病的相关性，已成为众多研究的焦点。CysC被认为是肾脏功能异常的敏感标志物，但其在脑卒中中的作用远超过此。Zuo L等人[11]研究表明，缺血性脑卒中患者血清中CysC水平的变化与疾病的发生发展有着紧密的联系。这意味着，CysC不仅可能参与了脑卒中的病理过程，还可能作为疾病严重程度和预后的生物标志物。根据Zhang [12]的研究，CysC是一种在脑血管疾病中起关键作用的生物标志物，特别是通过其四种主要机制：与淀粉样蛋白-β (Aβ)的共聚集、半胱氨酸蛋白酶(CB)平衡的破坏、作为炎症诱导因子的功能，以及诱导自噬的能力。这些发现强调了CysC在脑血管疾病发生和发展中的多重作用，证明了其作为预测和治疗这些疾病的潜在新型生物标志物的价值。

此外，Zhu Z等人[13]研究指出，CysC的水平与脑卒中后的功能恢复程度有关，患者恢复期间CysC水平的变化可能反映了脑组织修复的过程和程度。根据Liu W等研究，急性缺血性脑卒中(AIS)患者的CysC水平升高与3个月后发生脑卒中后认知障碍(PSCI)显著相关[14]。Liu W等人[15]的研究表明，入院时的Cr/CysC比值不仅反映了患者的肌肉质量，还能辅助进行风险分层，为AIS患者的治疗和管理提供重要信息。根据Yan X，Chen H，Shang X L [16]的研究，AIS患者血清胱CysC水平升高与脑卒中后认知障碍(PSCI)显著相关，且较高的血清CysC水平是PSCI的独立预测因子。值得注意的是，CysC与缺血性脑卒中的相关性不仅限于血清水平的变化。研究发现，在脑卒中模型中，CysC的脑内表达也会改变，这可能与其在局部炎症反应中的调节作用有关。通过调节炎症反应，CysC可能减轻缺血后的脑组织损伤，促进脑组织的修复和功能恢复。

3.2.2. CysC在脑卒中后神经保护和恢复中的作用机制

近年来揭示了CysC的研究其在缺血性脑卒中后神经保护中的关键作用。作为一种广泛表达的小分子蛋白，CysC对于调节细胞内外的CB活性维护蛋白质稳定性及防止异常聚集至关重要。在缺血性脑卒中的背景下，CysC展现出促进神经细胞存活、减少损伤区域和支持神经修复的能力。Sahoo S等人表明[17] [18]，CysC可以通过几种机制发挥其神经保护作用。首先，CysC能够抑制细胞外的CB活性，减少细胞外基质的降解，这对于维护细胞间相互作用和防止神经元死亡非常重要。其次，CysC通过抑制凋亡信号通路，保护神经元免受缺血损伤，这一作用可能通过调节Bcl-2家族蛋白的表达及抑制caspase酶的活化实现。

在缺血性脑卒中后，神经组织的修复是一个复杂的过程，涉及神经再生、轴突生长和突触重塑等多个方面CysC通过促进神经生长因子。此外，CysC还参与调控炎症反应，在缺血性脑卒中后的炎症环境中发挥稳定作用。通过抑制过度的炎症反应，CysC能够减轻炎症介导的神经损伤，从而有助于减少缺血区域的损伤范围，促进损伤恢复。

4. hs-CRP与CysC在缺血性脑卒中中的发展

4.1. hs-CRP作为缺血性脑卒中预测标志物的潜力

随着对缺血性脑卒中病理生理机制理解的深入，hs-CRP作为一种炎症标志物，在预测缺血性脑卒中风险方面显示出显著的潜力Wang L等人的研究[19]显示，在接受血管内治疗的急性缺血性脑卒中患者中，hs-CRP水平升高与不良临床结果密切相关，成为预测治疗效果和患者预后的重要指标。Pu Y等人研究[20]表明，ACI患者的hs-CRP水平是预后不良的独立预测因素，尤其在大动脉粥样硬化(LAA)亚型中，hs-CRP水平显著高于其他亚型，成为预测预后和区分亚型的有效指标。

hs-CRP作为一种非特异性炎症指标，在许多炎症相关的疾病中水平都可能升高。然而，在心血管疾病中，尤其是缺血性脑卒中中，hs-CRP的水平显著上升，这与炎症在病理过程中的核心作用密切相关。Jia M等人的研究[21]表明，在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中，hs-CRP水平升高与增加的缺血性卒中风险相关。Wang S等人的研究[22]发现，在心源性卒中(CES)患者中，hs-CRP水平升高，尤其是当超过22.30 mg/L时，是不良预后的独立预测因子。Gu HQ等人的研究[23]表明，在急性缺血性脑卒中患者中，hs-CRP与功能障碍和中风复发的风险增加有关，其中中风复发介导了hs-CRP与功能障碍之间关系的不到20%，强调除了传统的二级预防措施外，新型抗炎治疗对改善功能结果也至关重要。Wang Y等人的研究[24]显示，缺血性中风或短暂性脑缺血发作后前72小时内测量hs-CRP水平升高与一年内中风复发风险增加相关，特别是在大动脉粥样硬化患者中这一关联更为明显。通过大规模流行病学研究和临床前瞻性研究，科学家们发现血液中hs-CRP的浓度高于正常值的个体，其发生缺血性脑卒中的风险相对较高。这种关联独立于其他传统卒中风险因素，如高血压、糖尿病和吸烟等。

4.2. CysC作为缺血性脑卒中预测标志物的潜力

CysC在近年来的研究中逐渐显示出其作为缺血性脑卒中预测标志物的显著潜力。CysC是一种在全身各种细胞类型中均能表达的小分子蛋白，由于其主要通过肾脏进行清除，其血液中的水平能较好反映肾脏的滤过功能。然而，除了在肾功能评估中的应用，CysC的水平变化也与脑血管疾病的风险增加有关。Ding Y等人的研究[25]表明，CysC与AIS患者一年后的临床结果(全因死亡率或严重残疾)呈U形关联，独立于肾功能，暗示CysC可能是一个重要的预测因子，不仅仅反映肾功能状态。缺血性脑卒中的发生与多种病理生理机制相关，包括血管内皮功能障碍、炎症反应以及神经细胞损伤等。Malmgren L等人研究[26]发现，CysC水平的增加不仅反映了肾脏滤过率的下降，也可能指示着上述病理过程的存在。Selvi E等人的研究[27]发现，在正常肾功能的非糖尿病高血压患者中，超声肾体积测量作为一个独立预测因子，与颈动脉内膜中层厚度(CIMT)显著相关，表明肾体积可用于预测患者是否存在动脉粥样硬化。在缺血性脑卒中的患者中，CysC水平的升高与脑卒中的发生有显著相关性，甚至在调整了传统卒中风险因素后，这种相关性依然存在。Su M等人[28]的分析进一步证实，CysC能有效预测患者术后的不良结果。Zuo L等人[29]的研究指出，在CysC水平较低和较高的患者中，出现认知障碍的风险较中等水平的CysC患者更高。Ren J等人[30]的研究表明，在AIS患者中，较高的CysC水平与颈动脉狭窄和不稳定斑块的发生显著相关。Liu H等人[31]的研究显示，在急性缺血性脑卒中患者中，hs-CRP水平较高时，较高的CysC浓度与卒中复发和血管事件的风险显著增加有关。这表明血清CysC水平可能是预测轻度缺血性卒中和TIA后认知障碍的有用生物标志物，为早期诊断提供了新的策略方向。

5. 展望

缺血性脑卒中作为全球性的健康问题，其预防、诊断和治疗仍面临诸多挑战。在这个背景下，hs-CRP和CysC作为两种重要的生物标志物，在缺血性脑卒中的研究中显示了巨大的潜力[31]。通过深入探讨这些标志物在缺血性脑卒中中的作用，科学界能够更好地理解疾病的病理机制，从而为患者提供更为精准的预防和治疗策略。尽管hs-CRP和CysC在缺血性脑卒中领域的研究已取得显著进展，但仍需进一步的研究来深入探索这些标志物的具体作用机制、确定它们的最佳临床应用方式以及评估它们作为治疗靶点的潜力。特别是需要大规模、多中心的前瞻性研究，以验证这些生物标志物在不同人群中的预测价值和临床应用的有效性。

未来，随着对hs-CRP和CysC在缺血性脑卒中中作用的深入了解，这些生物标志物在疾病管理中的应用可能会进一步拓展。从风险评估、疾病监测到治疗干预，hs-CRP和CysC有望成为改善缺血性脑卒中患者预防、诊断和治疗策略的重要工具。因此，加强这些生物标志物的研究不仅有助于提升我们对缺血性脑卒中病理机制的理解，也将促进发展新的治疗方法，最终提高患者的生活质量和生存率。

NOTES

^*通讯作者。