阿尔兹海默病的中医病因病机研究进展

Research Progress on Etiology and Pathogenesis of Alzheimer’s Disease in Traditional Chinese Medicine

摘要: 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的中医认识历史悠久，历代医家对本病的病因病机有不同的认识，随着AD的病因病机研究不断深入，我国医学专家对AD的病因病机把握越来越明晰。对AD的探讨研究发现，AD的病因病机主要包括髓海不足说、脾肾互赞说、痰浊蒙窍说、毒损脑络说、肝肠脑相维说等，这些学说各有理论依据及临床意义，但仍有不足之处有待商榷和补充，本文结合先贤所执之见，对AD的病因和病机进行了全面的梳理和归纳总结，以期为后续临床的诊疗提供参考。

Abstract: The understanding of Alzheimer’s disease (AD) in traditional Chinese medicine has a long history. Doctors of all ages have different understandings of the etiology and pathogenesis of this disease. With the deepening of the research on the etiology and pathogenesis of AD, Chinese medical experts have become more and more clear about the etiology and pathogenesis of AD. The study of AD found that the etiology and pathogenesis of AD mainly include the theory of marrow sea deficiency, the theory of spleen and kidney mutual praise, the theory of phlegm turbidity, the theory of poison damage to brain collaterals, and the theory of liver, intestine and brain. These theories have their own theoretical basis and clinical significance, but there are still deficiencies to be discussed and supplemented. In this paper, combined with the views of the sages, the etiology and pathogenesis of AD are comprehensively sorted out and reviewed in depth. The purpose is to establish a set of unified efficacy evaluation indicators, so as to improve the clinical treatment effect, and provide a new idea for the clinical diagnosis and treatment of AD in traditional Chinese medicine.

1. 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种慢性神经变性疾病，临床症状表现为认知功能的各部分障碍和行为损害。患者可能出现记忆力减退、语言障碍、功能丧失、认知能力受限、视空间能力受限、抽象思维和计算能力受损、以及人格与行为发生明显变化。据国际AD协会报道，预计2050年全球AD患者将超过1.15亿，我国AD患者已达600多万，而数据显示[1]我国民众对AD的认知程度低、就诊率低、接受治疗的比例更低，而对AD病的知晓率达百分之九十，但就诊率仅达百分之一。目前，该病无法治愈，只能改善和延缓病情，中医强调“治病必求于本”，因此临床上对病因病机的的准确把握尤其关键。

2. 阿尔兹海默病病因概述

中医无阿尔兹海默病这个病名，阿尔兹海默病属于中医“痴呆”“善忘““喜忘”“文痴”的范畴。中医多从外感、内伤两方面来认识疾病，AD的发生以内因为主，脏腑亏虚则是疾病发生发展过程中的根本病因，也是疾病的决定性因素，内因有年老肾脏衰弱，肾精亏虚，生髓不足。郁怒则伤及肝脏，肝气郁结乘脾，脾失健运，则痰湿内生，痰湿上扰蒙蔽清窍导致痴呆的发生；肝气郁结，郁久化火，火邪上犯神明，神机失用；忧虑伤脾，脾运失司，气血生化不足则充髓不足，脑失所养；惊恐伤肾，伤及肾气肾精，肾精不足则脑髓不足，神智失常，发为痴呆。久病伤及脏腑，气血亏虚，脑髓空虚或不荣而致呆。目前认为阿尔兹海默病的病位在脑髓，与心、肝、脾、肾等脏腑的功能失司相关，尤其与肾虚密切相关。

3. 阿尔兹海默病中医病机学说探要

AD疾病较为复杂，“本虚”“标实”为病机的两方面。AD“本虚”多从脑髓、肾、脾等脏出发，有髓海不足，脾肾两虚等证。AD疾病发展过程中涉及多个脏腑，此时在“本虚”的基础上产生诸多病理产物，包括了气、痰、瘀、火等，病理产物的发生加剧AD进展，使得病情复杂多变。在疾病的病理产物生成的过程中，建立了“标实”为基础的的病机理论学说，包括痰浊蒙窍、毒损脑络、肝脑相维等。

3.1. 髓海不足说

脑为髓海，神机之用，肾生髓通于脑，肾之精气不足是脑部老化的主要原因。《内经精义》曰：“精足则令人智慧聪颖”。《本草备要》云：“人之记性皆在脑中……老人健忘者，脑渐空也”。脑以髓为体，以神为用，脑髓充足则思维灵敏快捷，智力和记忆力可以保持正常，所遇到的人、事、物会记存于脑，髓减脑消不仅导致记忆力下降，还会出现相关的疾病表现，《灵枢·海论》“髓海不足，脑转耳鸣，胫眩晕，目无所见，懈怠安卧”。《华洋藏象约编》[2]阐述了脑髓为魂魄所居。魂和魄正是指人的思想、意识、记忆、神志活动，这些都是由大脑支配，他们的物质基础依赖于脑髓，肾阴与肾阳相互作用而成髓，通过督脉上灌于脑而成脑髓[3]，所以肾精亏虚，生髓不足，不能充养脑府，进而可以出现记忆力减退、智能障碍、妄想等病症。现代医学研究发现AD患者的海马面积与海马横径病情进展逐渐缩小[4]，可与中医的“髓海不足”观点相对应。后世医士提出脑髓疾病的重要治疗方法为：脑髓要充养有余，忌不足，要重视使用填髓益脑类的药物[5]。代渊等[6]认为肾“主蛰守位”，其失职是AD发生的最直接因素。肾主蛰功能失调使得肾精封藏失司，充脑不足；肾守卫失职，则元阳亏损，温煦不足，鼓动气化乏力，气血津液停滞，病理产物堵塞脑络，脑血液循环及能量代谢障碍，产生大量自由基、激活了神经免疫细胞，导致Aβ沉积于大脑之中、Tau蛋白过度磷酸化并且损害了神经突触。伍大成[7]提出了在临床上应用脑髓理论来治疗痴呆，认为要注意阴阳辨证，认为痴呆分两种主要证型，可归为肾阳虚与肾阴虚两种，有阴阳论治之别，在治疗上，药物以补肾为要，分补肾阴肾阳，开创了温肾活血方之先河。

3.2. 脾肾互赞说

AD病脏涉及脾肾，脾与肾为先后天之本，两者生理病理上相互影响、互成因果联系。“脾藏意，肾藏志，意有所存谓之志。”意和志是指人的理性、思维、记忆等精神活动；短时记忆是由“脾意”产生的，在经过信息处理后形成长时记忆即“肾志”[8] [9]。脾化生的精微物质下输于肾，充养肾精，在肾阳的温煦作用下脾脏能得以健运，营和髓相互生化，二者为心脑活动提供物质基础，同样也为意与志的产生和维持给予保障，李中梓[10]言“脾肾分主气血，脾安则肾愈安，肾安则脾愈安”，要注意脾肾兼补，要注意饮食与精神的调节。李志刚[11]从炎症的角度来认识“脾肾互赞”理论，炎症反应是AD发生的重要病理因素，具有吞噬功能的小胶质细胞，同时存在于脾、肾二脏，当AD病变时，小胶质细胞对大脑炎症及感染病灶发挥免疫功能，调节大脑功能。免疫系统和大脑是双向交互作用的，AD发病时大脑出现免疫紊乱，外周免疫器官脾脏和肾脏也会出现相应的免疫紊乱[12]。若脾肾脏腑功能失常，免疫系统薄弱，更容易导致AD的发生，在临床上可以以此作为切入点来治疗AD。司美龙[13]受“脾肾互赞理论”的启发，认为肾虚是AD发生的内在基础，脾虚是其关键所在。

3.3. 痰浊蒙窍说

中医素有“痰迷心窍”的说法，多认为神志疾病与痰相关，《丹溪心法》创新性提出了“痰致健忘”的观点。《杂病源流犀烛》言：痰可以随着气流动到全身各个脏腑空窍。可以停滞在心脉、脑络，使得心神失灵而发为痴呆[14]。李斌[15]从“痰”去认识磷酸化Tau蛋白异常聚集，认为痰和磷酸化Tau蛋白都是病理产物，痰蒙脑窍，神机失算致呆，中医的化痰开窍法与现代医学的促进磷酸化Tau蛋白降解在AD的治疗中不谋而合。《丹溪心法》、《景岳全书》有“肥人多痰”的相关记载。研究证明[16]痰浊证的患者多存在脂质代谢异常、血液粘稠、自由基损伤等病理变化，正常下丘脑–垂体–肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal HPA)对体内糖皮质激(glucocorticoids GCs)调控，能促进记忆获取和巩固记忆。HPA轴异常影响了GCs的外周代谢，导致了代谢综合症的发生，而痰浊贯穿代谢综合症的始终[17]，贺文彬[18]等指出高水平的糖皮质激素，会过度激活糖皮质激素受体，损伤海马体，海马体受损则会减弱对HPA轴的抑制，使得糖皮质激素分泌异常，进一步损伤海马体，恶性循环导致AD的产生。脂质属于津液，可以滋养五脏六腑、脑髓等作用。高胆固醇血症是AD发生的高危因素，脂质代谢障碍就会导致高脂血症的发生，脂质代谢紊乱是中医“痰浊”的重要生化物质基础，且会影响AD大鼠脑组织中各种磷脂成分发生改变，使得脑部脂质代谢异常，引起脑内Aβ沉积以形成老年斑造成神经元凋亡缺失以及能量传递障碍；“稠浊者为痰”影响气血运行、蒙蔽清窍导致AD发生[19] [20]。

3.4. 毒损脑络说

AD毒邪是疾病发生发展中的病理产物，包括气、痰、瘀、火，诸病理产物胶着黏滞循经而行，久伏并损伤脑络。经络系统包括血络和气络两个方面，二者都属于中医络脉的范畴，如《类经·四卷·藏象类》：“血脉在中，气络在外”。络脉是排泄毒素的重要通路，王永炎院士认为当脏腑功能失司和气血运行障碍时，生理产物或病理废物未能及时经过络脉而被排出体外，体内蕴积过多而导致浊毒内生[19]。毒邪产生后损伤脏腑、经络、气血，败坏形体，脏腑虚衰，则络脉内外的气血津液运输与布散失常，痰瘀内生，痰留则血瘀，血瘀则痰液难化，二者胶固成毒致病，败坏形体。《伤寒恒论》言：“瘀血所阻，气血不得流通，神明每多昏愦，所以善忘而断之瘀血，确乎不爽”，有研究[20]用脑动脉自旋磁共振技术证实AD的病人其脑血流普遍减慢，与认知功能呈正相关关系。大脑神经元对氧化损伤极为敏感，其生成的Aβ增加或去除减少，都使Aβ在脑内广泛沉积，产生大量的自由基，损害神经元，最终导致痴呆的发生，所以“内生毒邪”最易侵犯脑[21]。金硕果等[22]认为脑络系统与胶质淋巴系统在生理病理上相吻合，胶质淋巴系统不但能够将脑脊液中的营养成分和神经活性物质输送至脑实质中去，同时还能够排除大脑内的代谢产物、可溶性蛋白和异物。作为“络”的胶质淋巴系统损伤后，其功能失司导致毒邪积聚并进一步损伤了“脑络”。

3.5. 肝肠脑相维说

肝体阴而用阳，肝气的升发与疏泄可以确保大脑之气血畅和，保证脑主精神意识的功能。《辨证录》：“然而呆病之成……起于肝气之郁”[23]。研究证实[24]肝郁人群发生轻度认知功能障碍和痴呆的风险也高。肝的功能失调可表现为神经–内分泌–免疫网络的功能失调，可能与肝脏疏泄功能、调节人的情志关系密切[25]。肝–肠轴的概念由马歇尔提出。目前认为肝脏发生损害时很可能会造成肠道功能异常[26]，而肠道微环境稳态，可以通过肠–脑轴作用于神经系统从而影响记忆认知行为，因此这三者可通过神经和免疫等机制维持平衡状态，称之为“肝–肠–脑轴”，在肝–肠–脑轴中，任意一个系统受到损伤都会造成疾病的发生和发展，AD病人在记忆力减退和行为认知障碍的同时，伴随有情绪障碍，这使得肝脏固有免疫功能失调，肠道微生态的平衡被打破，如此恶性循环，从而导致病情恶化[27]。疏肝解郁法能有效改善AD认知障碍，减少Aβ沉积，抑制神经元损伤[28]，能使得AD患者的左侧颞上回、中回的兴奋性增高，从而提高认知及语言功能[29]。另外有研究发现肝火上炎、肝胆湿热的病理可表现为炎症介质增加，体现在小胶质细胞被多度激活，合成并释放大量炎性介质导致神经元被损伤[30]，有动物实验证实[31]黄连解毒汤对AD模型大鼠中枢炎症状态有一定的减轻作用。

4. 总结

在中医理论指导下，基于整体观和辨证论治的理念，把握AD病因病机，AD总体属于本虚标实之证，各代医家对AD病因病机认识各异。本文较为详细地论述AD的病因病机，具体涉及髓海不足说、脾肾互赞说、痰浊蒙窍说、毒损脑络说、肝肠脑相维说，病理因素涉及气、痰、瘀、火。目前AD在临床上难以治愈，药物只能缓解症状，减缓病情的发展，因此AD的预防十分重要，如《黄帝内经》言：“上工治未病”、“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱”、“未病先防、既病防变”的思想与AD的预防和治疗不谋而合，老年人要从生活方式、饮食习惯、情志调节、思维锻炼等方面来降低AD的发生概率。AD为慢性病，虚实夹杂，在临床上应根据AD的发病情况，有侧重点地进行病因病机的分析，需要准确辨析病因病机，精确地辨明证型，从而使在临床上的遣方选药日趋规范化、标准化，为临床诊治AD提供了参考。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。