干燥综合征中西医发病机制及治疗研究进展

Research Progress on Pathogenesis and Treatment of Sjögren’s Syndrome with Traditional Chinese and Western Medicine

摘要: 干燥综合征(Sjögren’s syndrome, SS)是一种以慢性炎症性损害为特征的自身免疫性疾病，主要影响唾液腺和泪腺功能，在中医学中归属于“燥痹”范畴。干燥综合征确切的病因及发病机制尚不明确，目前尚无根治方法，主要是缓解临床症状。本文就干燥综合征的中西医发病机制及治疗的研究进展综述如下，以期提高对疾病的认识，延缓病情，提高患者的生活质量。

Abstract: Sjögren’s syndrome (SS) is an autoimmune disease characterized by chronic inflammatory damage, which mainly affects the function of salivary glands and lacrimal glands, and belongs to the category of “dryness” in traditional Chinese medicine. The exact etiology and pathogenesis of Sjogren’s syndrome are not clear, and there is no radical cure at present, mainly to relieve clinical symptoms. This article reviews the research progress of the pathogenesis and treatment of Sjögren’s syndrome in traditional Chinese and Western medicine, in order to improve the understanding of the disease, delay the disease and improve the quality of life of patients.

1. 引言

干燥综合征(Sjögren’s syndrome, SS)是一种以干燥、关节肌肉疼痛及乏力为特征的慢性自身免疫性疾病[1]，病情严重者可累及多系统、多脏器[2]，其中最常受累的系统是关节、皮肤、肺和周围神经[3]，严重影响患者的健康和生活质量。研究显示[4]，干燥综合征患者焦虑、抑郁、疼痛和疲劳都有所增加。干燥综合征的病因和发病机制尚未完全阐明，在治疗方面，西医学主要是局部治疗与系统治疗，系统治疗包括非甾体抗炎药、激素、免疫抑制剂、生物制剂，西医治疗很大程度改善了患者的病情，但服药周期长，不良反应多，价格昂贵[2]。近年来，随着中西医结合治疗的兴起，中西医结合治疗可以弥补西医治疗带来的不良反应，提高患者的生活质量。

2. 西医发病机制

2.1. 遗传易感性

遗传易感性在SS的发病机制中起重要作用。研究发现[5]，转录因子IRF5和STAT4是SS的遗传易感基因，其中转录因子IRF5通过调控Toll样受体(TLR)和I型干扰素(IFN)受体来增加各种促炎因子的表达，而转录因子STAT4则参与IFN的产生，造成自身免疫异常。此外，表观遗传因素如DNA甲基化可能与SS有关，DNA甲基化是一种导致基因阻遏的细胞过程，它会破坏基因启动子与转录因子的结合，最终导致基因沉默[6]。

2.2. 感染

病毒感染是增加SS风险的危险因素[7]。EB病毒(EBV)感染被认为是SS发病的重要环境危险因素，它能够引起上皮损伤并刺激先天性和适应性免疫系统[8]，EBV通过分子模拟、干扰素途径、涎腺异位淋巴结构、CD8⁺ T淋巴细胞缺乏、T细胞共刺激基因CD70过度表达、病毒IL-10的抑制作用等多种方式参与SS的发病[9] [10]。人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)主要感染T细胞、B细胞和髓系细胞，促进细胞活化和增殖，最终导致自身免疫性疾病出现，感染者唾液腺出现淋巴细胞浸润，出现口干、眼干等类似于SS的临床表现[11]。

2.3. 免疫紊乱

上皮细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及NK细胞的异常活化和免疫耐受异常等参与SS的发病[12]。侯佳奇等[13]提出SS病机复杂，在多因素影响下，上皮细胞异常活化，其中固有免疫细胞通过释放I型IFN和B淋巴细胞活化因子，与T细胞中的滤泡辅助细胞(Tfh)共同促进B淋巴细胞活化，形成异位生发中心样结构，产生自身抗体；IL-12-IFN-γ轴活化导致Th1和NK细胞活化，最终导致靶器官受损，而Th17则进一步加剧了炎症的进展；另一方面，免疫耐受细胞如调节性T细胞(Treg)等的失职，可能导致自身免疫反应失控，最终导致SS发病。

3. 中医病机

干燥综合征在中医学中无明确记载[14]，直至1989年路志正教授首次将干燥综合征归属中医“燥痹”范畴[15]。路老[14]认为“燥痹”病机与李杲所论“阴火”内涵相似，病机均为脾肾不足、瘀血内停，在发病中又有“火盛化燥伤阴蕴毒”的特点，最终虚、燥、瘀、毒四者之间相互影响，互为因果，终成虚实夹杂之证。胡荫奇[16]认为本病因燥毒致病，导致机体出现阴虚证的表现，故燥毒为本，阴虚为标，病邪内阻导致经络不通贯穿疾病始终。钟琴[17]提出本病病机为阴虚标实，阴虚即肺、脾、肝、肾之阴虚，标实为痰、瘀。SS的中医病因病机复杂，目前尚不完全统一，但归纳其病机，总属本虚标实，虚实夹杂。本为气血阴津不足，标为燥毒瘀痰，燥、毒、瘀、虚相互交结导致SS发病，病位主要涉及到肺、脾、肝、肾等脏腑[18]。

4. 西医治疗

因干燥综合征的发病机制尚不明确，尚无根治方法，目前SS治疗方法主要为局部治疗和系统治疗。局部治疗主要缓解口干、眼干症状，可以使用毒蕈碱激动剂、唾液替代品和人工泪液等治疗干燥症状[19]。系统治疗主要为非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂的治疗[20]。

4.1. 非甾体抗炎药

对于出现急性肌肉骨骼疼痛的患者，可使用非甾体抗炎药如对乙酰氨基酚来缓解症状，若疼痛频繁发作，可以考虑使用羟氯喹，神经痛时可应用加巴喷丁、普瑞巴林、杜洛西丁等药物缓解[21] [22]。

4.2. 糖皮质激素

在临床实践中，糖皮质激素治疗干燥综合征尚缺乏可靠的科学证据支持，但若SS累及到腺体外系统，如呼吸系统、神经系统、血液系统、泌尿系统等系统，通常采用糖皮质激素治疗以控制病情，根据欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)建议，激素应在控制活动性全身性疾病所需的最小剂量和时间长度下使用，最终目标是在非活动性患者中尽快停用或以低剂量维持，并辅以免疫抑制剂治疗[22] [23]。

4.3. 免疫抑制剂

目前常用的有硫酸羟氯喹、甲氨蝶呤、艾拉莫德、环磷酰胺等免疫抑制剂。羟氯喹可抑制不同细胞类型的免疫激活，抑制细胞因子的产生并调节T细胞上CD154的表达，在改善口腔症状、降低炎症指数和免疫球蛋白方面疗效显著[24]。艾拉莫德可与B淋巴细胞反应，使免疫球蛋白及炎性细胞因子产生减少，并且可以抑制COX-2酶的活性[25]。梁爽等[26]采用系统分析比较艾拉莫德与羟氯喹治疗原发性干燥综合征的有效性和安全性，结果显示，艾拉莫德能有效降低干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)和干燥综合征患者报告指数(ESSPRI)评分，提高泪液分泌试验(Schirmeri试验)结果、唾液流率，改善泪腺、唾液腺功能，能够有效降低与SS疾病活动度有关的IgG、ESR和RF的水平。甲氨蝶呤具有抑制T、B淋巴细胞活性的作用，可以减少IgG分泌，抑制NF-KB因子的激活，对TH1、TH2的比例起调节作用[27]。环磷酰胺主要通过抑制TNF-α、TGF-β1及基质金属蛋白酶9 (MMP-9)发挥作用[28]。当发生中枢神经系统受累、严重多发性神经病、难治性肺或肾受累时，建议使用环磷酰胺[29]。

4.4. 生物制剂

运用生物制剂治疗干燥综合征是研究热点，主要有利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利尤单抗、依那西普、阿达木单抗等，其中研究最多的是利妥昔单抗[23]。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可通过多种机制导致B细胞耗竭[30]。利妥昔单抗暂时未被批准用于治疗SS，但是根据EULAR建议，利妥昔单抗可以考虑用于严重、难治性、全身性SS [31]，特别是与冷球蛋白血症相关的血管炎[32]。

5. 中医治疗

因中医病因病机复杂，目前“燥痹”的辨证分型暂无统一标准，但可以从病机“本虚标实”出发，从脏腑、气血、三焦、卫气营血、六经等方面进行辨证论治。

5.1. 从脏腑辨证论治

赵紫嫣[33]总结各家从肾论治SS的观点，指出从肾论治SS应贯穿治疗的始末，治以滋阴补肾、温补肾阳、兼顾他脏，辅以清热解毒、活血化瘀。阎小萍[34]非常重视“辨五液，调五脏”，认为燥痹病机以肝肾阴虚为本，创立了“补肾清热育阴方”滋养肝肾以治疗SS。

5.2. 从气血辨证论治

高社光[35]认为燥痹以气虚阴亏为本，燥瘀毒为标，其中瘀血是导致燥痹发展和缠绵不愈的重要原因，运用“益气养阴、化瘀祛风”四法治疗SS效果显著。高雪娇[36]认为“气虚”贯穿本病的始末，出现脾气、肺气、肝气及肾气虚，治疗应从“气虚”出发辨证施治，治疗效果显著。

5.3. 从三焦辨证论治

清代医家吴鞠通创立三焦理论，提出“治上焦如羽，治中焦如衡，治下焦如权”的治疗原则。郑新璐等[37]结合三焦的特点和干燥综合征的演变规律，将SS分为失津期、干燥期、耗伤期、瘀毒期，通过三焦辨证与分期论治相结合治疗本病。赵永璐等[38]认为干燥综合征的发展规律符合三焦理论，从上焦“顺传”中焦再至下焦，治疗上应从三焦辨证出发，病在上焦，用药宜轻扬，宣肺生津；病至中焦，用药注重平和，益胃生津；病至下焦，用药平抑重镇，滋补肝肾。

5.4. 从卫气营血辨证论治

SS属中医“燥痹”范畴，吴天勇等[39]认为燥痹是燥邪损伤气血津液而致阴津损耗，导致周身失于濡养引起，治疗上可从卫气营血辨证论治。病在卫分，治当解表清热，可用金银花、连翘、菊花等轻清之品；病在气分，治宜清泄血热，可用赤芍、丹皮、知母、石膏等清热补阴之品；病入营分，治当清营热滋肾阴，可用知柏地黄丸等；病入营血、邪陷心包，治以犀角地黄汤清营凉血，安宫牛黄丸、苏合香丸等芳香开窍。何兆春等[40]认为燥痹的起病、发展与温病相似，可根据卫气营血理论进行分期论治，早期治以辛凉润燥，进展期治以清泄阳明，慢性期治以益气养阴祛瘀。

5.5. 从六经辨证论治

邹蔚萌等[41]认为“燥痹”六经均可累及，从六经辨证治疗可以更好地把握病势顺逆，提高临床疗效，治则以燥毒外透为顺，内陷为逆。王鹏飞等[42]认为SS发病的主要病机是脏腑气化不利，以致水津失布，提出太阳膀胱腑气化不利，方用五苓散促膀胱气化以利水；少阳气化不利，当用小柴胡汤宣畅枢机、疏通水道；少阴肾气化不利，当以真武汤温阳化气利水。

6. 结语

干燥综合征的中西医发病机制尚不明确，在治疗方面也尚无统一标准。西医治疗SS，其临床疗效比较显著，但治疗方法较为局限，且副作用较大；中医治疗干燥综合征虽然有明显效果，但循证研究不足，临床实验不够充分。如今中西医联合治疗是研究的热点，中医与西医相结合治疗SS可能比单独使用西药或中药治疗有独特的优势与效果。

NOTES

^*通讯作者。