NBI及联合技术对早期胃癌的诊断

Diagnosis of Early Gastric Cancer by NBI and Its Combined Techniques

摘要: 胃癌是世界上第四大最常见的癌症，也是第二大最常见的癌症死亡原因，晚期胃癌的中位生存期不到12个月，为提高生存率，胃癌的早期诊断就变得极其重要。而以往的普通白光内镜对早期病变的检出率较低，窄带光谱成像技(NBI)对血管和粘膜有更高分辨率，但是单纯的依靠NBI仍有不足，需要联合放大内镜(ME)、靛胭脂染色及醋酸染色提高其特异度和灵敏性。

Abstract: Gastric cancer is the fourth most common cancer in the world and the second most common cause of cancer death. The median survival period of advanced gastric cancer is less than 12 months, and early diagnosis of gastric cancer becomes extremely important to improve survival rate. However, in the past, the detection rate of early lesions using conventional white light endoscopes was relatively low, and narrowband spectral imaging (NBI) technology had higher resolution for blood vessels and mucosa. However, relying solely on NBI still had shortcomings, requiring a combination of magnifying endoscopy (ME), indigo carmine staining, and acetic acid staining to improve its specificity and sensitivity.

1. 引言

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，占消化道肿瘤的95% [1]。胃癌是一种多因素疾病，随着年龄的增长，胃癌的发病率逐渐升高。目前，在世界范围内胃癌患者的每年新发病例超过100万人，约77万人因胃癌死亡[2]，且胃癌患者呈现年轻化趋势，故胃癌的早期发现、早期诊断及早期治疗重要[3]。早期胃癌(Early gastric cancer EGC)是指局限于黏膜层或黏膜下层，无论有无淋巴结转移[4]。早期胃癌的临床症状不典型，极易造成患者的漏诊或误诊，延误疾病治疗时机，严重影响患者预后。目前普遍使用的胃癌检查项目有：X线钡餐、腹部B超、肿瘤化验及白光胃肠镜。早期胃癌在X线钡餐和B超中不易被检出；在肿瘤化验中，以CEA、CA50、CA724及CA199等有代表性的胃肠道肿瘤指标的特异性较小，且在早期胃癌中无明显升高；常规电子胃肠镜也存在特异性较低的问题，且常规电镜下非靶向活检会增加胃部损伤和出血，所以就需要一种创伤性小且特异度高的光学诊断技术—窄带成像内镜(NBI)，来评估早期胃癌[5] [6]。

2. 窄带成像内镜(NBI)

窄带成像内镜(narrow band imaging, NBI)是一种安装特殊窄带滤光片改变入射光波长，以蓝色窄带光波作为照明光源的内镜检查方法[7]。因照明光波波长比通常白光光谱窄，所以称为窄带光源，用此光源的内镜称为窄带内镜，与普通电子内镜相比，NBI中使用的是峰值为415 nm、540 nm和600 nm的窄带光，与组成周围组织的氧化血红蛋白的峰值吸收区一致，粘膜毛细血管显示出清晰的低信号。各窄带光波对胃黏膜的穿透深度也不同，蓝色波段(415 nm)穿透较浅；绿色波段(540 nm)则能较好显示中间层血管；红色波段(600 nm)可以深达黏膜下层。使用NBI可以更好的观察粘膜表面结构，更准确诊断病变性质[8] [9]。同时，NBI还可联合放大内镜、色素染色和醋酸染色等技术，提高诊断特异度和灵敏度[10] [11]。

3. NBI及联合技术

3.1. 放大内镜联合窄带光谱成像(ME-NBI)

放大内镜(ME)是通过在普通电子内镜基础上增加变焦镜头，使黏膜组织放大1.5~150倍的内镜检查方法。其与NBI联合，可以清晰的显示胃肠道微血管结构和微表面结构[12]，有助于判断黏膜病变的病理细胞学、组织学分型及浸润范围。

3.1.1. 区分癌与非癌病变

胃癌的发生发展需要经过三个阶段，慢性萎缩性胃炎–胃粘膜肠上皮化生–早期胃癌。精准的识别病变并进行干预是早期预防的重要措施。通过观察胃黏膜局部色调变化及其有无隆起、凹陷，进而观察黏膜表面的毛细血管网和细微结构的改变可以区分是否发生癌变。2009年，Yao等人提出了血管加表面(VS)分类系统，这是一种使用ME-NBI的早期胃癌诊断系统，其在区分0-II型浅表分化胃癌方面特别有用[13] [14]。在这种基于VS分类的放大内镜简易早期胃癌诊断系统(MESDA-G)中，识别病变和背景粘膜之间的分界线(DL)是区分EGC和非癌病变的第一步[15]。在ME-NBI下，如果没有DL，排除癌的阴性预测值非常高(100%)。如果存在DL，随后应确定是否存在不规则微血管模式(IMVP)和(或)不规则微表面模式(IMSP) [13] [15] [16]。LI等人根据粘膜表面形态和微血管构筑，在ME-NBI下观察146名患者的164个疑似胃病变，结果示ME-NBI区分癌性与非癌性病变的敏感性及特异性很高，总准确率为90.2% [17]。

在分化型早期胃癌的内镜检查中，DL有时不可见，或DL可见，IMVP/IMSP不确定[18]，Chen等人发现当这些病变的DL不确定或不可见时，粘膜浅层上皮呈粉红色变化，组织学检查均证实为胃癌。其将这种粉红色变化称为“粉红色模式(pink pattern)”，并证实了粉红色变化与癌上皮细胞核质比的增加有很强的相关性，粉红色变化可能是早期胃癌(EGC)的特殊特征[19]。

3.1.2. ME-NBI对胃癌组织学分型的判断

有研究表明，病灶的不同颜色变化对其病理分型有一定帮助。在早期胃癌中，因肿瘤血管异常生长，粘膜以红色最为普遍(约占75%)，尤其是0-IIC型在早期胃癌中占比最多，基本上以红色为主，0-IIa和0-IIb型早期胃癌病灶则以白色为主[20]。在未分化型胃癌中，色调以白色或红白相间多见，分化型胃癌内镜下多表现为色调发红，白色仅有1% [21]。Nakayoshi等人提出，不规则微血管模式(IMVP)的亚分类可以用于预测胃癌的组织学模式，细网络模式是高分化腺癌的特征，其中丰富的微血管像网状物一样彼此连接良好。螺旋状结构是低分化腺癌的特征，弯曲的微血管像螺旋状结构一样彼此隔开[22]。Yagi等人在对具有腺体结构的粘膜进行NBI观察时，发现投射到边缘隐窝上皮(MCE)上的光无法到达血管，后面结构无法观察，呈现出白色区域，称之为白区(WZ) [23]。在分化良好的腺癌中，腺体导管相对平直且垂直凹陷，中间部分的毛细血管呈网状结构，具有网状结构的高分化腺癌往往有密集的腺体结构，WZ通常不可见，因此DL可以清晰可见[8]。故在早期胃癌中观察到的网状结构中的毛细血管显示扩张、口径变化和形状不均匀，可与胃炎相鉴别。在管状腺癌中，腺管弯曲且有分支，WZ呈不规则管状，中间部分的毛细血管呈不规则环状，Yagi [23]等人称之为循环模式。此外，Kanemitu [24]等人使用ME-NBI观察到一种被环形隐窝上皮(MCE)包绕的不规则微血管，将其标记为上皮环(VEC)模式内的血管。他们报告，94.3%具有VEC模式的早期胃癌在组织病理学上表现为乳头状结构，并且在早期胃癌中粘膜下浸润及含有共存的未分化癌的频率显著高于VEC阴性组。

3.1.3. ME-NBI对早期胃癌浸润深度的判断

在早期胃癌中，明确肿瘤浸润深度和肿瘤边缘是能否内镜下治疗的重要条件。ME-NBI用于确定肿瘤边缘，目前研究证明是可行的，且已广泛应用于临床实践。并且对于未分化型的早期胃癌，使用ME-NBI观察到的微血管和微表面结构证明有助于识别癌症的组织学病理分型和肿瘤侵袭的横向范围，即使是在扩散区(PZ)内横向发展的癌症[25]。

2011年亚太会议专家共识认为[26]，ME-NBI可以预测浅表型食管鳞癌(SESCC)的浸润深度，对ME-NBI有助于判断EGC肿瘤深度这一说法仍有待进一步验证。但也有学者认为ME-NBI对早期胃癌的浸润深度有一定的诊断价值。在一项研究中[17]，LI等人将病变分为3组(A、B和C)。A型包括显示清晰的表面形态和微血管的病变。B型包括表面形态或微血管不规则的胃肿瘤。C型包括无表面形态和稀疏微血管或无血管区的胃肿瘤。B型或C型分型预测EGCs粘膜下深部浸润的敏感性为72.7%，特异性为80.5%，PPV为50.0%，NPV为91.7%，总准确率为78.9% (95% CI, 66.0%~87.8%)。此项研究的不足之处在于样本量较少，但观察到的图像模式与肿瘤浸润深度之间的相关性表明，这种技术在EGC患者中很有用，尤其是在组织学类型已知的情况下。Kikuchi等[27]对119名在ME-NBI下进行ESD治疗的患者进行研究，他们将扩张血管(D血管，即直径比病变中常见的不规则微血管大3倍的血管)的发现作为粘膜下癌的诊断标准。其诊断准确率、敏感性和特异性分别为81.5%、37.5%和88.3%。但是D血管直径的大小没有明确的范围，较大程度上依赖主观判断。

未分化癌(包括低分化腺癌和印戒细胞癌)的ME-NBI表现因浸润程度而异。在早期，浅层结构腺管结构较正常，癌细胞数量较少；因此，ME-NBI通常只显示细微的变化，例如放大的中间部分。随着进一步侵袭，可以观察到连接不良、萎缩的微血管[28]。此外，当未分化腺癌侵犯粘膜的所有层，腺体结构消失时，WZ消失，血管密度降低，观察到收缩表面形式的微血管，每个收缩表面都不规则地弯曲，Yagi [23]等人将其称为波浪状微血管。然而，大多数早期未分化腺癌被非癌上皮覆盖，ME-NBI图像改变很差，限制了诊断。对于捕获到的微小变化，需要进行活检评估。

3.2. 窄带内镜联合色素内镜

窄带内镜对组织的鉴别诊断以及对病变的范围也可以借助染色剂来判断。色素内镜是将一定浓度的染料喷洒于黏膜表面使病变组织染色，从而增强正常组织与病变组织的对比，使胃粘膜表面立体感增强，可以更直观的看到黏膜细小凹凸变化，从而能够界定早期胃癌的大小与形状[29] [30]，通过色素强化病变组织和正常组织之间的差异性，让组织活检更有针对性。在早期胃癌与癌前组织的筛查中，放大内镜靛胭脂染色、放大内镜靛胭脂醋酸染色镜下诊断与病理一致性分别为80.5%、81.2%，诊断敏感性分别为83.3%、92.9%，诊断特异性分别为97.3%、98.4%，显著提高早期胃癌诊断准确性[10]。

一项对50例患者的胃部可疑病变分别使用靛胭脂染色内镜、靛胭脂染色内镜联合NBI的分组研究，其结果显示靛胭脂联合NBI检测效果更好，具有统计学意义。其图片质量、灵敏度、特异度均优于单一方式[31]。

在一项包含185例患者的队列研究中[32]，分别使用放大内镜、放大内镜联合窄带光谱成像、放大内镜联合靛胭脂染色及放大内镜联合窄带光谱成像及靛胭脂染色对可疑部位进行观察，在镜下诊断与病理一致性情况下，MEI-NBI、ME-IDC及ME-IDC-NBI诊断早期胃癌准确率均高于ME，差异均有统计学意义(χ² ≥ 4.21, p < 0.05)，且ME-IDC-NBI准确率均高于ME-NBI与ME-IDC，差异均有统计学意义(同上 = 5.12、6.31，p < 0.05)，故对于早期胃癌的诊断及界定早期胃癌的大小与形状ME-IDC-NBO具有很大优势。滕春雨[33]等人通过记录病变轮廓清晰度、黏膜腺管开口形态清晰度、微血管结构形态清晰度评分，并比较腺管开口分型和微血管形态分型来研究放大色素内镜联合窄带光谱成像对早期胃癌的临床价值，结果示ME-IDC-NBI优于ME、ME-NBI、ME-IDC，明显提高病变检出率，便于发现早期瘤变。在苑素云[34]、蔡勇[35]等人的报道中，也进一步阐述ME-NBI联合醋酸对早期病变的诊断价值，尤其NBI-ME对图像的清晰度处理更加得当，病灶的黏膜结构及血管形态能够更好的观察。胃黏膜上皮肠化是正常组织向早癌发生发展过程中的重要特征，因此对肠化的诊断有助于提高早癌的检出率。醋酸联合ME-NBI对于胃粘膜上皮肠化的诊断也有较大意义。Song [36]等人在醋酸显示发生肠化的区域取病理活检筛查早癌，提高了早期发现率，可用于鉴别胃癌高发人群以更有针对性地进行早癌筛查。另外，黏膜出血会影响ME-NBI的诊断效果[35]，当辅助醋酸染色内镜时，醋酸可使黏膜表面出现白化反应，白化反应的程度及褪色时间可直观反映出胃黏膜腺凹的改变情况，提高病灶与正常组织对比度，进而提高对病灶情况的诊断效果。靛胭脂可使病变区域及边界更为明显，醋酸染色可使黏膜发生白化反应，Kono [37]等人利用以上特性将两者联合进行染色，其结果显示双重染色能够更为准确地判断病灶边界，效果优于单一染色，并可提高胃腺瘤的检出率。Sakai [38]等人对47例早癌患者分别应用普通白光内镜、靛胭脂染色、醋酸染色及醋酸联合靛胭脂染色，结果同样证明双重染色的诊断率高于单一染色。故ME-NBI联合染色剂对早期胃癌的镜下诊断具有较大意义。

4. 总结与展望

NBI对早期胃癌的诊断具有很大意义，尤其联合放大内镜、色素染色等辅助手段后，诊断早期胃癌的准确性、灵敏度及特异度均较高，对判断肿瘤的边界、浸润深度及组织学分型也有一定的价值，是内镜下诊断早期胃癌的检查技术。但NBI也有不足之处，其对病变的诊断也取决于操作者的技术与经验[39]。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。