摘要: 目的：对他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的疗效和安全性进行系统评价。方法：检索Pubmed、Embase、Cochrane图书馆、美国临床试验数据库、知网、万方、CBM等数据库，纳入各数据库自建库以来至2023年4月有关他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的随机对照试验(RCT)。纳入的随机对照试验质量通过Cochrane系统评估手册5.1.0进行评估，使用RevMan 5.4软件进行荟萃分析。结果：本研究共纳入5篇文献，共388例患有面部脂溢性皮炎的患者。研究的结果表明，与对照组相比，试验组治疗的总有效率更高(OR = 2.56, 95% CI: 1.55~4.53,
P = 0.0004)，试验组与对照组的不良反应发生情况差异没有统计学意义(OR = 1.00, 95% CI: 0.29~3.41,
P = 0.99)，治疗前后的临床症状积分结果试验组高于对照组(MD = 1.83, 95% CI: 1.23~2.42,
P < 0.0001)，干预时间的亚组分析结果显示患者不良反应的发生与干预时间无关(OR = 1.00, 95% CI: 0.29~3.41,
P = 0.99)，故猜测不良反应的发生可能与其他一些因素有关。结论：他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的临床效果显著，可有效改善患者的临床症状，安全性较高，但未来仍需要多中心、大样本的RCT加以证实。
Abstract: Objective: To systematically evaluate the efficacy and safety of tacrolimus in the treatment of facial seborrheic dermatitis. Methods: Pubmed, Embase, the Cochrane Library, the American Clinical Trials Database, CNKI, Wanfang, CBM and other databases were searched, and randomised controlled trials (RCTs) of tacrolimus for the treatment of facial seborrheic dermatitis were included in each database from its inception until April 2023. The quality of the included randomised controlled trials was assessed by the Cochrane Handbook for Systematic Reviews 5.1.0 and meta-analyses were performed using RevMan 5.4 software. Results: A total of 388 patients suffering from facial seborrheic dermatitis were included in this study from five publications. The results of the study showed that the overall efficacy of the treatment was higher in the test group compared to the control group (OR = 2.56, 95% CI: 1.55~4.53, P = 0.0004), the difference in the incidence of adverse effects between the test group and the control group was not statistically significant (OR = 1.00, 95% CI: 0.29~3.41, P = 0.99), and the pre- and post-treatment clinical symptoms Score results of the experimental group was higher than that of the control group (MD = 1.83, 95% CI: 1.23~2.42, P < 0.0001), and the results of the subgroup analysis of the intervention time showed that the occurrence of adverse reactions in the patients was not related to the time of the intervention (OR = 1.00, 95% CI: 0.29~3.41, P = 0.99), therefore, it was speculated that the occurrence of adverse reactions may be related to some other factors. Conclusion: The clinical efficacy of tacrolimus in the treatment of facial seborrheic dermatitis is significant, which can effectively improve the clinical symptoms of patients and has a high safety profile, but it still needs to be confirmed by multicentre, large-sample RCTs in the future.
1. 引言
脂溢性皮炎是一种多发于头部、面部、胸部、会阴部的常见慢性皮肤病[1]，主要症状为皮肤上出现红斑、瘙痒、刺痛、脱屑等情况[2]，这种情况往往发生在脂溢性区域，病情严重者还会对患者的日常生活造成影响[3] [4]。作为一种慢性炎症皮肤病，脂溢性皮炎的分布人群十分广泛，成年人、新生儿和老年人都是脂溢性皮炎的发病人群[5]。该病的常发人群为老年人，但是随着人们生活和饮食习惯的改变，以及化妆品使用频率的增加，近些年来该病的发病人群变得越来越年轻化[6]。曹光仕[7]等人认为生活和饮食习惯的改变以及化妆品的使用是该病发病率逐年升高的重要原因。关于脂溢性皮炎病因的解释较为复杂，一般认为是遗传因素、雄性激素增多导致皮脂分泌亢进、感染及免疫缺陷等因素综合作用的结果[8]。目前主要使用三大类药物对脂溢性皮炎患者进行治疗：抗真菌药物、角质溶解剂和皮质类固醇[9]，使用这些药物治疗面部脂溢性皮炎虽然能够取得治疗效果，但是患者会出现皮肤萎缩等不良反应[10]。
近年来，具有抗炎作用的钙调磷酸酶抑制剂已经开始用于治疗脂溢性皮炎，他克莫司是一种局部钙调磷酸酶抑制剂[11]，具有免疫调节、抗炎和杀菌特性[12]，作为一种非激素抗炎药物，他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的效果令人满意[13]。有研究[10]对他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的效果进行分析，明确了他克莫司治疗该疾病的有效性和安全性，另一项研究[14]也得出了相似的结论。除他克莫司外，国外也常使用吡美莫司对患者进行治疗，有研究证实吡美莫司对患有多种炎症皮肤疾病的患者治疗有效，是治疗脂溢性皮炎的有效药物[15]。在国内的治疗方案中，他克莫司常常会与其他药物联用对患者进行治疗，且治疗效果显著[16]。自该药物上市以来，已经进行了很多临床试验来评估该药物治疗面部脂溢性皮炎的疗效和安全性，但目前没有关于该药物治疗面部脂溢性皮炎的疗效和安全性的Meta分析。本研究是第一篇关于这方面的Meta分析，主要通过Meta分析系统评价他克莫司单药治疗在面部脂溢性皮炎中的疗效和安全性，为临床用药提供依据。
2. 资料与方法
2.1. 搜索策略
检索Pubmed、Embase、Cochrane图书馆、美国临床试验数据库、知网、万方、CBM等数据库，检索词为：他克莫司、脂溢性皮炎、脂溢性湿疹、Dermatitis seborrhea、Dermatitis，Seborrheic、Dermatitides，Seborrheic、Seborrheic Dermatitides、Seborrheic Dermatitis、Dermatitis Seborrheica、Seborrhea、Tacrolimus、Prograf、Prograft、FR-900506、FR 900506、FR900506、Anhydrous Tacrolimus、Tacrolimus，Anhydrous、Tacrolimus Anhydrous、Anhydrous、Tacrolimus、FK-506、FK 506、FK506，纳入各数据库自建库以来至2023年4月有关他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的随机对照试验(RCT)。
2.2. 纳入和排除标准
纳入标准：(1) 研究类型：他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的RCT；(2) 研究对象：诊断为面部脂溢性皮炎的患者；(3) 干预措施：试验组为使用他克莫司软膏进行治疗的患者，不限制他克莫司软膏的浓度；(4) 结局评价指标：患者治疗的疗效、不良反应、治疗前后临床症状积分、干预时间。
排除标准：(1) 重复文献；(2) 综述和Meta分析；(3) 病例报告；(4) 动物研究；(5) 不含他克莫司和面部脂溢性皮炎的研究；(6) 文摘、硕士论文和会议论文；(7) 他克莫司作为对照组以及他克莫司自身对照的研究；(8) 他克莫司与其他药物联合治疗的研究；(9) 治疗结局标准不统一以及数据不完整的研究；(10) 无法获取全文以及不相关的研究；(11) 研究对象：患者对研究所用的药物过敏；合并有严重的基础疾病；合并有其他皮肤病影响疗效观察；处于妊娠期或哺乳期的患者。
2.3. 方法
2.3.1. 文献筛选和数据提取
通过主题词加自由词的方法检索数据库后按照纳入及排除标准对文献进行筛选，剔除重复研究后，阅读文章的标题及摘要剔除不符合要求的研究，最终阅读全文筛选出符合本次研究的文献。两名研究评价者独立对文献进行筛选和数据提取，并对纳入文献的偏倚风险进行评价，对结果互相核对，如有分歧进行讨论决定。文献资料数据提取包括第一作者、发表年份、样本量、平均年龄、样本男女比例、干预措施、干预时间、结局指标等。
2.3.2. 文献质量评价
采用Cochrane偏倚风险评估工具对文献质量进行评估，主要包括5个评价领域：随机化过程中的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚和选择性报告结果的偏倚[17]。
2.3.3. 统计学分析
应用ReMan5.4软件对数据进行Meta分析，得到的计量资料采用平均差(MD)合并和评估，计数资料采用优势比(OR)合并和评估，采用95%置信区间(95% CI)、检验水准为P ≤ 0.05来评价合并结果是否有统计学意义。纳入的文献采用I2检验进行异质性检验，异质性I2 < 50%使用固定效应模型进行分析，若各研究间存在较大异质性(I2 ≥ 50%)则采用随机效应模型进行合并分析，分析异质性来源，本研究根据患者干预时间的不同进行亚组分析查找异质性来源。由于本研究纳入的研究较少，故未进行发表偏倚的评估。本次研究采取逐篇排除法剔除文献进行敏感性分析，比较剔除文献后合并效应量变化是否具有统计学差异改变，若变化无统计学意义，则敏感性低，结果可信度高；否则结果敏感性高，可信度低。
2.3.4. 治疗效果评价
纳入的研究均为他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的RCT，试验组均采用他克莫司软膏进行治疗，不限制他克莫司软膏的浓度。纳入的研究均按疗效的等级顺序对患者的治疗效果进行统计，按照患者的治疗效果的等级顺序分为痊愈、显效、有效、无效四个等级，本研究采用“痊愈 + 显效”的治疗结果之和来表示患者治疗的总有效率。记录纳入研究中患者不良反应的发生情况，此外，对患者治疗前后临床症状积分结果进行统计分析，纳入的研究采用“均值 ± 标准差”的方法来表示积分结果，比较两组患者治疗前后的总分，本研究截取治疗前以及治疗三周后的结果数据进行分析，采用“治疗前积分 − 治疗后积分”的方式计算治疗前后积分差值的均值和平均差，评估患者的治疗效果。
3. 结果
3.1. 文献检索与质量评价
3.1.1. 文献检索结果
Figure 1. Flowchart of literature screening
图1. 文献筛选流程图
通过数据库检索共获得相关文献198篇，其中英文文献37篇，中文文献161篇，剔除重复文献101篇，阅读标题和摘要后剔除79篇，进行全文阅读后剔除13篇，最终有5篇文章被纳入定性和定量研究(见图1)，共388例面部脂溢性皮炎患者，其中试验组194例，对照组194例，纳入研究[18]-[22]的一般特征见表1。
Table 1. Basic characteristics of included studies
表1. 纳入研究的基本特征
| 纳入研究(年) |
国家 |
样本量(男/女) |
年龄/平均年龄 |
干预措施 |
干预时间(周) |
| 试验组 |
对照组 |
试验组 |
对照组 |
试验组 |
对照组 |
| 罗立勇2013 [19] |
中国 |
36 (21/15) |
36
(20/16) |
27.97 ± 5.98 |
28.14 ± 5.32 |
外用0.1%他克莫司软膏(bid) |
曲安奈德益康唑乳膏(bid) |
4 |
| 马伟元2008 [20] |
中国 |
36 |
36 |
17~43/29 |
外用0.2%他克莫司软膏(bid) |
曲安奈德益康唑乳膏(bid) |
2 |
| 王松挺2013 [22] |
中国 |
34 |
36 |
20~60/37.6 |
外用0.4%他克莫司软膏(bid) |
1%氢化可的松软膏(bid) |
12 |
| 徐素珍2018 [18] |
中国 |
48 (30/18) |
48
(30/18) |
34.6 ± 6.7 |
35.4 ± 7.3 |
复合维生素B + 0.1%他克莫司软膏(bid) |
复合维生素B + 曲安奈德咪康唑乳膏(bid) |
4 |
| 张洁2009 [21] |
中国 |
40 (18/22) |
38
(21/17) |
16~55 |
18~55 |
0.03%他克莫司软膏(bid) |
丁苯羟酸软膏(bid) |
4 |
3.1.2. 纳入研究的质量评价
纳入的所有研究均做到了随机原则，但并未全部做到盲法，研究无偏离既定的干预措施，无选择性报告风险，仅1篇[22]研究明确了分配隐藏的方法，纳入的所有研究均未出现数据缺失的情况，也不存在其他偏倚，纳入研究的偏倚风险评估结果见图2。
Figure 2. Risk of bias assessment
图2. 偏倚风险评估
3.2. Meta分析结果
3.2.1. 两组患者的治疗效果
纳入的5篇研究均报告了研究的治疗结果，从患者治疗的总有效率来看，试验组的治疗效果优于对照组，且两组间治疗结果的差异具有统计学意义，纳入的各研究间不存在异质性(OR = 2.65, 95% CI: 1.55~4.53, P = 0.0004, I2 = 0%, P = 0.68)，见图3。
Figure 3. Overall effectiveness rate
图3. 总有效率
3.2.2. 两组患者的不良反应发生情况
纳入的五项研究均记录了患者不良反应的发生情况，五项研究中均有患者出现皮肤瘙痒、头晕、红斑灼痛等不良反应，但发生不良反应的患者人数极少，症状也较轻微，未经处理继续用药一段时间后，患者不良反应的症状消失，且继续用药并未出现类似的不良反应。对两组患者治疗过程中不良反应的发生情况进行分析，研究结果表明，试验组患者不良反应的发生情况与对照组相比，两组间的差异没有统计学意义，纳入的各研究间存在较高的异质性(OR = 1.00, 95% CI: 0.29~3.41, P = 0.99, I2 = 63%, P = 0.03)，见图4。
为了探讨异质性的来源，对纳入研究进行了敏感性分析，采用逐一剔除一项研究的方法进行分析，发现逐一剔除文献后合并效应量没有发生具有统计学差异的改变，说明纳入研究的敏感性低，结果的可信度较高。
Figure 4. Incidence of adverse reactions
图4. 不良反应发生情况
3.2.3. 两组患者治疗前后临床症状积分的改变
在纳入的五项研究中，有两项研究报告了患者治疗前后的临床症状积分结果，计算治疗前后积分差值的平均差。研究结果表明，试验组患者治疗前后临床症状积分结果高于对照组，且二者间差异具有统计学意义，纳入的各研究间异质性较大(MD = 1.83, 95% CI: 1.23~2.42, P < 0.0001, I2 = 58%, P = 0.12)，见图5。
Figure 5. Clinical symptom score results
图5. 临床症状积分结果
3.2.4. 亚组分析
从患者治疗过程中不良反应的发生情况来看，纳入的各研究间存在较大的异质性(OR = 1.00, 95% CI: 0.29~3.41, P = 0.99, I2 = 63%, P = 0.03)，为了探索异质性的来源，根据纳入研究中患者干预时间的不同进行亚组分析，依据干预时间的不同分为干预时间为2周组，干预时间为4周组和干预时间为12周组三个组对患者治疗过程中不良反应发生情况的异质性来源进行分析。研究的总体结果表明干预时间的不同不会对患者不良反应的发生产成影响，且各组间异质性为0%，组间差异也没有统计学意义(OR = 1.00, 95% CI: 0.29~3.41, P = 0.99, I2 = 0%, P = 0.56)，见图6。从亚组分析的结果来看，无论是干预时间为2周，还是干预时间为4周或是12周，试验组和对照组不良反应发生情况的差异均没有统计学意义，说明干预时间的不同并不会对患者治疗过程中不良反应的发生产生影响，干预时间的不同不是患者不良反应发生情况的异质性来源，可能存在其他因素对患者治疗的不良反应产生影响。
Figure 6. Subgroup analysis of intervention time
图6. 干预时间的亚组分析
4. 讨论
脂溢性皮炎是临床常见的一种疾病，尽管对患者进行治疗，但患者在治疗完成后也很容易出现复发的情况，病情严重者会对患者的生活质量造成影响[23]。面部脂溢性皮炎常常使用糖皮质激素进行治疗，该药物虽然能够减轻患者的临床症状，但很容易在短时间内复发，同时还会引起毛细血管扩张，色素沉着以及皮肤萎缩等不良反应[24]。
他克莫司软膏是一种中性疏水性大环内酯类新型免疫抑制剂，有确切的抗感染作用[25]。他克莫司主要通过作用于T淋巴细胞，抑制早期淋巴细胞相关基因的表达从而抑制T淋巴细胞的免疫活性，它还能抑制皮肤肥大细胞IgE介导的释放组胺的作用，通过抑制抗IgE抗体刺激的肥大细胞释放组胺，促进皮肤胶原的合成和皮肤屏障功能的恢复[26] [27]。他克莫司作为非糖皮质激素类药物外用于面部不仅不会发生皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着、多毛等糖皮质激素类药物引起的不良反应，同时他克莫司软膏对于细菌活性有着较强的抑制作用，可以很好的抑制细菌活性，这些优势可能是他克莫司用于治疗皮肤病的重要理论基础[28] [29]。有研究发现外用他克莫司软膏治疗脂溢性皮炎比应用其他大环内酯类药物具有更好的皮肤渗透性和更好的治疗效果[30]。
在本研究中，探索了他克莫司单药治疗面部脂溢性皮炎的疗效和安全性，从患者治疗的总有效率来看，与对照组相比，他克莫司治疗面部脂溢性皮炎具有更好的治疗效果，且二者治疗效果的差异具有统计学意义，研究的结果表明使用他克莫司治疗面部脂溢性皮炎与使用其他药物治疗相比能获得更高的治疗效果，这可能是他克莫司对细菌具有较强的抑制作用的结果。
从患者治疗过程中不良反应的发生情况来看，虽然纳入的研究均有患者出现了皮肤瘙痒、头晕、红斑灼痛等不良反应，但发生不良反应的患者人数极少，症状也较轻微，患者可以耐受，患者继续用药一段时间后上述不良反应的症状消失，且继续用药并未出现类似的不良反应。故从总体上看，试验组患者发生不良反应的情况与对照组相比，二者间差异没有统计学意义，但纳入的各研究间存在较大的异质性，这一结果可能受到患者自身身体状况以及患者所处环境的影响。
对患者治疗前后的临床症状积分结果进行分析，试验组患者治疗前后的临床症状积分结果高于对照组，且二者差异具有统计学意义(MD = 1.83, 95% CI: 1.23~2.42, P < 0.0001, I2 = 58%, P = 0.12)，说明他克莫司治疗面部脂溢性皮炎患者改善临床症状的效果更好。
为了探讨异质性的来源，根据患者干预时间的不同进行亚组分析，结果表明干预时间的不同并不会对患者不良反应的发生产成影响，不良反应发生情况的异质性来源与干预时间没有关系，因此，推测可能存在其他因素对患者不良反应的发生产生影响。产生这一结果的原因可能是纳入的研究数量较少，研究中样本量也较小，不能得到更加全面的结果。
本研究的局限性：(1) 本次研究得到患者不良反应发生情况的异质性较大，但并没有探究出影响不良反应异质性结果的具体因素。(2) 纳入的研究中并未阐明患者面部脂溢性皮炎的病因，无法对病因进行统一，他克莫司可能会对不同病因的面部脂溢性皮炎产生不同的治疗效果，对分析的结果产生影响。(3) 本研究虽纳入了不同药物与他克莫司的对比试验，但是研究较少，无法进行亚组分析，将来可根据对照组药物的不同进行亚组分析，比较不同药物与他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的疗效和安全性。(4) 纳入的研究中患者的样本量均较小，未来可能需要更大规模的临床研究对他克莫司治疗面部脂溢性皮炎的疗效和安全性进行进一步的研究。(5) 纳入的所有研究均为中文研究，可能存在语言偏倚。
5. 结论
综上所述，他克莫司可以对面部脂溢性皮炎患者产生确切的疗效，与其他治疗药物相比具有更好的治疗效果，且他克莫司改善患者临床症状的效果更好，二者不良反应发生情况的差异没有统计学意义。本研究没有探究出影响患者不良反应发生的具体因素，未来需要进一步探究影响患者发生不良反应的具体因素，为该类患者的治疗提供保障。
NOTES
*通讯作者。