恶性胆道梗阻行术前胆道引流的引流方式的研究进展

Advances in the Drainage Methods of Preoperative Biliary Drainage for Malignant Biliary Obstruction

摘要: 恶性胆道梗阻是由胆胰系统恶性肿瘤压迫胆管引起胆汁淤积导致梗阻性黄疸等全身症状的一类疾病。长期的高胆红素血症会对患者带来不良影响，并可能影响手术结果。术前胆道引流是指胆胰系统恶性肿瘤行根治性手术前需进行的一项手术或操作，以缓解胆道梗阻、降低血清总胆红素，并改善手术预后。术前胆道引流的具体方式多样，具体选择哪一种引流方式目前尚无统一的标准。本文对目前恶性胆道梗阻行术前胆道引流的引流方式的研究进展进行综述。

Abstract: Malignant biliary obstruction denotes a pathological state induced by the compression of bile ducts owing to malignancies within the biliary-pancreatic system, precipitating bile stasis and systemic manifestations such as obstructive jaundice. Prolonged hyperbilirubinemia can engender deleterious consequences for patients and potentially compromise surgical outcomes. Preoperative biliary drainage denotes a surgical procedure or intervention needed prior to radical surgery for malignancies within the biliary-pancreatic system. Its objective is to alleviate biliary obstruction, mitigate serum total bilirubin levels, and ameliorate surgical prognoses. The specific modalities of preoperative biliary drainage are diverse, and currently, there exists no standardized criterion for the selection of a particular approach. This article offers a comprehensive overview of the research advancements concerning the drainage methodologies employed in preoperative biliary drainage for malignant biliary obstruction.

1. 引言

恶性胆道梗阻(malignant biliary obstruction, MBO)是由胆胰系统恶性肿瘤压迫胆管引起胆汁淤积导致梗阻性黄疸等全身症状的一类疾病。恶性胆道梗阻根据梗阻部位分为近端恶性胆道梗阻和远端恶性胆道梗阻，近端恶性胆道梗阻主要包括肝门部胆管恶性肿瘤、胆囊恶性肿瘤等引起的胆道梗阻；远端恶性胆道梗阻主要包括胆总管下段恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤、壶腹部恶性肿瘤等引起的胆道梗阻。对于早期的胆胰系统恶性肿瘤，根治性手术切除是患者唯一可能获得治愈的方法[1]。然而这些恶性肿瘤常常较早的出现胆道梗阻，多伴随着血清胆红素明显升高，长期的高胆红素血症会引起患者免疫系统损害、肝功能障碍、凝血功能障碍，长期和进行性胆汁淤积会增加胆管炎、肝衰竭的风险，因此可能对手术结果产生不利影响[2] [3]。

1935年Whipple [4]首次意识到梗阻性黄疸会增加手术风险，并提出了术前胆道引流(preoperative biliary drainage, PBD)的概念，包括两个阶段的手术，首先进行缓解胆汁淤积的手术，其次待黄疸减轻或消退后再进行根治性手术。但是PBD是有创的，其本身具有一些创伤性并发症，一些研究发现其并不能改善黄疸患者的手术预后，甚至可能带来更多的负面效果，因此许多研究者对PBD持怀疑态度[5] [6]。尽管对所有患者行常规PBD的必要性存在争议，但仍有较多研究建议对特定人群患者进行PBD [7] [8]。欧洲胃肠道内镜学会指南虽然不建议对梗阻性黄疸患者进行常规PBD，但强烈建议在明显梗阻性黄疸患者、胆管炎患者、术前等待时间较长的患者和准备行新辅助治疗(neoadjuvant therapy, NAT)的患者中进行PBD [9]。

目前随着治疗理念以及相关化疗药物的发展，恶性肿瘤的新辅助化疗也逐渐得到了发展和应用，既往研究表明新辅助化疗可提高肿瘤R0切除率，改善交界性可切除胰腺癌患者手术预后[10] [11]。在我国胰腺癌指南中，对术前新辅助化疗也作出了相应推荐。新辅助化疗对可切除的胰腺癌和胆管癌的有用性也有报道，并且认为新辅助化疗在未来将有不错的前景[12]。良好的肝脏功能是术前新辅助的必要条件，术前缓解胆道梗阻、减轻黄疸、改善肝功能是至关重要的，因此随着胆胰肿瘤NAT的发展，未来可能需要PBD的患者比例更高，随着未来这部分患者所占比例的增大，术前胆道引流同样具备不错的前景。

目前术前减黄方式主要有两大类：经皮经肝胆道引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD)和内镜胆管引流术(endoscopic biliary drainage, EBD)。后者主要包括内镜下鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage, ENBD)、内镜下胆道支架置入术(endoscopic biliary stenting, EBS)、超声内镜引导下胆管引流术(endoscopic ultrasound guided biliary drainage, EUS-BD)。具体选择哪一种方式进行术前减黄，目前国内外研究尚无统一的标准。因此，本文对目前恶性胆道梗阻行术前胆道引流的引流方式的研究进展进行综述。

2. 经皮经肝胆道引流术(PTCD)

PTCD最早是1962年由Glenn等人报道[13]，是指是在超声或X线引导下，利用特殊穿刺针经皮穿入肝内胆管，进行置管引流的一种穿刺技术。对于PBD而言，PTCD目前适用于对于存在近端胆管梗阻、内镜引流不成功、手术改变上消化道解剖结构、需引流时间在2周以内的梗阻性黄疸患者。由于该项技术的操作难度相对较低，学习时间曲线较短，同时对患者的全身功能要求较低，症状缓解和减黄效果迅速，因此临床上得到了广泛应用，且经济效益较好。一项荟萃分析和系统评价研究表明，在近端恶性胆道梗阻术前减黄中，PTCD与EBD相比，PTCD的技术成功率更高，而不良反应和30天死亡率两者无明显差异[14]。但是PTCD也存在出血、胆漏、肝脓肿、不美观和影响患者生存质量等缺点，尤其是可能在穿刺过程中出现肿瘤腹腔转移的风险。一项系统综述表明，PTCD的恶性肿瘤种植转移发生率明显高于EBD [15]。因此，为了减少和规避减黄过程后潜在的种植转移风险，进行术前胆管引流的趋势已逐渐从PTCD变为EBD。

3. 内镜下鼻胆管引流术(ENBD)

内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)作为一种微创内镜下经乳头内引流方法于20世纪70年代被引入，因其临床成功率高、不良事件发生率低而被广泛用作一线治疗方法[16]。但是ERCP可能出现医源性胰腺炎、乳头切开术后出血、消化道穿孔等不良反应。ENBD通过ERCP操作后内镜方式进去放置鼻胆管，达到短期引流减黄的目的，引流出的胆汁于体外，易于管理。在日本胆道恶性肿瘤2019年的指南中[17]，术前胆道引流强烈推荐用于计划进行肝大部切除术的患者，并且使用ENBD在计划术后残余肝叶中进行单侧引流是最合适的术前引流方式。与PTCD相比，ENBD的并发症较少[18]，并且几乎不发生肿瘤种植转移[19]。但是ENBD会导致患者鼻咽部不适、降低患者生活质量、破坏胆盐肠肝循环，不适合长期引流，临床在PBD中应用较少。

4. 内镜下胆道支架置入术(EBS)

EBS [18]也是基于ERCP操作，在内镜下通过在胆道梗阻段放置支架，恢复原有胆道的通畅性，从而引流胆汁，达到减黄的目的。EBS能促进胆汁引流入肠道，符合人体生理，不会破坏胆盐肠肝循环，无需外接引流袋，并且几乎无肿瘤种植转移的风险。根据支架不同材质和类型，分为塑料支架(plastic stent, PS)和自膨式金属支架(self-expanding metal stent, SEMS)，其中SEMS又包括无覆膜自膨式金属支架(uncovered SEMS, UCSEMS)、部分覆膜自膨式金属支架(partially-covered SEMS, PCSEMS)、全覆膜自膨式金属支架(fully-covered SEMS, FCSEMS)。塑料支架单次使用经济效益更好，ERCP相关并发症发生率也相对较低，但其质地较软，支撑力较弱，从而容易移位，因此再次介入率更高。自膨式金属支架质地坚韧，支撑力更强，不容易移位，因此再次介入率更低，并且其直径更大，引流效果更好，但其ERCP相关并发症发生率相对较高，单次使用经济效益也稍差。

最近一篇纳入12项研究的Meta分析[20]，将胰腺癌术前胆道引流使用金属支架组(MS)对比使用塑料支架组(PS)，MS组再次介入的发生率相对较低(OR = 0.06; 95% CI: 0.03~0.15; P < 0.001)、但ERCP术后不良事件更多(OR = 2.22; 95% CI: 1.13~4.36; P = 0.02)，而两组方案在手术时间、失血量和根治性手术并发症发生率差异无统计学意义。一项纳入309例患者、多中心、前瞻性、随机对照试验[21]比较了FCSEMS与PS用于未经新辅助化疗的可切除胰腺癌患者的术前胆道引流，FCSEMS组中无患者接受再介入干预，而PS组有5例患者接受了再介入干预(P = 0.023)，FCSEMS组的根治性手术术中失血量(1080 vs. 495 mL, P = 0.0068)和引流相关不良事件(47.1% vs. 9.1%, P = 0.011)显著高于PS组，FCSEMS组的术后住院时间显著延长(30.0天vs. 21.5天，P = 0.016)；与PS组相比，FCSEMS组患者在等待根治性手术期间的内镜再介入率更低，但术中失血更多，引流相关不良事件发生率更高，术后住院时间更长。在2016年发表的一项为探究接受新辅助治疗的胰腺癌患者行术前胆道引流以解决恶性胆道梗阻的最佳支架类型的RCT中，比较涉及包括10 mm直径的FCSEMS、10 mm直径的UCSEMS和10F的PS的三种支架方案，主要终点是术前引流期间支架闭塞时间，次要终点是与支架类型相关的患者总成本。结果表明，与UCSEMS和PS相比，FCSEMS的支架闭塞时间显著延长(220 vs. 74 vs. 76天，P < 0.01)，术前新辅助治疗延时短，并且在成本效益方面，没有观察到支架之间有显著差异[22]。另一项RCT [23]中，比较了在计划接受新辅助治疗的边缘可切除胰腺癌患者术前胆道引流中使用FCSEMS和PS进行胆道支架植入术，FCSEMS组的支架功能障碍发生率(18.2% vs. 72.8%, P = 0.015)、支架通畅时间(P = 0.02)和因支架功能障碍而再次介入的次数(0.27 ± 0.65 vs. 1.27 ± 1.1, P = 0.001)均显著低于PS组，这表明FCSEMS的支架持久通畅期更长。

但是，一项多中心前瞻性随机研究比较了远端恶性胆道梗阻术前胆道引流中使用PS和UCSEMS，两组手术等待时间中位数为11.0天，PS组和UCSEMS组的再介入率(3.8%和3.8%，P > 0.999)、PBD相关并发症发生率(23.1%和22.2%，P > 0.999)、手术相关并发症发生率(57.7%和48.1%，P = 0.674)以及总胆红素下降率(P = 0.541)均无差异，术后平均住院时间为13.0天，无显著性差异；表明对于在接受PBD后前两周内接受手术的患者，UCSEMS与PS相比无明显优势[24]。综上，对于预计术前胆道引流时间 < 2周的患者，建议使用塑料支架，因为其成本低，在较短时间内再介入率低，而引流效果和引流相关并发症与金属支架相似。对于预计术前胆道引流时间较长的患者，如需要进行术前新辅助化疗的患者，则建议使用金属支架，特别是FCSEMS可以有效延长支架闭塞时间，降低再介入率。

早期的无覆膜自膨式金属支架会刺激管壁黏膜增生，增生组织长入支架中导致其移除困难，且会引发管道再狭窄，需要在一定时间内取出支架，部分覆膜自膨式金属支架也存在这种问题。FCSEMS具有自膨式金属支架本身优点，并结合了自膨式塑料支架防止增生组织长入的优点，综合性能突出，但是存在支架自发移位的问题。为了探究解决这个问题的方法，一项2022年发表的前瞻性多中心随机对照研究，将置入双猪尾塑料支架锚定FCSEMS与单纯FCSEMS作对比，锚定FCSEMS组6个月时的支架移位率显著较低(14% vs. 40%, P = 0.016)，锚定FCSEMS组的平均支架通畅率显著更长(181天，95% CI：159~203天vs. 119天，95% CI：94~143天，P = 0.01)，两组支架相关不良事件和6个月总生存率无显著差异[25]，双猪尾塑料支架锚定FCSEMS在未来可能拥有光明前景，但需要更多相关临床研究作对比。

5. 超声内镜引导下胆管引流术(EUS-BD)

2000年代初，EUS-BD被首次应用于恶性远端胆道梗阻，作为ERCP下内镜引流失败的代替方案，EUS-BD取得了良好的效果，因此得到了逐渐的发展[26] [27]。EUS-BD根据超声内镜引导下操作方式不同又分为超声内镜引导下对接技术(EUS-guided rendezvous technique, EUS-RV)、超声内镜引导下胆管十二指肠吻合术(EUS-guided choledochoduodenostomy, EUS-CDS)、超声内镜引导下肝胃吻合术(EUS-guided hepaticogastrostomy, EUS-HGS)、超声内镜引导下顺行途径技术(EUS-guided antegrade stenting, EUS-AS)。随着相关技术的发展，目前EUS-BD主要适用于胰腺癌或胆总管下段晚期癌症患者的姑息引流减黄和肿瘤侵袭而导致十二指肠狭窄且ERCP内镜无法插入十二指肠乳头的患者的术前引流减黄。由于大多数胆道梗阻经ERCP后即可得到良好的缓解，因此，在实际操作中，即使在拥有先进EUS介入手术的治疗中心，目前EUS-BD的实际病例数也不高，据报道占每年病例的0.6%~3.3% [28] [29]。

5.1. 超声内镜引导下对接技术(EUS-RV)

Wiersema等人[30]于1996年首次在超声内镜引导下行胆道造影，Mallery等人[31]于2004年首次报道EUS-RV。EUS-RV首先应用EUS在胃内定位胆管，然后通过胃壁穿刺进入肝内外胆管，形成临时通道，再置入导丝，使导丝通过胆总管及乳头进入十二指肠内，继而引导十二指肠镜进行胆道插管。因此，EUS-RV适用于内镜可达十二指肠乳头部但行常规ERCP失败的病例。然而，目前尚无EUS-RV首选用于PBD的报道。一项纳入15项研究、涵盖382名接受EUS-RV的患者的综述表明，该技术的总体成功率为81%，常见的并发症包括出血、胆漏、腹膜炎和胰腺炎等，其总体的并发症发生率约为10% [32]。一项比较EUS-RV和ERCP乳头预切开术结果的回顾性研究发现，EUS-RV的治疗成功率稍高于接受ERCP乳头预切开术的患者(98.3% vs. 90.3%; P = 0.03)，二者的手术并发症发生率没有显着差异[33]。对于恶性胆道梗阻术前引流，在两种技术中优先选择ERCP乳头预切开术，因为EUS-RV可能存在因胆汁漏入腹腔而导致较低肿瘤细胞种植的风险。

5.2. 超声内镜引导下胆管十二指肠吻合术(EUS-CDS)

EUS-CDS最先由Giovannini等人于2001年报道[34]，该技术首先通过EUS检查胆管并定位，从十二指肠内用特殊穿刺针穿刺至胆管，然后放置导丝至胆道，接着扩张针道，最后置入支架引流胆汁。由于可能出现胆漏而引起胆汁性腹膜炎，因此首选的支架为FCSEMS而不是PS。为了避免支架迁移或脱位，需要放置较长的支架，但长支架也可能存在支架的边缘刺激周围组织而引起出血的风险[35]。为了克服上述问题，最近有文献报道了EUS-CDS的新型支架技术，该技术使用一种可“一步法”操作的新型双蘑菇头样金属支架(lumen-apposing metal stent, LAMS) [36] [37]，其最大限度地降低了胆漏发生率并缩短了手术时间。最近一篇[38]纳入了22篇文章的关于EUS-CDS的综述表明，EUS-CDS总体技术成功率为95.0% (939/988)，临床成功率为97.0% (820/845)，取得了良好的效果，并且较之前的综述[39]其在安全性方面也有所改善，这提示EUS-CDS技术在逐渐进步。对于使用LAMS的EUS-CDS，日本的一项对于不可切除的恶性肿瘤引起梗阻性黄疸进行姑息性减黄引流的前瞻性多中心研究表明[40]，EUS-CDS技术和临床成功率分别为100%和95%，但205天随访期间的总体手术不良事件发生率为36.8% (7/19)。对于EUS-CDS在PBD中的应用，其支架建议使用“一步法”操作的LAMS，可以最大限度地降低肿瘤细胞腹膜种植的风险[35]。Gaujoux等人报告了一项回顾性研究，21例恶性胆道梗阻患者术前胆道引流使用EUS-CDS，并且使用电灼增强型LAMS，最后成功进行了胰十二指肠切除术，表明使用LAMS进行EUS-CDS的PBD在技术上是可行的[41]，但是其中有3名患者(14.3%)在术前发生了急性胆管炎。因此，虽然术前EUS-CDS联合LAMS是一种有用的技术，可以提供可靠的引流效果，但在十二指肠狭窄和有高风险反流性胆管炎患者中，其他EUS-BD技术，例如EUS-HGS和EUS-AS，可能比EUS-CDS联合LAMS更合适[35]。

5.3. 超声内镜引导下肝胃吻合术(EUS-HGS)

EUS-HGS首次于2003年由Burmester等人报道[42]，该技术通过EUS在胃内检查胆管并定位，然后穿刺至肝内胆管，放置导丝至胆道，然后扩张针道，最后置入支架引流胆汁。EUS-HGS相对于EUS-CDS的优点是可以在手术改变解剖结构或因肿瘤侵犯而导致十二指肠狭窄的情况下进行，但其缺点是胆管穿刺技术比EUS-CDS更困难。进行EUS-HGS的标准程序与EUS-CDS相同，包括胆管穿刺、导丝操作、针道扩张和支架置入，材料包括标准导管或锥形导管、烧灼扩张器、扩张导管、扩张球囊、PS或SEMS [43]。PCSEMS或FCSEMS现在比PS使用更广泛，因为其孔径更大，可以实现更好的引流，并且能够避免胆漏和胆汁性腹膜炎的发生[44] [45]。Nakai [46]等人的一项回顾性研究评估了110名接受EUS-HGS治疗的患者的短期和长期结果，这些患者使用长的PCSEMS (支架长度为10 cm或12 cm，远端有1 cm的部分未覆膜)，其技术和临床成功率分别为100%和94%，可接受的不良事件率为25%，33%的病例出现复发性胆道梗阻，中位复发时间为6.3个月，但在随访期间没有观察到支架移位。

Umeda等人[47]报道了EUS-HGS专用塑料支架的技术可行性和临床有效性，该支架具有锥形尖端，可以轻松插入胆管，并且该支架在支架近端有四个凸缘和尾纤锚，可以防止近端和远端支架移位；在该研究中，报道了使用该支架接受EUS-HGS的23名患者，其技术和临床成功率均为100%，没有支架移位或胆漏，支架通畅的中位时间为4个月。Shuntaro Mukai [48]等人报道了一项回顾性研究，其中14例恶性胆道梗阻患者行PBD时接受了EUS-HGS，且均使用了塑料支架，在所有病例中均安全进行了EUS-BD，黄疸得到充分改善，能够继续进行手术切除，在引流和手术之间的间隔期间没有支架相关不良事件或复发性胆道梗阻，EUS-HGS形成的瘘对14例病例的手术切除均无不良影响，12例(80%)在手术期间取出了放置在HGS瘘处的塑料支架。EUS-HGS优点在于不良反应风险较低，不易发生反流性胆管炎；缺点在于根治性外科手术术后需要再移除放置的引流支架[35]。金属支架的EUS-HGS可以提供高引流效果并防止支架移位，但支架未覆盖部分的胆管黏膜的增生可能导致支架难以移除[46]另一方面，专用塑料支架与金属支架相比，专用塑料支架的EUS-HGS的效果较差，但专用塑料支架可以更容易移除[47]。考虑到术前引流时间通常较短，专用塑料支架可能适合术前EUS-HGS。

5.4. 超声内镜引导下顺行途径技术(EUS-AS)

EUS-AS是由Nguyen-Tang等人[49]首先于2010年报道，是指EUS引导下在胃内用穿刺针穿刺肝内胆管，通过穿刺针抽取胆汁确保穿刺成功，沿着穿刺针放置导丝，将导丝推送经过胆道狭窄处最终穿出十二指肠乳头或吻合口，然后在导丝引导下于胆道狭窄处放置支架或进行球囊扩张，最后退出导丝，最终达到引流的目的。该技术内镜不需要到达十二指肠乳头处，适用于因外科手术后上消化道解剖结构变化或上消化道梗阻导致内镜无法到达十二指肠乳头处的患者，其优势在于可以提供生理胆汁需要量。随着最近腔径更小的金属支架输送系统(小于6-Fr)的发展以及技术方面的改进，EUS-AS的成功率有所提高，最近报道的总体技术成功率为92% (194/210)，在EUS-AS的审查中可接受的不良事件率为14% (22/160) [50]。Sundaram等人[51]使用EUS-AS在20名患者中进行PBD，有19名(95%)在技术上取得了成功，没有出现严重的手术相关不良事件，18名患者(90%)实现了有效的胆道引流。然而，应用EUS-AS行PBD的缺点是可能导致胰管开口堵塞发生胰腺炎和肝穿刺部位胆漏的风险。

对于肝内胆管扩张程度不高而使EUS-AS操作困难时，可以尝试EUS-HGS联合EUS-AS的同时组合，可作为进一步提高EUS-AS有效性的一种选择[52] [53]。与单独使用EUS-HGS或EUS-AS相比，联合方案可以减少瘘管的胆汁渗漏，并获得更长的支架通畅时间。此外，在支架功能障碍的情况下，它可以保留通往胆管的通路，以进行顺行支架置入。Imai等人[52]报道EUS-HGS联合EUS-AS的手术相关不良事件发生率(10.8%)显着低于单独EUS-AS (20.0%)或单独EUS-HGS (26.1%)。在一项纳入49名患者的多中心前瞻性研究中，EUS-AS与EUS-HGS相联合，40名患者成功实施了联合操作，其技术成功率为85.7%，中位总生存期为114天，支架的平均通畅时间为320天，10.2%的患者(5/49)出现了不良反应[54]。据报道，使用塑料支架的EUS-HGS联合使用金属支架的EUS-AS的临床结果与之前报道的使用两个金属支架的EUS-HGS联合EUS-AS的临床结果相似[53]。因此，使用塑料支架的EUS-HGS与使用未覆盖金属支架的EUS-AS可能是PBD的有用选择。然而，临床实践中尚未有大量PBD病例中这种组合的报道，需要更多临床研究进一步评估。

总之，EUS-BD (不包括EUS-AS)相对于ERCP的主要优点是没有操作后胰腺炎的风险，这在PBD中尤其显著。术前应尽量避免引流操作后胰腺炎的发生，因为它会延长后续手术时间，并因炎症而增加后续手术的难度[35]。由于胆漏导致癌细胞腹膜种植的风险令人担忧，实际临床实践中因缺乏数据而需要进一步评估，但EUS-BD未来可能成为首次行PBD的有用选择，尤其是对于需要行新辅助化疗且无胰管梗阻的胰腺癌患者。尽管EUS-BD用于梗阻性黄疸患者姑息引流的报道较多，但支持PBD应用EUS-BD的证据不足，仍有许多问题需要进一步研究，如EUS-BD的最佳入路路径和PBD放置的支架存在争议。

6. 总结与展望

对于某些情况的恶性梗阻性黄疸，如高血清总胆红素、切肝、术前新辅助化疗等的患者，术前减黄是很有必要的。考虑到EUS-BD手术的技术难度和严重不良事件(如胆漏和胆汁性腹膜炎)、PTCD可能存在肿瘤种植转移的风险，对于PBD而言，ERCP目前仍是国际上大多数医疗中心的习惯首选，当ERCP困难时，可以选择EUS-BD或PTCD作为替代技术[35]。但是具体选择哪种术前减黄方式应根据患者梗阻部位、患者临床状态、患者经济情况、操作医生的技术能力、操作医生的习惯、医疗中心的设备等来决定[8]。未来在PBD中需要有RCT将ERCP与EUS-BD作比较，以证明EUS-BD的非劣效性，并随着EUS-BD技术的进步，EUS-BD则可能有望成为PBD的首选之一。

NOTES

^*通讯作者。